A Dieta do Mediterrâneo e o Estudo PREDIMED

Parece até que foi resposta à nossa última postagem, quando discutimos a respeito do contraste entre o entusiasmo depositado em dieta saudável e a ausência de evidências definitivas de benefício cardiovascular. Naquela postagem, estendemos essa observação à dieta do mediterrâneo, tendo em vista a baixa qualidade científica do estudo de Lyon.

Poucas semanas após nossa postagem, foi publicado online o New England Journal of Medicine o estudo PREDIMED (financiado pelo governo espanhol), o qual randomizou 7.447 indivíduos de alto risco cardiovascular para dieta do mediterrâneo versus dieta controle (hipolipídica), demonstrando que o grupo mediterrânico apresentou redução na incidência de eventos cardiovasculares.

Fui tomado por entusiasmo, pela primeira vez uma dieta de benefício cardiovascular demonstrado. A primeira impressão era excelente, um ensaio clínico randomizado e de grande tamanho amostral. No dia em que vi a notícia, mesmo antes de ler o artigo, cheguei a recomendar para um de meus pacientes de consultório a dieta do mediterrâneo, comentando sobre a publicação do estudo. Agora eu poderia indicar dieta baseada em evidências.

No domingo seguinte, assisti no programa Fantástico reportagem de 5 minutos dando a boa notícia. O Fantástico foi até a Europa, mostrou do que se tratava a dieta, entrevistou donos de restaurantes ou de lojas de comida. Mais do que isso, o Fantástico fez uma apresentação formal de artigo científico, com critérios de inclusão, definição de desfechos, resultados encontrados.

Mas o que é mesmo essa tal dieta do mediterrâneo? Em resumo, consiste em grande quantidade de azeite de oliva, nozes, amendoim, frutas, vegetais, legumes, peixes, mariscos, preferência por carne branca e estímulo ao consumo moderado de vinho. Na verdade, uma dieta prazerosa, embora de custo mais elevado do que o brasileiro médio está acostumado.

Confesso que me deixei tomar pelo entusiasmo, até mesmo porque ceticismo científico não é torcer contra a demonstração de benefícios. Esta postura científica apenas sugere a aceitação de verdades com base em critérios pré-definidos que definam a evidência como suficiente para rejeitar a premissa inicial da hipótese nula. Uma vez essa hipótese rejeitada, devemos acreditar no fenômeno, como algo demonstrado frente ao mundo de incertezas que nos rodeiam. E foi com este espírito que comecei a ler o estudo PREDIMED, seguindo nosso tradicional check-list de erros sistemáticos ou aleatórios.

Análise de Erros Sistemáticos

Primeiro, um grande ensaio clínico randomizado, o que promoveu amostras idênticas, sem diferenças clínicas. Isso previne que fatores de confusão expliquem os resultados encontrados, como ocorre comumente em estudos observacionais. Esse problema não existe no PREDIMED. O desfecho primário foi o combinado de morte, AVC e infarto, desfechos duros (hards), pouco susceptíveis ao viés de aferição que ocorre com desfechos subjetivos, moles (softs). Como este é um estudo aberto (impossível cegar dieta), haveria maior risco de viés de aferição se os desfechos fossem softs, pela sua subjetividade. Mas sendo os desfechos hards, fica minimizada a possibilidade de interpretação enviesada dos investigadores quanto a ocorrência de desfechos. A análise foi corretamente por intenção de tratar e houve boa aderência à dieta proposta, dando confiabilidade aos resultados.

Desta forma, me parecia ser um estudo de qualidade no que diz respeito a vieses.

Análise de Erros Aleatórios (Acaso)

O valor de P nos deixa confortáveis quando a um menor risco de erro tipo I, aquele em que uma falsa diferença é encontrada. O valor de P foi significativo em relação ao desfecho primário. Sendo a conclusão baseada no desfecho primário, reduz-se a probabilidade do erro aleatório. Até então estávamos indo bem.

De repente, me surpreendi com a leitura de uma sentença:  on July 22, 2011, the data and safety monitoring board recommended stopping the trial on the basis of end points documented through December 1, 2010. Trata-se de um estudo truncado!

Estudo Truncado

Ao perceber isso, tentei rapidamente encontrar argumentos para me convencer que este seria uma problema menor.  Afinal, sendo um estudo de dieta, eu estava inclinado a ser menos rígido em minha análise. Já comentamos sobre estudos truncados várias vezes neste Blog. Sabe-se que quando o número de desfechos é maior do que 500, o estudo fica menos sujeito ao erro tipo I causado pelo truncamento. Ansiosamente, procurei na tabela este número e para minha frustração foram apenas 288 desfechos no estudo, tornando o estudo vulnerável ao erro tipo I.

