Less is More versus More is More: Estudo PRAMI

Nesta semana, o estudo PRAMI foi publicado no New England Journal of Medicine, simultâneo à apresentação de seus resultados no Congresso Europeu de Cardiologia. O resultado deste estudo muito me chamou atenção, pois vai de encontro a um quase onipresente princípio, o less is more.

O paradigma less is more prevalece na maioria das condutas médicas em que se comparou tratamento intenso versus tratamento moderado. São consistentes e repetidas as evidências de que fazer menos exames (indicar para as pessoas certas) ou evitar tratamento exagerado (glicemia, pressão arterial, transfusão) traz maior probabilidade de benefício líquido aos indivíduos. Daí a surge a aplicação da expressão menos é mais em medicina.

Em postagem antiga, demos várias exemplos de comprovação deste princípio em diferentes situações médicas.

Esta expressão foi difundida em meados no século XX pelo alemão LudwigMies van der Rohe, um dos pais da arquitetura moderna, que primava pelo estilo claro e simples, expressando o espírito da era pós-guerra, em contraposição ao estilo gótico ou barroco. Percebemos este estilo nas obras de Frank Lloyd Wright (Guggenheim) ou Oscar Niemeyer. Esta tendência surgiu na renascença, quando Leonardo da Vinci afirmou “simplicidade é a sofisticação mais requintada”. Um exemplo moderno da aplicação deste princípio estético foi o fascínio de Steve Jobs pelo less is more, criando produtos cuja estética reside principalmente em sua linearidade e simplicidade tecnológica. Há algo mais simples do que um telefone sem teclas?

Porém, é na medicina que este paradigma é verdadeiramente comprovado por evidências científicas. A editora da revista JAMA Internal Medicine, Rita Redberg, criou a série de artigos Less is More, já com 83 publicações, que envolvem as mais diferentes situações clínicas em que este paradigma se faz presente. 

Mas por que o estudo PRAMI contradiz o paradigma less is more?

O ensaio clínico PRAMI estudou pacientes submetidos a intervenção coronária primária no infarto com supradesnível do ST e que tinham outras placas provocando estenose > 50%, além da lesão culpada. Estes pacientes foram randomizados para realizar intervenção apenas da artéria culpada pelo infarto (conduta corrente, less is more) versus intervenção não só da lesão culpada, mas também das demais placas presentes (more is more). Pois bem, o PRAMI demonstrou que o more is more foi superior ao less is more na prevenção do desfecho combinado de óbito, infarto e angina refratária em seguimento de 2 anos. 

Este é o tipo de evidência capaz de mudar nosso paradigma de tratamento do infarto com supradesnível do ST. Em medicina baseada em evidências, devemos aceitar evidências de qualidade, independente de nossa crenças (less is more). Mas antes precisamos avaliar a qualidade das evidências. 

Análise Crítica da Evidência do PRAMI

Em primeiro lugar, devemos perceber que este é um ensaio clínico relativamente pequeno, apenas 465 pacientes randomizados, um número bem menor do que o normalmente visto em ensaios clínicos de fase III. Por si só, isto não invalida do trabalho, porém o deixa mais vulnerável aos efeitos de erros aleatórios ou sistemáticos.

Seguindo o check-list de nossa última postagem, o estudo passa na maioria das checagens de erros sistemáticos (vieses), porém um deles necessita melhor avaliação: vies de aferição do desfecho. O desfecho primário deste estudo é o combinado de morte cardiovascular, infarto e angina refratária. Este último é sozinho responsável por 57% dos desfechos do estudo e por ser mais subjetivo (soft), fica mais sujeito a enviesamento. 

Em um momento pontual do texto, o trabalho é descrito como single blind, indicando que apenas uma das partes, o médico ou o paciente, está cega em relação à alocação. Embora não esteja especificado qual das partes, deduzo que seja o paciente cego, sendo que o pesquisador tem conhecimento da alocação. Cegar o paciente previne que o efeito placebo corrompa este desfecho. Por outro lado, o pesquisador pode interpretar um desfecho como angina refratária ao saber que o paciente não foi plenamente revascularizado. 

O ideal em um estudo aberto seria considerar apenas desfechos hards. Porém sendo este um estudo pequeno, desfechos hards não teriam a frequência necessária para gerar um poder estatístico satisfatório. Portanto a solução deveria ser cegar o estudo e isto não foi feito plenamente.

