Curso de Medicina Baseada em Evidências em Recife

A Síndrome Metabólica e o Rei que Estava Nu

Conta a estória de Hans Christian Andersen (1937) que um rei muito vaidoso encomendou de dois alfaiates uma roupa sem precedentes, de qualidade tão especial que nunca alguém tivesse vestido igual. Na impossibilidade de concretizar tal desejo, os alfaiates idealizaram uma roupa maravilhosa, porém invisível aos olhos de pessoas estúpidas. O próprio rei, ao experimentar a roupa, não conseguiu visualizá-la no espelho, porém fingiu que estava vendo para não parecer estúpido. Da mesma forma, todas as pessoas percebiam que o rei estava nu, porém ninguém lhe chamava a atenção pelo receio de ser rotulado de estúpido. E assim o rei passou boa parte de seu reinado nu, exposto ao ridículo. Era o medo de parecer estúpido que fazia com que as pessoas aceitassem o inverossímil. De fato, muitos acreditavam que estavam vendo a roupa, pois queriam acreditar não ser estúpidos.

Essa estória retrata o mecanismo pelo qual alguns mitos perduram na medicina. Por exemplo, o mito da síndrome metabólica como uma entidade de grande valor clínico. Na verdade, essa entidade guarda uma enorme dissociação entre sua popularidade e seu real valor clínico.

Síndrome metabólica pode ser definida como a constelação de pelo menos três dos cinco critérios: aumento de circunferência abdominal, triglicérides elevados, HDL-colesterol baixo, pressão arterial elevada e glicemia ≥ 100 mg/dl. Antes de aprofundar a análise crítica que justifica esta postagem, preciso esclarecer que do ponto de vista do desenho de estudos específicos, vejo a seguinte utilidade em agrupar alterações metabólicas decorrentes da obesidade: servir de critérios de inclusão em trabalhos que desejam avaliar mecanismos de doença ou impacto de intervenções voltadas para desfechos substitutos relacionados à obesidade. Neste contexto, há artigos e teses de qualidade, cujos valores científicos não são questionados por esta postagem.

Nosso foco é no valor da utilização da síndrome metabólica no raciocínio médico. O argumento mais utilizado para justificar a existência da síndrome metabólica é sua importância na predição do risco de eventos cardiovasculares ou do risco de desenvolvimento de diabetes. Vamos analisar, sob a ótica de evidências científicas, se síndrome metabólica realmente merece esse crédito.

O método correto para criar um modelo preditor é (1) a identificação de variáveis associadas ao desfecho em estudos de coorte, as quais serão submetidas a (2) análise multivariada que define quais são os preditores independentes do desfecho e valor relativo de cada um deles. De posse destes dados, (3) esses preditores recebem uma pontuação proporcional à sua força de associação com o desfecho, gerando um escore de risco. Assim foi criado o clássico Escore de Framingham. Em contraste, a síndrome metabólica não foi criada a partir da associação independente de cada um de seus componentes com o desfecho. Simplesmente, especialistas resolveram combinar achados clínicos que podem ter relação com resistência a insulina. Isso tem pouco a ver com predição de risco. E por este motivo, vários estudos mostram que a acurácia prognóstica do escore Framingham é nitidamente superior à da síndrome metabólica na predição de eventos cardiovasculares (Diabetes Care 2004; Diabetes Care 2005; Arch Int Med 2005). Óbvio, o Escore de Framingham nasceu de um modelo preditor de risco, enquanto SM nasceu da combinação arbitrária de achados clínicos e laboratoriais.

O grande problema da excessiva valorização da síndrome metabólica é que isso provoca certa confusão no raciocínio médico. Um exemplo é o equívoco da Diretriz Brasileira de Dislipidemia em sugerir que a presença de síndrome metabólica deve reclassificar pacientes de risco intermediário pelo Framingham para alto risco cardiovascular. Percebam, o que se sugeriu é que a presença de síndrome metabólica corrija a classificação de Framingham. Como o melhor preditor pode ser corrigido pelo pior preditor? Não pode, até mesmo porque está cientificamente demonstrado que síndrome metabólica não agrega valor prognóstico ao Escore de Framingham (Diabetes Care 2004).

Outro argumento que se usa a favor da síndrome metabólica é a predição de quem vai se tornar diabético. De fato, síndrome metabólica prediz diabetes melhor do que o Escore de Framingham. É claro, pois o Escore de Framingham não foi feito para isso. No entanto, quando se compara síndrome metabólica com modelos criados para predição de diabetes, esses últimos apresentam melhor capacidade preditora do que a síndrome metabólica (Diabetes Care 2004). Mais uma vez, isso é o esperado, pois síndrome metabólica foi criada de forma arbitrária. Então se alguém deseja predizer diabetes, que utilize um modelo multivariado validado para tal e não uma arbitrária constelação de achados metabólicos.