Estudo truncado é aquele que é interrompido precocemente devido à demonstração de benefício. O problema é que antes de terminado o estudo, o resultado favorável tem maior risco de ser decorrente do acaso. Se este for o caso, ao truncar, perde-se a possibilidade de corrigir o acaso com o progredir do estudo. Embora o estudo tenha randomizado o número planejado, o seguimento dos pacientes foi reduzido pela metade, reduzindo o número de desfechos para muito abaixo do inicialmente planejado. O cálculo amostral foi baseado na expectativa de 12% de desfechos no grupo controle, no entanto se alcançou apenas 4.4% de eventos, o que reduz o poder estatístico. O plano era de 6 anos de acompanhamento para todos os pacientes, porém mais da metade teve menos de 5 anos de acompanhamento (mediana = 4.8 anos). O estudo portanto tem um poder estatístico menor, aumentando a possibilidade do resultado ser decorrente do erro tipo I.

Além do problema da redução de poder estatístico, todo estudo truncado é tendencioso por ser interrompido apenas quando o resultado está sendo favorável à hipótese.

Lembrem-se do estudo truncado do Xigris, cujo truncamento promoveu uma inverdade que durou anos, até a publicação de um estudo completo, que negou o benefício daquela droga.

Por que apenas AVC?

Ainda inconformado com a bobagem de terem interrompido esse marcante estudo, me deparei com uma outro problema que me deixou intrigado. A redução do desfecho combinado foi decorrente apenas da redução de AVC, sem redução numérica de morte ou infarto.

Havia dois grupos de dieta do mediterrâneo, um com mais azeite de oliva e outro com mais nozes.

A incidência do desfecho combinado foi 3.8% no grupo azeite versus 4.4% no grupo controle. Essa diferença foi decorrente do desfecho AVC (1.9% versus 2.4%), sem diferença em infarto (1.5% versus 1.6%) ou morte cardiovascular (1.0% versus 1.2%).

A incidência do desfecho combinado foi 3.4% no grupo nozes versus 4.4% no grupo controle. Essa diferença foi decorrente do desfecho AVC (1.3% versus 2.4%), sem diferença em infarto (1.3% versus 1.6%) ou morte cardiovascular (1.3% versus 1.2%).

Quanto a morte, é compreensível a dissociação com os outros desfechos, pois é mais difícil reduzir morte do que eventos não fatais. Por outro lado, os tratamentos que reduzem AVC, reduzem infarto também (estatina, anti-hipertensivo). Por que neste caso, houve redução apenas de um desses componentes? Isso é uma pista de que o achado pode ter realmente decorrido do acaso.

Além do acaso, há outra possibilidade, embora esta não se possa ser demonstrada. AVC é um desfecho particularmente prevenido por redução de pressão arterial. Por ser aberto, este é um estudo que pode sofrer de performance bias, visto que o número de visitas com nutricionista, reuniões, enfim, a atenção dada ao grupo mediterrâneo foi maior do que ao grupo controle. Isso pode ter resultado em melhor controle da pressão, seja por medidas não farmacológicas ou até farmacológicas decorrentes de um melhor acompanhamento multidisciplinar destes pacientes. Neste caso, seria importante que os autores comparassem o nível de controle da pressão arterial durante o estudo entre os dois grupos. Isso iria tirar essa dúvida. Porém este dado não foi fornecido.

O grupo da dieta do mediterrâneo tinha reuniões motivacionais com a equipe controladora da dieta a cada 3 meses, enquanto o grupo controle apenas recebia panfletos em casa durante os primeiros 3 anos do estudo. No meio do estudo, os autores decidiram mudar o protocolo para uma maior número de visitas no grupo controle, com receio de que isso representasse um viés. É interessante notar que a diferença entre os grupos surgiu precocemente, coincidindo exatamente com esse período inicial de melhor atenção dada ao grupo mediterrâneo. O protocolo foi mudado, mas o estrago já estava feito...

Toda esta análise demonstra que não basta que o estudo seja randomizado e tenha grande tamanho amostral. Independente do tamanho amostral, o acaso pode ocorrer quando o número de desfechos é pequeno e o estudo é interrompido tendenciosamente a favor do benefício. Além disso, o estudo ideal é o cego, pois previne efeito placebo, interpretação duvidosa de desfechos e performance bias. A diferença nítida de atenção entre os grupos, coincidindo com a precocidade do benefício justamente antes da correção parcial deste problema, gera muita preocupação.

