A Provável e Inconveniente Causalidade entre Tiazídico e Câncer de Pele

Gerou grande controvérsia a recente nota de alerta da ANVISA sobre a relação causal entre uso cumulativo de hidroclorotiazida e câncer de pele não-melanoma. Enquanto a imprensa leiga reproduziu a nota em tom de sensacionalista (1, 2, 3), profissionais de pensamento baseado em ciência saíram em defesa desta terapia diurética no tratamento anti-hipertensivo (1, 2), questionando a qualidade da evidência que suportava o papel cancerígeno da droga. 

Recebi mensagens de vários colegas questionando o caráter observacional do estudo que motivou a recomendação (J Am Acad Dermatol, abril 2018) e meu reflexo natural foi o de concordar com a crítica. Mas ao analisar com mais critério, desenvolvi uma opinião diferente que explicitarei nessa postagem. Minha análise se baseia na aplicação dos conceitos que apresentei no recente artigo  sobre o valor de “estudos observacionais: quando confiar, desconfiar ou descartar?". Vale a pena revisitar. 

Primeiro, precisamos nos preparar mentalmente para a análise de qualquer evidência externa, pois esta pode vir de encontro com nossas perspectivas científicas. Essa preparação passa pelo seguinte questionamento: quais são minhas evidências internas (crenças) a respeito do assunto? Esta proposta de aquecimento mental foi tema de postagem prévia no Blog. Vale a pena revisitar. 

A pergunta permite identificar nossa predisposição ao viés de confirmação. No meu caso pessoal, identifico uma predileção baseada em evidências pela terapia antihipertensiva com tiazídicos , o que pode me gerar um preconceito contra o argumento do efeito carcinogênico. Alguns colegas aventaram uma “teoria da conspiração” contra os baratos diuréticos, motivada por conflitos de interesse da indústria produtora de medicamentos "inovadores". É possível, mas antes precisamos analisar as evidências de uma forma a evitar a influência demasiada de nossos vieses pessoais.

A ANVISA poderia ter gerado uma nota baseada neste estudo observacional?

O primeiro passo é avaliar se o dado observacional diz respeito da “dano” ou “proteção”. Esta diferenciação é essencial para definir a magnitude do ônus da prova. Diferente da proposta da implementação de uma conduta “protetora”, quando investigamos potencial efeito danoso (fator de risco) estudos observacionais ganham força de evidência e, a depender de  alguns critérios, podem ser considerados evidências potencialmente confirmatórias.

Algumas razões suportam a maior tolerância com o nível de evidência para "dano". 

Primeiro, dizer “tome cuidado” traz consigo uma menor responsabilidade do que induzir a adoção uma conduta nova. 

Segundo, o sentido da indicação depende primariamente da eficácia e de forma complementar da segurança. Por este motivo, não se faz ensaios clínicos para demonstrar efeito adverso. Ensaios clínicos são dimensionados para eficácia e secundariamente avaliam segurança. 

Terceiro, os eventos adversos são menos comuns do que desfechos clínicos a serem prevenidos pelo tratamento. Por isso, estudos intervencionistas são subdimensionados para eventos adversos. Isto faz com que se precise comumente recorrer a relatos observacionais em estudos de fase IV para detectar eventos adversos. 

Portanto, guardadas algumas premissas, estudos observacionais podem definir fatores de risco. Que premissas? Como propomos na postagem sobre estudos observacionais são três as premissas: significativa probabilidade pré-teste em uma abordagem bayesiana, grande força de associação e dificuldade de evidências intervencionistas confirmatórias. Estes são o caso do tabagismo e etilismo como fatores de risco para suas respectivas doenças. 

Vamos agora analisar estas premissas no caso dos tiazídicos e câncer de pele.

A probabilidade pré-teste tem os componentes de plausibilidade e evidências prévias. Precisei estudar para acessar este tópico. Os tiazídicos estão no conjunto de drogas que causam fotosensibilidade à pele. Naturalmente, isto explica a plausibilidade biológica de que a droga pode deixar pacientes mais predispostos a um câncer induzido pela exposição a raios ultravioletas. Inclusive, há evidências sugerindo que fotossensibilidade farmacológica induz câncer de pele. 