Interessante mesmo é perceber que (pasmem) a simples glicemia de jejum é melhor preditor de diabetes do que a definição de síndrome metabólica. Por exemplo, na coorte do estudo PROSPER (Lancet 2008), o hazard ratio da síndrome metabólica para predição de diabetes foi 4.4, comparado a 18.4 da glicemia de jejum. Esse achado se reproduz em outros estudos (J Intern Med 2008; Circulation 2005).

Então porque tanta ênfase nessa tal de síndrome metabólica? A excessiva valorização dessa síndrome vem de nossa cultura em criar rótulos de doenças. A partir destes rótulos, exames complementares, medicações e procedimentos complexos são justificados. Por exemplo, a droga anorexígena Rimonabant (já suspensa do mercado) teve seu marketing principal embasado na “cura” da síndrome metabólica. Ao receber o rótulo de síndrome metabólica, um procedimento como cirurgia bariátrica em alguém sem obesidade mórbida pode parecer mais justificável a olhos pouco científicos. Exames de pesquisa de isquemia miocárdica podem parecer mais lógicos quanto aplicados a um paciente com síndrome metabólica, mesmo que assintomático. E assim por diante. É a medicalização da sociedade, induzida por rótulos de doenças.

Voltando à estória do rei. Um belo dia, durante um importante desfile em praça pública, ao ver o rei passar com a bela roupa, uma criança gritou: o rei está nu! Essa criança desmascarou a farsa criada pelos alfaiates, constrangeu o rei, e principalmente os súditos que acreditaram na mentira ou ficaram com vergonha de discordar. Alguns interpretam que foi a inocência da criança que permitiu sua observação. Na verdade, reza a lenda que essa era uma daquelas crianças meio maliciosas. Neste caso, a diferença entre criança e adulto que prevaleceu foi a coragem de reconhecer certas verdades.

A Veja e o lobby a favor da Sibutramina

Leio a Veja, para mim é fonte razoável de informações sobre política, economia, cinema, arte em geral. Gosto da revista, porém quando leio uma reportagem médica (o único tipo de assunto que posso julgar de um patamar superior), fico a questionar se o que estou lendo nos outros tópicos tem tão pouca acurácia como o que leio sobre saúde. Será que o que leio sobre economia é tão limitado (ou enviesado) como o que observo nas reportagens sobre saúde? Isso é importante, pois estas reportagens modelam o pensamento coletivo e acabam influenciando a forma como a medicina é exercida. Principalmente quando a reportagem é de capa da Veja, a principal revista do país.

Nesta semana, a reportagem de capa é uma clara defesa das drogas anorexígenas, motivado pela potencial suspensão da Sibutramina pela ANVISA. Já escrevi três vezes neste Blog sobre a Sibutramina (1, 2, 3), mas sou obrigado a voltar ao assunto pela quarta vez. A eloqüente capa da Veja diz:

Remédios para emagrecer. Por que é ruim proibir a venda. Milhões de brasileiros em guerra com a balança dependem destes medicamentos para perder peso e garantir uma boa saúde. Vamos analisar cientificamente esses dois itens: saúde e perder peso.

Primeiro, o marcador mais importante de saúde é a incidência de eventos clínicos. O ensaio clínico que está motivando a suspensão da Sibutramina no mercado é o SCOUT, publicado no New England Journal of Medicine em 2010. Foi um ensaio clínico grande, desenhado para mostrar redução de eventos cardiovasculares com a droga redutora do peso. Para mostrar redução de eventos com mais facilidade, os investigadores selecionaram uma amostra de pessoas mais predispostas a eventos cardiovasculares. Pois bem, o resultado foi o contrário do esperado (como muitas vezes acontece em medicina): a droga aumenta a incidência de infarto e AVC. Isso é “garantir uma boa saúde”, como diz a capa da Veja?

Alguns argumentam (sem evidências consistentes) que não teria problema se a droga fosse usada em pacientes de menor risco cardiovascular. Mesmo se isso fosse verdade (não sabemos), não justifica o uso da droga, pois não há benefício clínico demonstrado nestes pacientes? O que justifica o uso de uma terapia é o benefício e não a simples ausência de malefício. Impressionante como esse tipo de argumento é recorrente, ou seja, se basear em uma eventual ausência de malefício para justificar o uso.

Quanto ao malefício, de fato não sabemos se existe risco em pacientes de menor risco. Porém, uma vez demonstrado malefício no SCOUT, só podemos negar o malefício em outro tipo de população se demonstrarmos segurança cientificamente. Não apenas supor. A segurança em pessoas de baixo risco é só uma hipótese. Além disso, obesos não são pessoas exatamente de baixo risco, pelo menos é o que dizem.

Falar que traz saúde é uma inverdade. O argumento certo a favor da droga seria qualidade de vida. Aí a gente deve considerar a segunda parte da frase trazida pela capa de Veja: “perder peso”. Quanto de peso as pessoas perdem ao usar Sibutramina? Essa é uma pergunta central nessa discussão, portanto nada como um ensaio clínico randomizado para responder essa pergunta. A resposta de acordo com o ensaio clínico SCOUT é 4.3 Kg perdidos em 3 anos de tratamento. Não parece ser exatamente um benefício de magnitude suficiente para justificar o uso frente a aumento de risco cardiovascular ou ausência de conhecimento a respeito da segurança.