Nota-se que os autores tiverem o “cuidado” de considerar apenas anginas que fossem refratárias. A primeira vista isso parece tornar o desfecho mais duro, porém percebam a realidade: ter angina ou não ter é algo mais objetivo do que definir se a angina é refratária ou não. Uma vez tendo angina, isto pode gerar um ajuste de droga, porém o pesquisador que sabe que ficou com lesão não abordada tende a julgar que o ajuste farmacológico não foi suficiente para o controle de seu sintoma. Isto mostra que no caso de um estudo aberto, qualificar um sintoma pode ser mais subjetivo do que simplesmente avaliar se o sintoma ocorreu ou não. Desta forma, em um estudo aberto a definição de refratária não torna o desfecho angina menos vulnerável ao viés de aferição, pode tornar até mais vulnerável. 

Da mesma forma aparentemente “cuidadosa”, os autores consideraram apenas as anginas que tinham isquemia miocárdica demonstrada por exames funcionais. Este é outro detalhe que a primeira vista sugere um desfecho mais criterioso (hard), porém faz exatamente o contrario. Claro que um paciente que tem lesão residual tem maior probabilidade de ter isquemia quando comparado ao paciente que fez abordagem de todas as suas lesões. Este critério, na verdade, gera um preconceito de que os pacientes do grupo mais conservador terão mais angina refratária. Foi incorreto utilizar um critério de imagem para definir um desfecho clínico, principalmente porque, independente do desfecho, um grupo com certeza terá mais isquemia no exame de imagem. Esta foi uma forma pré-concebida de garantir que o desfecho angina fosse mais frequente no grupo que não realizou revascularização completa. 

Por fim, precisamos falar de morte cardiovascular. Tenho dito que morte é o desfecho mais hard que existe, ninguém vai errar sua aferição. Por outro lado, morte de causa específica (cardiovascular) é um desfecho sujeito a interpretações das mais diversas: imaginem um paciente interna por infarto, realiza coronariografia, desenvolve insuficiência renal por contraste e morre - esta morte é cardiovascular ou renal? Ou um paciente interna por pneumonia, durante o curso da infecção apresenta um infarto e morre - morte cardiovascular ou infecciosa? Independente das respostas corretas, observem que há justificativa para qualquer das definições do desfecho.

Desta forma, percebam que uma “cuidadosa” definição de desfechos, aliada ao caráter aberto da observação, pode definir a priori o resultado do estudo de acordo com o interesse do investigador. Este estudo é bom exemplo disso.

Passando para a segunda parte de nosso check-list, entramos na questão do erro aleatório, proveniente do acaso. Vejam os quatro pontos a checar e adivinhem onde está a falha. 

Este é um estudo truncado!! De novo? Por que isso, interromper um estudo tão pequeno justamente no momento em que o resultado está favorável à hipótese testada? Justamente porque ao continuar o estudo, corre-se o risco do resultado (que pode ser por acaso) desaparecer. Já exemplificamos neste Blog inúmeros casos de estudos truncados (Xigris é o mais famoso, inclusive com postagem específica sobre esse tema). Como mencionamos previamente, um interessante trabalho publicado no JAMA mostrou que quando o número de desfechos é menor que 200, o risco de um resultado superestimado fica bem mais alto. Este é o caso do PRAMI.

Observem então que o PRAMI combina algumas características perigosas. Fazendo uma teoria de conspiração, é como se os autores pensassem: vamos fazer um estudo bem pequeno, ajustar os desfechos de forma a favorecer nosso interesse e quando o estudo mostrar positividade, a gente interrompe na hora, para garantir o resultado.

Implicações Práticas

O resultado do PRAMI, caso verdadeiro, mudaria um importante paradigma no tratamento do infarto. Nesta circunstância clínica, trocaria o paradigma do less is more para o more is more. 

Pode até ser que o resultado do PRAMI seja verdadeiro, mas não é uma garantia. O princípio científico da hipótese nula afirma que na ausência de evidência forte o suficiente, devemos permanecer com a ideia da ausência do fenômeno. Nesta discussão, não estamos afirmando que o tratamento das múltiplas angioplastias não seja benéfico. Estamos apenas chamando a atenção de que não podemos afirmar que seja benéfico. Percebam o detalhe filosófico. 

Esta mudança de paradigma promoveria aumento significativo da (já enorme) quantidade de intervenções coronárias, gerando um curso logístico e econômico ainda mais elevado do que o já existente.