Quanto a evidência prévias, notei que este não o primeiro estudo observacional a sugerir tal associação. O conjunto de evidências prévias é sugestivo, merecendo destaque um estudo prévio do mesmo grupo, mostrando associação com carcinoma de células escamosas. Portanto, o estudo que induziu a recomendação da ANVISA é um estudo reproduz evidências prévias. Portanto, temos uma probabilidade pré-teste razoável a favor da hipótese. Não estamos diante de uma ideia que acaba de surgir. Estamos diante de uma ideia vem sendo construída progressivamente e o presente estudo serve como mais uma evidência a favor. 

E quanto à força de associação? O trabalho em questão avaliou dois tipos de cânceres de pele não melanomas: basocelular e células escamosas. Ambos apresentaram um nítido gradiente dose-resposta e no caso de células escamosas, a maior dose da droga acumulada apresenta odds ratio de 7. Ou seja, estamos diante de grande força de associação, maior do que boa parte dos fatores de risco para doenças cardiovasculares ou cânceres. 

Por fim, é pouco provável que tenhamos um ensaio clínico desenhado para testar essa hipótese e estudos intervencionistas já realizados seriam de poder insuficiente e provavelmente carecem deste dado. A incidência desses cânceres de pele gira em torno de 1% ao ano, portanto um estudo de 5 anos teria uma incidência de evento menor do que a incidência de eventos usualmente testados por estudos prospectivos, que gira em torno de 10%-20%. Seria necessário um ensaio clínico de tamanho amostral em torno de 4 vezes maior do que os estudos usuais de anti-hipertensivos. 

Estes são três critérios sistêmicos a favor da ideia de causalidade. Mas precisamos ir no especifico e avaliar a qualidade do estudo observacional em questão. Trata-se de um estudo de caso-controle aninhado, proveniente de registros eletrônico dinamarquês. Guardando as limitações inerentes ao desenho, o estudo é bem realizado, na coleta e análise dos dados. Muito importante salientar que o estudo foi realizado tendo esta hipótese determinada a priori como o objetivo principal. Além disso, a escolha do tipo de antihipertensivo não tem grande potencial de carregar pacientes com maior risco de câncer de pele. 

Neste momento, vale reafirmar: aceitar efeito danoso de uma droga com base em estudos observacionais requer rigidez de avaliação, a qual não está presente da maioria das situações. Como comparação, podemos citar interessante exercício epidemiológico que mostrou associação entre uso de digoxina e morte em pacientes com fibrilação atrial. Aquele estudo tem grande potencial de efeito de confusão, pois a escolha por digoxina tende a carrear pacientes com disfunção ventricular esquerda e consequentemente maior risco de morte. Além disso, a associação não foi encontrada na análise usuários versus não usuários de digoxina, sendo percebida quando se migrou para uma análise baseada na concentração plasmática da droga (problema das múltiplas comparações). Por fim, a força de associação foi mais fraca do que observamos no presente caso dos tiazídicos (HR = 1.56). Trago este exemplo para exemplificar uma situação em que não julgo ser evidência suficiente para gerar uma advertência de risco.

Concluo portanto, com base em análise bayesiana que engloba a probabilidade pré-teste e a nova informação (força de associação, gradiente dose-resposta, qualidade do estudo), que devemos considerar possivelmente verdadeiro o conceito de causalidade entre tiazídicos e câncer de pele. Assim como ocorre com boa parte dos eventos adversos “estabelecidos”, que são baseados em dados observacionais.

Implicações e Lições

Nossa conclusão não deve implicar que evitemos os tiazídicos como antihipertensivos e a ANVISA não quis dizer isso. Devemos apenas considerar esta informação como mais um detalhe em nosso processo mental de decisão. Digo isso pois grandes tamanhos de efeito (odds ratio > 2) se deram com doses cumulativas a partir de 75.000 mg, o que corresponde a 16 anos de uso da dose de 12.5 mg. Vale salientar que não estamos falando aqui de desfechos graves como melanoma. Especialistas discutem até mesmo se é adequada a denominação de câncer para estes não-melanomas. 

Além disso, o câncer que gera preocupação se constitui em um desfecho probabilístico em futuro remoto, o que tem menor força no processo decisório do que o benefício obtido no presente: controle antihipertensivo e bom perfil de tolerabilidade da droga.