De posse destas evidências científicas, não dá muito para entender o porquê de tanta controvérsia, se não pensarmos em conflitos de interesse. É sempre a mesma história, quando um ensaio clínico bem desenhado não dá o resultado que as pessoas querem, justificativas estapafúrdias são utilizadas com objetivo de rejeitar a evidência científica.

Há alguns anos o Rimonabant foi capa da Veja e Istoé ao mesmo tempo, quando do lançamento da droga. A droga foi lançada, médicos prescreveram, presentes foram distribuídos pelo laboratório responsável. Foi um oba oba, se falava em cura da obesidade, sem evidências científica a respeito de desfechos clínicos. A droga foi lançada no Brasil, nunca liberada pelo FDA. Meses depois, a ANVISA suspendeu a medicação, devido a efeitos colaterais na esfera do humor. Não precisava ter passado pelo constrangimento.

O que a ANVISA está fazendo agora nada mais é do que medicina baseada em evidências. A ANVISA não praticou medicina baseada em evidências quando aprovou a Sibutramina, agora está se corrigindo. Ainda não está decidido, mas tudo indica que a droga será suspensa.

Por fim, a pergunta que não quer calar é o que a Veja está ganhando com tamanho lobby a favor dessa droga? Gosto da Veja, principalmente das opiniões políticas que lia durante o governo Lula. Mas tenho que concordar com meus amigos petistas, a Veja parece mesmo tendenciosa.

Pra que alongar antes de correr ?

Quando vejo uma comunidade valorizar algo em demasia, desconfio, o grau de valorização pode ser desproporcional ao grau de evidências. Isso é comum. Uma ótima saída para quando não queremos fazer uma coisa, é nos perguntarmos: há benefício comprovado?

"Alongo em algum momento do dia, mas não necessariamente antes da corrida", já dizia o triatleta Júlio Neves em uma conversa informal. Gostei e me senti mais livre ainda para não alongar.

Gosto de correr, mas nunca fui submisso a esse negócio de alongar. Sempre achei essa recomendação um pouco exagerada. No dia em que estou meio malicioso até penso que é uma babaquice. Nunca aceitei essa tirania, pois sabia que não havia evidência. Bem, agora há evidência de ensaio clínico radomizado: alongar não traz benefício, ... nem malefício.

E tão bom quando vemos um ensaio clínico randomizado a respeito de um simples hábito de vida. É a vida cotidiana sendo avaliada por evidências probabilísticas. Filosófico. Reforça o paradigma da saúde beseada em evidências.

Foi o próprio Júlio Neves que publicou em seu facebook  a notícia do ensaio clínico The impact of a pre-run stretch on the risk of injury in runners, apresentado no congresso da Academia Americana de Ortopedistas, cujo abstract está disponível do site. Foram 1.398 pacientes randomizados para alongar ou não alongar antes de correr e ao final de 3 meses a incidência de lesões foi 16% em ambos os  grupos.

Mais um mito derrubado. Na vida, vemos muitas paradigmas sendo derrubados. Mas grande parte dos paradigmas precisam ser derrubados porque nunca deveriam ter sido criados. Essa mania de criar mitos, crenças não embasadas dá nisso. Parece que o conhecimento muda muito, mas em muitos casos não é exatamente uma mudança de idéia, pois não deveria ter existido idéia alguma.

Agora vou ficar observando se esta evidência científica vai ter algum impacto prático. Esse é outro problema. Primeiro, a falta de evidências. Depois, a penetração das evidência na prática. Há uma grande lacuna entre o conhecimento e a modificação de conduta baseada em conhecimento.

Será que vamos continuar vendo as grandes rodas nos grupos de corrida, com todos alongando simultaneamente, num rito quase religioso? Tomara que eu esteja errado, mas acho que tudo vai continuar do mesmo jeito. Pelo menos não faz mal.

O que não vai continuar do mesmo jeito sou eu quando meus amigos educadores físicos vierem me dar lição de moral quando me virem sem alongar. Agora tenho a resposta na ponta da língua.

O Colesterol, os Cardiologistas e o Ministério da Saúde

Uma recente controvérsia a respeitos dos valores ótimos do colesterol nos serve de estímulo para discutir como devemos nos posicionar quando pensamos em medidas preventivas em saúde pública. Uma medida preventiva populacional deve ser o mais abrangente possível e para isso precisa ser democratizada, descomplicada. Quando pensamos em prevenção de doença cardiovascular, devemos simplificar a identificação de candidatos e uniformizar a terapia. Assim mais pessoas se beneficiarão. Esta é uma idéia que começa a surgir no meio cardiológico, embora ainda pouco difundida (vide Yusuf, Circulation  2010).  Vamos à história que motivou nossa discussão:

A Sociedade Brasileira de Cardiologia (SBC) divulgou por e-mail aos associados e em seu site que enviou documento à Secretaria de Atenção à Saúde, solicitando alterações na Diretriz de Dislipidemia do Ministério da Saúde, colocada em consulta pública em dezembro de 2010.