Enfim, para minha frustração ao final da leitura, percebi que estava com um estudo com baixo nível de veracidade, demonstrando uma nítida dissociação entre entusiasmo e evidência.

Magnitude do Benefício

Na fantástica reportagem do Fantástico, foi mencionado por um dos especialistas que “o benefício da dieta foi tão grande que o estudo precisou ser interrompido precocemente.” Como se avalia magnitude do benefício mesmo? Simples, calculando o NNT. O NNT foi de 166 para dieta com mais azeite e 100 para dieta com mais nozes. Ou seja, a redução de risco não foi grande, pelo contrario, foi pequena (NNT > 50 à custa de evento não fatal). De uma certa forma, isso é compatível com o impacto de um medida não farmacológica.

Conversa com o Cliente

Como conversar com nossos clientes sobre dieta após o estudo PREDIMED? Acredito que possa ser mencionado que seria de bom tom a preferência por azeite do oliva em relação ao óleos saturados, além de frutas, saladas, peixes, etc. Utilizar um pouco da definição de dieta mediterrânea para explicar o que é um comportamento saudável pode fazer sentido.

No entanto, isso é diferente de recomendar esta dieta como terapia preventiva. Ou seja, não temos embasamento para dizer ao cliente que use pelo menos 4 colheres de sopa ao dia de azeite, nozes, 3 porções de frutas ao dia, 2 porções de salada ao dia, peixe 3 vezes por semana, 7 taças de vinho por semana. Isso dá trabalho e custa dinheiro para ser recomendada sobre a premissa de benefício. O que devemos sugerir é que a pessoa tenha hábitos saudáveis e este tipo de dieta pode ser um exemplo de saudável.

Reflexão

Interessante perceber o tipo de entusiasmo de “especialistas” a respeito deste estudo. É um entusiasmo baseado no resultado do trabalho, porém desprovido de análise metodológica. Por exemplo, observem o vídeo de cinco minutos em que Eric Topol fala sobre o estudo PREDIMED no Medscape. Em nenhum dos cinco minutos há uma análise da metodologia do trabalho, apenas elogio ao tamanho amostral. O entusiasmo a respeito de um trabalho deve guardar relação com o nível de evidência que este oferece e não apenas com o resultado apresentado pelo estudo.

Lembremos da frase de Peter Gann: Epidemiology teaches that every association has only 3 possible explanations: bias, chance and cause. Antes de considerar a relação causal, precisamos afastar viéses e acaso.

Mas por que será que falta análise critica? Francis Bacon dizia que "somos muito mais movidos pelas afirmações do que pela negação". Ou seja, nossa mente é tão atraída por resultados positivos, que rejeitamos facilmente a dúvida. Aceitamos argumentos fracos. A mente humana apaixona-se pelas associações positivas. E como se sabe, paixão é cega. Alguém apaixonado não vê as falhas do objeto da paixão, apenas as virtudes. Somos sentimentais, usamos nosso cérebro direito quando na análise de evidências deve prevalecer o hemisfério cerebral esquerdo.

A dieta do mediterrâneo deve ser vista como uma hábito alimentar razoável, porém não como um tratamento preventivo. Não temos este nível de evidência.

Não basta ser grande e randomizado. Em medicina baseada em evidências, a primeira impressão nem sempre fica. 

Colegas,

vejam neste link o excelente programa do III Congresso Brasileiro de Cardiologia Clínica, organizado pelo Departamento de Cardiologia Clínica da SBC. O evento ocorrerá nos dias 22 e 23 de março, em São Paulo, no Hotel Caesar Park. Esta será uma boa oportunidade para discutirmos assuntos clínicos diversos com o enfoque da medicina baseada em evidências, tal como planejou a comissão científica deste evento. 

O Politicamente Correto e as Recomendações de Hábitos de Vida

Nós médicos, em especial cardiologistas, vivemos recomendando exercício físico e dieta saudável (pobre em gordura saturada, ricas em frutas, vegetais, peixes) para prevenção cardiovascular. No entanto, poucos param para pensar no nível de evidências a respeito destas recomendações. Independente do nível de evidência, soa bem, é politicamente correto falar em hábitos de vida saudáveis, mesmo que o médico não os obedeça pessoalmente ou que em alguns casos a recomendação deixe o cliente mais frustrado do que protegido contra um infarto.

Nesta postagem, faremos uma revisão dos níveis de evidência destas recomendações, o que nos levará a uma análise crítica de seu impacto global.