A ANVISA fez uma advertência com um critério adequado, como costuma fazer em muitas situações semelhantes. A diferença desta vez foi que a advertência foi contra uma pet drug (droga de estimação) de boa parte dos médicos, na qual me incluo. É droga de estimação de médicos baseados em evidências.

Podemos defender o valor dos tiazídicos, mas sem precisar negar este potencial efeito danoso. Se por um lado considero sensacionalista e inadequada a reação da imprensa, por outro lado foi a reação emocional com que parte da comunidade médica se posicionou que mais me chamou atenção neste caso. E em geral os que mais gritaram foram aqueles de mente analítica e científica. 

Este caso mostra que não são apenas os fantasiosos que se reunem em tribos apaixonadas. Temos que ter cuidado para que os científicos também não se dogmatizem em uma cega defesa de suas ideias. Esta é a principal lição deste caso.

Ensaio Clínico do Paraquedas: caricatura útil ou mera piada?

“Estudos caricaturais” têm sido usados com sucesso no meio científico para tornar interessante e palatável discussões metodológicas relevantes. Costumo citar com frequência as fortes correlações entre chocolate e prêmios Nobel ou cegonhas e taxa de natalidade, como exemplos inusitados de vieses de confusão. 

Em 2003, foi publicado British Medical Journal uma revisão sistemática sobre eficácia do uso de paraquedas em pacientes que pulam de grandes alturas. A revisão indicou ausência de ensaios clínicos randomizados para esta conduta. Foi uma forma inteligente de demonstrar que nem tudo necessita evidências experimentais. Aquele artigo nos inspirou na criação dos termos “paradigma do paraquedas” e “princípio da plausibilidade extrema”.

Ontem recebi uma infinidade de mensagens entusiasmadas sobre o mais novo ensaio clínico publicado no British Medical Journal: Parachute use to prevent death and major trauma when jumping from aircraft: randomized controlled trial. 

“Não é que fizeram o estudo?”; “gostaria de sua opinião sobre este importante ensaio clínico”.

Neste ensaio clínico, passageiros de avião teriam sido convidados para entrar em um estudo em que pulariam do avião para o solo, mas antes seriam randomizados para o uso de paraquedas ou mochila não paraquedas como grupo controle. O desfecho primário foi morte ou trauma grave. Baseado na premissa de que 99% do grupo controle sofreria o desfecho, para um poder de 99% na detecção de uma enorme (e plausível) redução relativa do risco de 95%, seriam necessários apenas 10 pacientes por grupo. Assim foi feito e, surpreendentemente, o estudo foi negativo: zero de incidência do desfecho primário em ambos os grupos. No entanto, apenas indivíduos que pulariam de aviões estacionados no solo aceitaram participar do trabalho.

Divertido, porém qual a mensagem implícita deste estudo?

“Randomized trials might selectively enroll individuals with a lower perceived likelihood of benefit, thus diminishing the applicability of the results to clinical practice.”

Conforme os autores, o novo estudo do paraquedas estaria apontando para o problema de que ensaios clínicos randomizados selecionam amostras menos predispostas ao benefício da intervenção, um fenômeno que promoveria estudos falso negativos. Os autores explicam que isto acontece pois pacientes que tem maior probabilidade de se beneficiar da terapia tem menor probabilidade de aceitar entrar em um estudo no qual podem ser randomizados para não tratamento. Isto tornaria a amostras de ensaios clínicos menos sensíveis à detecção do benefício, pois haveria uma exclusão parcial dos pacientes com maior chance de sucesso terapêutico. 

Caricaturas servem para acentuar características verdadeiras. No entanto, se tivéssemos que caracterizar amostras de ensaios clínicos (mundo ideal), estas tenderiam a ser mais predispostas a encontrar um benefício do que a população-alvo do mundo real. Portanto, esse estudo não é uma caricatura do mundo real dos ensaios clínicos. 

Assim o trabalho perde o status de caricatura, para se limitar a uma mera piada sem valor de ancoragem da nossa perspicácia científica. 

Como testes de conceitos, ensaios clínicos primam pela utilização de amostras muito favoráveis ao tratamento, utilizando restritivos critérios de inclusão e exclusão. Diferenças entre pacientes que aceitam e não aceitam entrar no estudo não são suficientes para gerar uma amostra menos predisposta ao benefício do tratamento do que a realidade.