Ao tempo em que mostra certa insatisfação por não ter sido consultada quando da preparação da Diretriz, a SBC expressa discordância quanto à concentração plasmática de LDL-colesterol que devemos considerar ótima. Do site da SBC:

“A entidade maior dos cardiologistas, que não foi consultada ou ouvida quando da redação da Diretriz, lembra ... que a recente "IV Diretriz Brasileira de Dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose", da SBC, faz recomendações que podem levar à redução expressiva dos eventos cardiovasculares, ... mas essas recomendações não foram contempladas no documento gerado em Brasília.”

“Um dos argumentos dos cardiologistas é que na "Consulta Pública" o nível ótimo do LDL-colesterol (colesterol ruim) é apontado como inferior a 100 miligramas por decilitro de sangue, enquanto os cardiologistas consideram o nível ótimo muito mais baixo, inferior a 70 mg/dL.”

Procurei na notícia do site as referências que embasam as afirmações dos cardiologistas. Não há citações de quais evidências justificam a discordância em relação ao Ministério da Saúde. O documento enviado ao Ministério deve conter tais citações, mas não consegui achar o documento original no site.

Imagino que tenha sido principalmente o estudo JUPITER que instigou os cardiologistas ao posicionamento quanto ao valor ótimo do colesterol. Como já fizemos algumas vezes neste Blog, é sempre estimulante voltar a discutir o estudo JUPITER, pois ele é um bom exemplo para treinamento de análise crítica de  artigo científico.

O estudo JUPITER foi um ensaio clínico que avaliou indivíduos sem doença cardiovascular, de risco intermediário, com mediano do LDL-colesterol de 108 mg/dl, randomizados para usar estatina ou placebo. A concentração final de LDL-colesterol apresentou mediana de 55 mg/dl no grupo estatina, sendo observado redução de eventos cardiovasculares.

Provavelmente, esta evidência de benefício da estatina é verdadeira. Mas não basta que uma informação seja verdadeira, sua aplicabilidade deve depender também da relevância (magnitude do benefício). Principalmente quando a recomendação é populacional, feito pelo ministério da saúde de um país.

Os autores do estudo JUPITER argumentaram na época que a magnitude do benefício foi surpreendente. Porém o cálculo do número necessário para tratar (NNT) em cinco anos para prevenir um evento cardiovascular foi totalmente impreciso e extrapolado. Isto porque o JUPITER foi um estudo truncado (interrompido antes da hora) e apenas 300 dos 18.000 pacientes foram seguidos pelos cinco anos planejados. Apenas 7.000 dos 18.000 pacientes foram seguidos por pelo menos dois anos. Isso dá uma imprecisão enorme na estimativa da magnitude do efeito da intervenção durante cinco anos. Se utilizarmos os dados do hazard fornecido pelo estudo, podemos fazer nosso próprio cálculo do NNT para prevenir uma morte no período de um ano, o que dá 400 pacientes. Se compararmos com estudo 4S, por exemplo, este NNT é 160, bem menor.

Segunda coisa importante é que o cálculo do NNT do JUPITER foi para desfechos combinados. Dentre estes desfechos, está a necessidade de internação por angina e revascularização. Estes eventos são menos importantes do que infarto, AVC ou morte, e nunca haviam sido considerados nos estudos clássicos de estatina. Portanto, do ponto de vista qualitativo, o tipo de evento prevenido também foi menos importante em boa parte das vezes. Metade dos eventos do estudo foi representada por estes dois tipos de desfecho.

Analisando a seqüência histórica de ensaios clínicos sobre eficácia de estatinas, percebemos que o grande benefício é proveniente do simples uso de estatina. Ao passo que o benefício adicional de uma terapia mais agressiva em relação a uma terapia moderada é de menor magnitude, embora existente. O próprio estudo PROVE-IT que comparou terapia agressiva versus moderada em pacientes com síndromes coronarianas agudas (extremo superior de gravidade) mostrou um NNT para morte quatro vezes maior do que o observado no estudo 4S, que comparou estatina versus placebo. Imaginem isso em prevenção primária, o benefício seria menor ainda. Pena que não há estudo que compare terapia agressiva versus moderada em prevenção primária.

Ou seja, a grande diferença mesmo é obtida quando se introduz a estatina, independente de sua dose. O ganho adicional de uma dose alta ou de uma estatina mais potente é proporcionalmente bem menor.

Além disso, o JUPITER estudou pacientes de risco intermediário (selecionados a partir de um valor elevado de proteína C-reativa), enquanto a população geral tem risco menor do que a amostra deste estudo. Isso faria com que a magnitude do benefício fosse menor ainda na população geral.

Do ponto de vista de saúde pública, o importante é difundir o uso de estatina para quem precisa. Ou seja, uma estatina barata em dose moderada, oferecida de forma generalizada para pacientes com dislipidemia, mesmo que discreta. Ficar falando em terapia agressiva, em meta de colesterol em torno de 70 mg/dl, nos faz perder o foco populacional. Com o custo de 1 terapia agressiva para colesterol, seríamos capazes de tratar 4 pacientes da forma convencional. 