Sou totalmente a favor de mudanças de paradigma, em postagem recente fiz uma apologia à transgressão, quando citei Nilton Bonder. No entanto, mudanças de paradigmas devem ser mediadas por argumentos mais fortes do que aqueles que sustentam a ideia corrente. O estudo PRAMI não tem nível suficiente para promover esta mudança.

Curso de Bioestatística

Check-list para Análise Crítica de Artigo sobre Conduta Terapêutica

Em duas de nossas principais postagens, há aproximadamente dois anos,  descrevemos textualmente como analisar a veracidade e relevância de evidências sobre condutas terapêuticas. Nesta postagem, organizamos os detalhes metodológicos sob a forma de check-list, sistematizando a análise crítica deste tipo de evidência. Estes check-list servirá de guia para nossas análises e postagens futuras.

Análise de Veracidade

I. Erros Sistemáticos (vieses)

Quanto à Intervenção

1. Efeito de confusão: há diferenças entre os grupos que possam simular ou anular o benefício da intervenção? Ensaio clínico randomizado?

2. Aplicação da intervenção: o tratamento foi corretamente aplicado aos indivíduos do grupo intervenção?

3. Aplicação do controle: o grupo controle recebeu tratamento que possa atenuar o contraste com o grupo intervenção?

4. Intenção de tratar: os pacientes forma analisados de acordo com sua randomização inicial?
5. Viés de desempenho: caso o estudo seja aberto, pode ter havido melhor qualidade de assistência aos pacientes do grupo intervenção que gere um falso benefício do tratamento? Ou melhor de qualidade compensatória aos pacientes do grupo controle que atenue o efeito da intervenção?

Quanto ao Desfecho (viés de aferição do desfecho)

6. Subjetividade: o desfecho é subjetivo o suficiente para provocar erros de aferição?

7. Efeito placebo: em um estudo aberto, o desfecho em questão é vulnerável ao efeito placebo?
8. Desfecho criado pelo médico: em um estudo aberto, o desfecho se constitui em uma conduta médica, que possa ser influenciada pela caráter aberto do estudo (por exemplo, indicação de cirurgia por suposta falência do tratamento clínico).

9. Seguimento: houve perda significativa de seguimento dos pacientes (> 10%).

II. Erros Aleatórios (acaso)

Em estudo positivo (P < 0.05), condições de baixa confiabilidade do valor de P:

1. Conclusão baseada em desfecho secundário? (problema das múltiplas comparações)

2. Conclusão positiva baseada em análise de subgrupo de estudo negativo?

3. Estudo truncado?

4. Estudo com baixo poder estatístico?

Em estudo negativo (P > 0.05), avaliar:

5. O estudo tem poder estatístico satisfatório para testar benefício clinicamente relevante?

Análise de Relevância

I. Análise Qualitativa

1. O desfecho é substituto ou clínico? O primeiro apenas gera hipótese; o segundo modifica conduta.

2. Em sendo desfecho clínico, qual a importância do desfecho na vida do indivíduos (hard vs. soft).

3. Caso o desfecho clínico seja composto, o resultado resulta do efeito em cada componente do desfecho ou apenas nos menos importantes?

II. Análise Quantitativa

1. Cuidado com redução relativa de risco, pode causar ilusão de grande benefício.

2. Prefira redução absoluta do risco (risco grupo 1 – risco grupo 2).

3. Calcule o NNT para avaliar  a magnitude do benefício da terapia.

-       NNT = 100/redução absoluta de risco

-       NNT < 50 é considerado satisfatório.

Limites da Relação Médicos / Indústria Farmacêutica

Artigo escrito por Guilherme Brauner Barcelos, autor dos blogs Evidence Biased Medicine e Medicina Hospitalar.

Recentemente estive em evento onde a farmacêutica Sanofi foi patrocinadora e esteve fisicamente presente através de estande / propagandistas. Ao perceber que buscavam gestores e médicos para divulgar uma iniciativa, resolvi me aproximar e conversei com um dos promotores.

Trata-se do Programa "TEV Safety Zone", uma iniciativa global de educação continuada e outras ações para prevenir o tromboembolismo venoso no ambiente hospitalar. O objetivo é auxiliar os hospitais, por meio de palestras para profissionais da saúde, auxílio para implantação de comissões hospitalares de prevenção de TEV e protocolos, e apoio para o treinamento da enfermagem. O programa contribui também para que os hospitais que estejam em processo de acreditação recebam sua certificação, segundo fonte oficial. 