O “estudo piada” comete um viés de seleção incomum nos ensaios clínicos randomizados: permite a inclusão de pacientes que não precisam do tratamento. Seria como se em um estudo voltado para testar trombólise permitíssemos a inclusão de qualquer dor torácica, independente do eletrocardiograma. Médicos que já acreditam na trombólise veriam o eletrocardiograma, trombolizariam os pacientes que precisassem e liberariam os que não precisassem da trombólise para serem randomizados para droga ou placebo. Piada sem valor científico.

Estudos caricatos são úteis quando ancoram a mente da comunidade para uma criticidade aguçada em relação a resultado de estudos. Porém nesse caso a ancoragem ocorreu no sentido contrário ao aguçado. Explicarei. 

Primeiramente, quando pensamos no ecossistema científico, o maior problema são os estudos falsos positivos, mediados por diversos fenômenos: vieses de confusão dos estudos observacionais, escolhas a posteriori de desfechos a serem reportados (outcome reporting bias), conclusões enviesadas para o resultado positivo (spin) e finalmente viés de citação que privilegiam estudos positivos. Por trás de tudo isso, está a inata predileção da mente humana por afirmações falsas, em detrimento de negações verdadeiras. 

Em segundo lugar, há o problema da eficácia (mundo ideal) versus efetividade (mundo real). Ensaios clínicos têm como objetivo avaliar eficácia, que poderia ser interpretada como o potencial  intrínseco da intervenção de oferecer benefício clínico: “o tratamento tem propriedade benéfica?”.  Portanto os ensaios clínicos representam a condição ideal para que o tratamento funcione. Diante de um ensaio clínico positivo, devemos sempre refletir se esta positividade vai se reproduzir no mundo real, o que constitui a efetividade. 

Claro que existe o problema de estudos falso negativos e isso deve ser uma preocupação. Porém o viés sugerido pelo engraçado estudo do paraquedas não representa um mecanismo importante de falso negativo. Os mecanismos mais prevalentes são: reduzido poder estatístico, excessivo crossover na análise por intenção de tratar e aplicabilidade inadequada da intervenção. 

No entanto, o leitor deste interessante estudo pode sair com a seguinte mensagem: se um estudo promissor for negativo, cuidado, ensaios clínicos tendem a incluir pacientes menos predispostos ao benefício. Essa mensagem está errada, pois ensaios clínicos tendem a selecionar amostras mais predispostas ao benefício. Claro que há casos e casos, mas se temos que ancorar nossa mente, esta deve ser na direção do mais prevalente.

Minha previsão é de que este estudo passará ser citado pelas legiões de crentes inconformados com resultados negativos de estudos bem desenhados. Assim como o artigo seminal do paraquedas tem sido utilizado inadequadamente como justificativa de muitos tratamentos que nada tem a ver com o paradigma do paraquedas, sob a premissa de que “não há evidência para tudo”. Estudo recente demonstrou que grande parte das condutas caracterizadas como paradigma do paraquedas por artigos médicos na realidade não o são, muitas inclusive com ensaios clínicos de resultados negativos.

A grande atenção recebida pelo ensaio clínico do paraquedas é exemplo de como ocorrem os compartilhamentos de informações nas redes sociais. O principal critério para o compartilhamento é o caráter interessante, inusitado ou divertido, em detrimento da veracidade ou utilidade da informação. No apelo pela novidade, fake news acabam recebendo mais atenção do que true news, como foi recentemente demonstrado em trabalho na Science. Embora o artigo que discutimos não deva ser enquadrado como fake news, este também não é uma boa caricatura do mundo real.

O trabalho em questão não é uma caricatura do ecossistema de ensaios clínicos randomizados. É uma mera piada com potencial de enviesar nossas mentes para inadequada ideia de que a heterogeneidade entre amostras de ensaios clínicos e a população-alvo do tratamento reduz a sensibilidade destes estudos em detectar efeitos benéficos. Na verdade, as específicas amostras de ensaios clínicos possuem mais sensibilidade em detectar efeitos benéficos do que se toda a população-alvo do tratamento fosse incluída. 

O aprendizado de ciência deve ser desburocratizado e divertido, o que desperta enorme interesse da comunidade biomédica. Mas devemos sempre nos perguntar: qual a mensagem implícita na caricatura? Assim começa a análise crítica de um estudo caricatural.