Além disso, como dito acima, a terapia agressiva nunca diretamente foi comparada à terapia moderada em prevenção primária. Assim, não podemos saber precisamente dados de custo-efetividade a este respeito.

Técnicos do Ministério da Saúde pensam com o foco da saúde pública, enquanto cardiologistas pensam de forma individualizada, pois tratamos pacientes e não populações. Isso é natural. Por este motivo que os cardiologistas não concordaram com a Diretriz. Por sinal, muito bem escrita, em forma de revisão sistemática. Deveríamos nos mirar nela ao escrever nossas Diretrizes.

Na verdade, alguém poderia argumentar que do ponto de vista estritamente cardiovascular, o colesterol ideal é provavelmente zero, quanto mais baixo melhor. A controvérsia em cima de um valor ideal (70 mg/dl vs. 100 mg/dl) é algo muito mais filosófico do que de ordem prática. Para ser de ordem prática, do ponto de vista populacional deveria existir evidência, a evidência deveria ser relevante e a relação de custo-efetividade deveria estar bem definida.

Enfim, o ótimo é inimigo do bom, principalmente em saúde pública. É natural que uma diretriz do governo seja diferente de uma diretriz de uma sociedade cardiológica. O enfoque é diferente.

A Farsa das Pulseiras Power Balance

Em agosto do ano passado, publicamos a postagem de título "Ensaio sobre o Efeito Placebo". Naquela época a pulseiras Power Balance encontravam-se no auge da fama, inclusive com depoimentos favoráveis de vários artistas brasileiros e internacionais. Percebendo o crescimento vertiginoso do uso da pulseira entre amigos, resolvi escrever aquela postagem, onde questionávamos a falta de evidência científica e sugeríamos a necessidade de ensaios clínicos randomizados para demonstrar os tantos efeitos benéficos deste produto. Hoje fomos premiados com o reconhecimento por parte do fabricante de que não há evidências a respeito da pulseira. Para esse início de ano, sugiro a fitinha do Bomfim. Valoriza nossa tradição local e é mais barata (20 centavos x 200 reais da Power Balance). Na verdade, a fitinha do Bomfim é priceless, não tem preço.

Vejam abaixo reprodução da reportagem de ontem da Folha de São Paulo, que nos foi lembrada por Júlio Neves via facebook.

04/01/2011 - 16h31

Fabricante da Pulseira Power Balance Admite não Funciona.

A empresa Power Balance foi obrigada, na Austrália, a desmentir publicamente os supostos efeitos terapêuticos de suas pulseiras e a garantir o reembolso a consumidores que se sentirem lesados pela propaganda enganosa.

Em 22 de dezembro, a empresa assinou um termo com o órgão de defesa do consumidor daquele país e se comprometeu a negar a existência de evidências científicas de seus benefícios.

A filial australiana da Power Balance, cuja sede é nos EUA, já postou essas informações no site oficial e prometeu que os clientes insatisfeitos têm até 30 de junho para pedir reembolso.

Em novembro, a empresa foi multada em 15 mil euros (R$ 33 mil) na Espanha por fazer propaganda enganosa. No mês seguinte, a Power Balance foi multada em 300 mil euros na Itália.

EFEITO PLACEBO

Os braceletes ganharam fama depois de serem vistos nos pulsos de jogadores de futebol como David Beckham e Cristiano Ronaldo, além dos atores Leonardo Di Caprio e Robert De Niro e do piloto Rubens Barrichello.

O tricampeão capixaba de surfe Diogo Leão, 29, diz que não tira a pulseira nem para dormir e que continua usando, mesmo com a polêmica.

"Quando faço algumas manobras de rotação, sinto que meu peso fica mais equilibrado na prancha", diz ele, que usa o bracelete há mais de um ano. "Não sei se o efeito é psicológico, mas para mim tem dado certo."

A fabricante diz que os hologramas da pulseira melhoram o fluxo de energia do corpo, aumentando a força, o equilíbrio e a flexibilidade.

Leandro Tessler, professor de física da Unicamp, desmente esses benefícios. "A interação de um holograma com corpo é só visual, mas não interfere na energia."

Segundo ele, as pulseiras podem ter efeito placebo. "Você se convence e pode até se sentir melhor, mas não há evidência científica comprovando o funcionamento."

NO BRASIL

O reembolso para consumidores lesados só vale para os australianos. No Brasil, a empresa não foi obrigada a adotar essa medida, mas a publicidade dos efeitos terapêuticos está proibida desde 3 de setembro por ordem da Anvisa (Agência Nacional de Vigilância Sanitária).

A suspensão foi determinada após reportagem da Folha ter alertado o órgão de que os revendedores brasileiros estavam fazendo publicidade irregular.

A multa para o caso de infração à norma pode variar de R$ 2.000 a R$ 1,5 milhão.

Segundo a Vigilância, a Power Balance e a fabricante da Life Extreme, sua cópia brasileira, não infringiram a regra depois de publicada.