Vale salientar que se tenho um conflito de interesse pessoal, este é a favor de atividade física e alimentação adequada, quem me conhece sabe disso. No entanto, meu aparente entusiasmo por estes hábitos se baseia mais na qualidade de vida que estes me proporcionam, do que na convicção de que estes fazem bem ao meu coração.

No meu caso, os hábitos me agradam, me servem de lazer, me tornam mais sociável. Porém imaginem uma pessoa que não gosta de fazer exercício. Por exemplo, um cientista amigo nosso, inteligência privilegiada, blogueiro, há alguns anos me falou que não gosta de se exercitar, não gosta mesmo. Será que como cardiologista devo dizer que ele perderá a oportunidade de reduzir seu risco cardiovascular se não se exercitar? Onde está a evidência disso?

A verdade é que isto não está definitivamente demonstrado. A maioria das evidências se resume a estudos observacionais e a história está repleta de exemplos indicando que estudos observacionais possuem grande possibilidade de errarem quanto ao impacto de hábitos de vida. Nestes estudos, aparentes benefícios são normalmente mediados por fatores de confusão que se associam aos hábitos. Estudos observacionais demonstram que chocolate faz bem ao coração, que café e vinho reduzem mortalidade geral e cardiovascular, que uso de suplementos vitamínicos reduzem câncer e doença cardiovascular e que terapia de reposição hormonal reduz risco de doença cardiovascular. Nos dois últimos casos, temos ensaios clínicos que contradizem estas observações, mostrando que estes efeitos não são verdadeiros, haviam sido mediados por fatores de confusão. Nos três primeiros casos, permanece a grande dúvida.

Considerando o potencial para fatores de confusão, é muito possível que estudos randomizados venham a contradizer os observacionais. Foi exatamente o que aconteceu com a idéia de prescrição de exercício em pacientes com insuficiência cardíaca. Ao contrário da expectativa, o ensaio clínico HF-ACTION  não demonstrou benefício de programas de atividade física. 

Em prevenção primária, não há ensaio clínico randomizado avaliando se exercício reduz risco cardiovascular. Todos são estudos observacionais, repletos de fatores de confusão, pois quem se exercita é muito diferente do que aqueles que não se exercitam. É certo que o grupo que se exercita tem um perfil de saúde melhor do que os sedentários. Pode ser exatamente esse perfil que os faz (ou os permite) se exercitarem. E não o contrário. 

Vale salientar que os estudos observacionais utilizam de análise multivariada a fim de ajustar para estes fatores. Porém, sabe-se que sempre fica efeito de confusão residual. Esta solução estatística não é suficiente. Neste caso, seria essencial o método intervencionista randomizado, para anular os fatores de confusão. Quando randomizamos, os grupos tornam-se idênticos, não há mais confusão. Infelizmente, não há este desenho de estudo avaliando o impacto da atividade física em desfechos cardiovasculares. 

Portanto, não sabemos: exercício pode ser bom (como se espera), neutro ou ruim (inesperado, mas foi o caso da terapia de reposição hormonal; assim como da vitamina E aumentando risco de câncer de próstata).

No entanto, médicos ficam por aí superestimando o benefício destas medidas, tal como ouvi no rádio um dia desses: “se você se exercitar, reduzirá seu risco de infarto em 90%”. Puxa vida, nunca vi um tratamento que praticamente anule o risco.

US Prevention Task Force

Na semana passada, o US Prevention Task Force publicou as indicações sobre dieta e exercício para prevenção cardiovascular, definindo-as como grau de recomendação C. O Task Force utiliza o Sistema GRADE de recomendação, já comentado neste Blog. Só para lembrar, graus A e B recomendam a conduta, grau C é usado quando a conduta não é recomendada em geral, mas individualmente pode ser considerada, enquanto grau D é contra-indicação. Ou seja, o Task Force não contra-indica, porém chama atenção de que estas recomendações não são obrigatórias, podendo ser recomendadas a depender do caso.

Esse baixo nível de recomendação é justificado pela excelente revisão sistemática feita pelo Task Force: não existe ensaio clínico em exercício e, para desfechos clínicos, existe apenas um ensaio clínico em dieta saudável. Este é o Women’s Health Initiative, que randomizou 48.000 mulheres para aconselhamento intenso sobre dieta versus conduta padrão, não demonstrando tendência alguma a prevenção de desfechos cardiovasculares.