Quando questionei se o projeto tinha algum site de apresentação em língua portuguesa, o funcionário da indústria orientou-me a procurar informações via portal do HC/FMUSP, valorizando ainda a existência de um banco de dados eletrônico conjunto, com informações sobre o tema envolvendo diversas instituições hospitalares. Acabei encontrando o material abaixo dentro do portal da Disciplina de Clínica Médica e Propedêutica da USP, sem nenhuma referência visual ou textual à parceria com o laboratório:

"Banco de dados desenvolvido para que hospitais e clínicas cadastrados tenham acesso a uma ferramenta para registro de profilaxia de tromboembolismo venoso (TEV) em pacientes clínicos e cirúrgicos internados. Uma senha e usuário serão criados para o diretor do hospital ou clínica e para mais duas pessoas por ele designadas – tipicamente o profissional médico envolvido no programa e o responsável por alimentar o banco de dados. Os dados são registrados de maneira padronizada e é obrigatória a obtenção de consentimento pós-informação, ou de autorização do CEP local que libere a necessidade do consentimento, para que os dados aqui compilados possam ser utilizados em publicações científicas ou apresentações em congressos" - saiba mais aqui.

Sequer tenho convicção de que bati corretamente as informações ou de que não existem outros espaços virtuais do próprio HC/FMUSP onde apresentem a parceria abertamente, mas, de qualquer forma, alguns pontos merecem ser discutidos em uma perspectiva sistêmica:

1. Devem grupos que lidam diretamente com ensino médico em graduação e estudantes de Medicina participar deste tipo de aliança?

2. É relevante alguma referência ao vínculo com indústria farmacêutica por parte de autarquias estaduais ou outras organizações tuteladas pelo Estado brasileiro em projetos desta natureza? Por quê?

3. É indiscutível a complexidade dos processos necessários para adequada e bem sucedida implantação de protocolos nas organizações de saúde. Mas realmente é preciso parceria com a indústria na elaboração de recomendações e treinamentos locais? Quais são os reais desafios para homogeneização de práticas e condutas a partir de protocolos institucionais e para a capacitação de corpo funcional dos hospitais? Se entendo mais fácil o papel da indústria no grandes congressos médicos, alguns quase espetáculos circenses, nessas situações faz a diferença? E se faz, como? Vantagens e desvantagens?

No hospital em que trabalho em Porto Alegre dispomos de inúmeras comissões ativas e produtivas no campo da qualidade e segurança, não sendo necessário em nenhuma delas este tipo de suporte. Uma parceria com a indústria para implantação de comissões hospitalares de prevenção de TEV, onde vislumbram "um grupo multidisciplinar envolvido, constituído de profissionais dos principais serviços, como clínica médica, terapia intensiva, cardiologia, pneumologia, cirurgia geral, enfermagem e farmácia", não se presta muito mais a estimular o contato de lideranças e formadores de opinião com a empresa?

Considerando que a empresa produz especificamente o CLEXANE®, o processo de decisão da instituição entre marcas e tipos de anticoagulantes semelhantes poderia ser influenciado de alguma forma?

Já o "trabalho de apoio para o treinamento da enfermagem" fez-me lembrar de iniciativa semelhante que vivenciei em instituição onde no passado trabalhei. Uma indústria de tecnologias promoveu capacitação de enfermeiros e técnicos e, amparados pela premissa [verdadeira] de que "em sepse, tempo é vida", estimulava os profissionais a trazerem dispositivos já prontos para o uso (com a embalagem aberta).

E por fim, chamo atenção de que anunciam construir todas as recomendações técnicas a partir da Diretriz Brasileira de Profilaxia de TEV em Pacientes Clínicos Internados (AMB/CFM). Neste documento, onde declaram os conflitos de interesse envolvidos, informam que o grupo elaborador contou com o apoio logístico da Sanofi-Aventis do Brasil, havendo consultores da empresa entre os autores, bem como membros do Advisory Board da Sanofi-Aventis do Brasil.

Em momento tão complicado para os médicos brasileiros, em que estamos sendo jogados contra a população pelo Governo, na tentativa de melhorar nossa imagem, não seria oportuno abandonarmos a soberba de acreditar que políticos se perdem quando envolvidos em relacionamentos complicados, mas médicos jamais? Mesmo reconhecendo que a maioria dos médicos e sociedades médicas age corretamente perante conflitos de interesse, mas na falta de barreiras efetivas e transparentes para o contrário, não seria um bom momento para mostrar que também queremos parecer publicamente que agimos bem? E então evoluir em políticas de relacionamento com elementos além da simples declarações de conflitos de interesse?

Que esta e outras questões sirvam para debate construtivo...