A On the Beach, distribuidora das pulseiras americanas no Brasil, informou que "toda a publicidade está em conformidade com as leis vigentes" e que não divulga "falsas promessas de benefícios". A empresa estima que já vendeu 200 mil unidades no país desde 2009.

O Estranho Caso do Fechamento do Foramen Oval Patente em AVC Criptogênico

Segundo o dicionário Wiktionary, criptogênico significa “de causa desconhecida”. Pois bem, é uma prática comum o fechamento de forâmen oval patente (FOP) em pacientes com acidente vascular cerebral (AVC) criptogênico. Isso é baseado na seguinte premissa: se não sabemos a causa do AVC e o paciente tem um FOP, este pode ser a causa (embolia paradoxal), então vamos fechar este buraco que o paciente não mais terá o AVC. No entanto, não há ensaios clínicos que demonstrem este procedimento ser eficaz na prevenção de AVC recorrente.

Na verdade, nem sabemos se FOP realmente causa AVC. Para começar, FOP está presente em 25% da população geral. Sendo uma condição tão comum, pode muito bem estar presente em quem teve um AVC, sem necessariamente ter causado o AVC. Em segundo lugar, estudos de coorte prospectiva demonstram que a associação de FOP e risco de AVC desaparece após ajuste para os demais fatores de risco. Em terceiro lugar, há duas semanas foi apresentado no congresso do AHA o estudo CLOSURE I, o primeiro ensaio clínico randomizado que testa a hipótese de que fechar FOP reduz o risco de um novo AVC. Neste trabalho, 909 pacientes foram randomizados para fechamento percutâneo do FOP associado a AAS e Clopidogrel versus tratamento conservador com AAS e anticoagulante oral. Não houve diferença na incidência de AVC recorrente entre os dois grupos. Ou seja, o primeiro ensaio clínico randomizado foi negativo, reforçando a idéia de que é inadequado indicar procedimentos na ausência de evidências científicas. Vale salientar que alguns pacientes do grupo intervencionista apresentaram AVC decorrente do próprio procedimento, além da ocorrência de complicações vasculares.

O critério de inclusão deste estudo foi descrito como AVC criptogênico e a média de idade da amostra (45 anos, relativamente jovem) reforça a idéia de que era uma população com características criptogênicas. Mas precisamos esperar a publicação do artigo na íntegra, para conhecer melhor a população que foi estudada. Outro detalhe importante é que este ainda é um estudo relativamente pequeno e pode carecer de poder estatístico para detectar diferenças que não sejam de grande magnitude. De acordo com meus cálculos, seriam necessários 5000 pacientes randomizados para gerar um poder de 80% para detectar uma diferença absoluta de 2%.

Outro aspecto é que este estudo não avalia exatamente se o procedimento reduz AVC, pois o tratamento medicamentoso foi diferente entre os grupos. Para testar essa hipótese, o tratamento medicamentoso deveria ser igual nos dois grupos. Não sabemos se não houve benefício porque o fechamento do FOP não vale nada ou porque vale alguma coisa semelhante à anticoagulação. De qualquer forma, sendo igual a anticoagulação, não justifica um procedimento mais complexo e de altíssimo custo (a prótese custa mais que R$ 50.000). Finalmente, fica a questão se em subgrupos específicos, “mais criptogênicos”, pode haver benefício.

Realmente não podemos considerar esta uma questão fechada, mas o conjunto de evidências (FOP como fator de risco e o primeiro ensaio clínico) existentes fala contra o benefício do procedimento. Para agravar a questão da realização de um procedimento sem evidências, temos presenciado a indicação de fechamento de FOP em pacientes que não se encaixam na definição de criptogênico, mas que tiveram um ecocardiograma transesofágico indicando a presença de FOP.

Ontem mesmo, uma amiga me contou o caso de sua tia idosa, que cursou com acidente isquêmico transitório, sendo diagnosticado um FOP no ecocardiograma transecofágico e prontamente tratada com o fechamento do FOP. “Graças a Deus, a causa do problema foi identificada e tratada, agora está resolvido”. Naquela conversa informal, acessando como quem não quer nada os fatores de risco da tia idosa, percebi que clinicamente o quadro era de um AIT de origem aterotrombótica. Isso ainda levanta a questão do uso apropriado de ecocardiograma transesofágico em pacientes com AVC. Indicações indiscriminadas podem levar a fechamento desnecessários de FOP. Assim como cateterismo desnecessário leva a angioplastia desnecessária, ecocardiograma transesofágico desnecessário pode levar a fechamento de FOP desnecessário.

Esse é mais um exemplo do paradigma mecanicista (fechar buraco) prevalecendo sobre o paradigma da medicina baseada em evidências. Esperemos as evidências futuras, há maiores ensaios clínicos em andamento.

O que pensam os pacientes sobre angioplastia coronária eletiva ?

Recentemente foi publicado nos Annals of Internal Medicine um estudo que avaliou o pensamento de pacientes submetidos a angioplastia coronária eletiva em um hospital acadêmico de Massachusetts.

Sabemos que, à luz das melhores evidências científicas, angioplastia coronária não previne morte, nem infarto do miocárdio em pacientes com doença coronariana estável, sejam sintomáticos ou assintomáticos. Essa afirmação é embasada em ensaios clínicos randomizados de boa qualidade metodológica, como o estudo COURAGE e BARI-2D. Estes resultados se reproduzem em qualquer extensão da doença aterosclerótica, sejam indivíduos com compromentimento uniarterial, biarterial ou triarterial. Seriamente, não se questiona mais este paradigma.

O estudo em questão avaliou o que os pacientes pensavam a respeito de suas angioplastias eletivas. Pois bem, a imensa maioria (em torno de 80%) acreditava que o procedimento iria prolongar suas vidas e prevenir infarto do miocárdico. Por que será que os pacientes têm uma noção equivocada do procedimento que estão realizando? Estes não deveriam saber exatamente o porquê de seus procedimentos?

Claro que sim. Mas talvez estes não estejam sendo informados devidamente pelos médicos. Muito provavelmente, especialmente os pacientes assintomáticos. Fico imaginando como um médico sincero justificaria o procedimento para um paciente assintomático: você tem uma obstrução coronária, precisamos desobstruir, apesar de que isso não vai prevenir morte, nem infarto. O que vai fazer é prevenir sintomas. Ah, mas você não tem sintoma, é mesmo. Mas é muito importante que você nunca se esqueça de usar Aspirina e Clopidogrel depois da angioplastia, porque se não o stent pode trombosar, causando infarto e em alguns casos morte.

Percebe-se que é impossível justificar, o que nos faz pensar que provavelmente os médicos deixam a entender nas entrelinhas que o benefício é maior do que o benefício real. Só assim um procedimento desse pode parecer justificável em um paciente assintomático.

Isso está de acordo com a entrevista que foi feita com os médicos destes pacientes. A maioria dos cardiologistas reconhece a ausência de evidências, mostrando uma discordância grande de conhecimento entre eles e seus pacientes. Ou seja, há um nítido problema de comunicação. Culpa do paciente? Não sei, excluindo os oligofrênicos, provavelmente um paciente tem capacidade de entender que um procedimento não reduz mortalidade ou infarto. O que nem Einstein entenderia é porque estaria fazendo um procedimento sem benefício. Daí o problema de comunicação, ou seja, é melhor não se comunicar direito, ser vago nas observações.

Vemos com frequência angioplastia sendo indicada em indivíduos assintomáticos, cujo teste isquêmico de rastreamento para doença coronária foi positivo. Percebo que não são necessariamente os médicos intervencionistas que propõem o procedimento. Na maioria das vezes, são os próprios clínicos que se sentem mais seguros se o procedimento foi realizado.

Este trabalho é uma evidência científica de que precisamos refletir como estamos transmitindo as informações aos nossos pacientes. É um exemplo da mentalidade do médico ativo prevalecendo sobre o paradigma da medicina baseada em evidências.

Há mesmo interação antagônica entre Clopidogrel e inibidores de bombas de prótons?

Nos últimos anos, estudos observacionais e dados de agregabilidade plaquetária provocaram a legítima preocupação de que inibidores de bombas de prótons poderiam inibir a ação do Clopidogrel. Uma recente publicação do New England Journal of Medicine resolve esta questão em grande parte: trata-se do estudo CONGENT, um ensaio clínico randomizado para Omeprazol ou placebo, em 3.873 pacientes que vinham usando AAS e Clopidogrel, após síndromes coronarianas agudas ou implante de stent. Não houve aumento na incidência de eventos cardiovasculares com uso do Omeprazol, sugerindo que este não inibe a ação benéfica do Clopidogrel. Foi o primeiro ensaio clínico a testar esta hipótese, gerada por estudos observacionais.

Mais um exemplo de que hipóteses geradas por estudos observacionais muitas vezes não são confirmadas por ensaios clínicos. Nos estudos observacionais, os pacientes cujos médicos prescrevem Omeprazol tendem a ser muito diferentes dos que não recebem a droga. Isso gera um forte viés de confusão. Só um ensaio clínico randomizado para controlar perfeitamente este viés.

Também mais um exemplo de que desfechos substitutos nem sempre predizem desfechos clínicos. Estudos que avaliam agregação plaquetária sugerem que Omeprazol inibe o efeito antiagregante do Clopidogrel. Mas agora sabemos que isso não se traduz em desfechos clínicos.

Como limitação, o CONGENT foi um estudo truncado, ou seja, interrompido antes do planejado. Isso pode ser um problema, como já citamos no passado a exemplo do estudo JUPITER. Mas esse problema ocorre mais quando os autores mostram uma diferença, que quando aparece promove a interrupção do estudo. Não foi o caso, ou seja, o estudo não foi interrompido porque se detectou diferença no desfecho segurança, reduzindo a probabilidade de que o achado tenha sido artificialmente criado pela interrupção.

Outro problema que o truncamento poderia ter gerado é um reduzido poder estatístico. Mas o tamanho amostral do trabalho foi bem razoável. Calculei o poder estatístico para detecção de uma diferença absoluta de 2% em desfechos combinados. O estudo tem poder de 80%, ou seja, o truncamento não impactou muito no poder estatístico. Digo isso porque o Omeprazol reduziu sangramento maior (desfecho relevante) em torno de 2% em termos absolutos. Sendo assim, só se tornaria relevante um aumento em desfecho cardiovascular na ordem de 2%, para que o risco superasse o benefício. Pelos dados, é muito pouco provável que o estudo tenha sofrido de erro tipo I (baixo poder estatístico), foi muito parecida a incidência de desfecho cardiovascular nos dois grupos (hazard ratio = 0.99).

Mesmo assim, o guideline do ACC/AHA sobre uso de inibidor de bomba de prótons, publicado também nesta semana, questiona bastante o estudo. Baseado na teoria da conspiração farmacológica, isso é lobby dos fabricantes de inibidores de bomba mais novos, que temem perder o mercado para o velho Omeprazol.

Bloqueadores dos Receptores da Angiotensina (BRA) Causam Câncer?

Em julho deste ano foi publicado no Lancet Oncology a meta-análise Angiotensin-receptor blockade and risk of cancer, que tem causado grande repercussão. Nesta meta-análise, cinco ensaios clínicos randomizados para BRA ou placebo foram combinados em relação ao desfecho câncer. Os pacientes randomizados para BRA tiveram uma incidência de 7.2% de câncer, comparados a 6% de câncer no grupo placebo (RR = 1.08; 95% IC = 1.01 - 1.15; P = 0.02). Desta forma, houve uma associação estatisticamente significante entre uso de BRA e câncer. Dito isso, precisamos avaliar criticamente se esta associação é verdadeira, ou seja, se podemos afirmar que há causalidade entre BRA e câncer. Qual o nível de evidência trazido por este estudo?

Primeiro, o desfecho aqui estudado (incidência de câncer) não foi o objetivo primário de nenhum destes estudos. Sabemos que a informação mais confiável de um estudo vem de seu objetivo primário, informações de objetivos secundários estão mais sujeitas ao erro tipo I, ou seja, aquele no qual se afirma a existência de uma associação, porém na realidade a associação não existe. Este erro decorre do fato de que muitos são os objetivos secundários testados simultaneamente, o que aumenta a probabilidade de alguma associação aparecer significante por obra do acaso. Este fenômeno é chamado Problema das Múltiplas Comparações. Por este motivo, às vezes os estudos mostram um resultado significativo em um objetivo secundário, que não se confirma em estudos posteriores.

O que ocorre com efeitos adversos (como câncer, por exemplo) é que a maioria dos ensaios clínicos testam um grande número de efeitos adversos (compreensível) e quase nunca um efeito adverso é um objetivo primário do estudo. Assim, múltiplos desfechos são testados e o que aparece significativo pode decorrer do acaso.


Para piorar a questão, em dois dos cinco estudos (34% dos pacientes) câncer não havia sido uma informação pré-especificada, tendo sido coletada de forma não padronizada e retrospectiva. Isso provoca um viés de observação importante.

Terceiro, existe um potencial viés de publicação referente aos dados de câncer. Este viés é bem possível, pois câncer nunca foi um desfecho considerado potencialmente importante em relação aos BRA. Como mostrou o trabalho, vários estudos que não citavam o desfecho câncer não puderam ser incluídos na análise. Estes podem ser estudos que não tenham mostrado associação entre BRA e câncer, não sendo assim um desfecho que se julgou importante relatar. Este viés pode fazer com que de forma artificial a maioria dos trabalhos publicados seja a favor da associação. O viés de publicação é um questão inerente de meta-análises, porém especialmente no caso de um desfecho adverso (secundário), este viés se torna um problema maior, pois desfechos secundários são menos publicados.


Desta forma, estes três aspectos (desfecho câncer ser secundário, potencialmente sofrer do viés de publicação e em alguns estudos ter sido uma informação retrospectiva) fazem com que classifiquemos esta meta-análise como uma fraco nível de evidência.


Isso não é uma defesa do uso de BRA como anti-hipertensivo. Na verdade, esta classe não deve ser considerada escolha de primeira linha, pois são poucas ou inexistentes as evidências indicando redução de desfechos clínicos com estas drogas no tratamento da hipertensão. Sendo assim, as drogas com mais evidências (diurético, antagonistas do câlcio e inibidor da ECA) devem ser as de primeira escolha e os BRA devem ficar para aqueles paciente que precisariam usar IECA, porém têm intolerância. Mas isso não tem nada  a ver com câncer.


Esta meta-análise levanta uma possibilidade para que se defina câncer como um dos desfechos principais de futuros ensaios clínicos com BRA. É apenas um estudo gerador de hipótese. Considerando a carência de plausibilidade biológica e os potenciais viéses deste estudo, é provável que esta associação não se confirme nos estudos futuros, focados nesta questão. Mas isso é só uma previsão, às vezes a gente se surpreende.