O restante dos ensaios clínicos avaliaram desfechos substitutos, como medida de colesterol, pressão arterial e adiposidade. A revisão demonstra que há melhora estatisticamente significante destes desfechos, porém de mínima magnitude, sem relevância clínica. Por exemplo, a redução do LDL-colesterol com medidas de hábitos de vida é da ordem de 5 mg/dl.

Neste contexto, aproveito para analisar o Lyon Diet Heart Study, um ensaio clínico randomizado que sugeriu ser a dieta do mediterrâneo capaz de prevenir reinfarto, com redução absoluta do risco de infarto de 16% (NNT = 6), um efeito impressionante, nunca alcançado por uma terapia farmacológica. Este é mais um exemplo da falta de poder estatístico fazendo com que o acaso promova resultados impressionantes em estudos pequenos. Este estudo tinha apenas 400 pacientes e nem mesmo cita o cálculo do poder estatístico. Além disso, este foi um estudo truncado, agravando ainda mais o risco (quase certo) deste inverossímil resultado ter sido obra do acaso. É um bom exemplo de um ensaio clínico cuja informação tem alta probabilidade de ser falsa.

Baseado nestes argumentos, o grau de recomendação C significa o seguinte: se for conveniente, recomende; do contrário, não encha o saco de seu paciente. 

Pessoalmente, eu faço exercício pois me é conveniente; se não fosse, eu não faria. Quanto à dieta, deve ser sugerido um padrão saudável, porém sem radicalismo ou sem a demonização de certos alimentos que fazer parte de nossa cultura do lazer. Acarajé, não devemos comer todo dia, até porque é muito calórica. Mas no domingo, não há problema. Se a pessoa tem colesterol elevado, deve usar estatina, isso sim. Parece óbvio o que estou falando, porém muitas vezes perdemos a perspectiva da evidência e sustentamos excessivamente nossa recomendação neste tipo de medida.

Que mal faria sermos politicamente corretos e enaltecermos (de forma falsa) o benefício dos hábitos de vida no consultório e na imprensa?

O Task Force traz esta reflexão:

Potential Harms: Harms may include the lost opportunity to provide other services with a greater health effect.

Em nome do politicamente correto, é comum a conduta de primeiro tentar medidas de hábitos de vida, em detrimento de terapias com eficácia comprovada. Ou seja, “se você ajustar os hábitos de vida, não será necessário o uso de remédio por enquanto (estatina, anti-hipertensivo).” Ora, seria trocar um tratamento cujo benefício clínico é largamente comprovado (e de grande magnitude em alguns casos), por outro cujo benefício clínico não está comprovado. E essa cultura prevalece no consciente coletivo, de forma que o paciente usualmente prefere tentar primeiro resolver o problema de forma mais natural. 

Natural é desenvolvermos doença cardiovascular na medida que a envelhecemos. Se não queremos esse natural, temos que usar medidas mais agressivas do ponto de vista preventivo, mesmo que soem como não anti-naturais. Se há condutas preventivas comprovadas, estas devem ser adotadas para quem precisa, e não ficar a mercê do politicamente correto.

Usualmente falo contra a medicalização da sociedade. Veja que nesse momento o discurso parece diferente. Tentar manter o mesmo discurso neste momento soaria como politicamente correto, mas o que importa é o benefício para o paciente. Quando a droga é benéfica, deve sim ser utilizada. 

Perda de Peso

Essa discussão pode ser ampliada para o problema da obesidade. Claro que é melhor não ser obeso e a recomendação de perda de peso deve ser feita nos consultórios médicos. No entanto, sabemos que as medidas dietéticas e farmacológicas para perda de peso são pouco eficazes (ensaios clínicos) e muito pouco efetivas (mundo real) em relação à magnitude da perda ponderal. Em crianças, educação alimentar pode remodelar definitivamente o biótipo da pessoa, ter o foco no peso é muito importante. Porém, são poucos os gordinhos que (sem cirurgia bariátrica, cujo impacto em desfechos clínico ainda precisa ser testado) conseguem se tornar definitivamente magros. Ou melhor, alguma dieta maluca até consegue isso temporariamente, porém a maioria volta ao seu estado natural tempos depois. 

Reconheço esse discurso como niilista, mas é assim mesmo. Essas pessoas passam a vida se martirizando, sentindo-se culpadas, inferiores. Os amigos e parentes passam a vida censurando essas pessoas. Obesidade não é bom. No entanto, não há demonstração clínica de que a perda de peso reduza eventos clínicos cardiovasculares.

Em outubro de 2012, resultados preliminares do ensaio clínico Look AHEAD foram anunciados na página do NIH, patrocinador do trabalho. Trata-se de uma ensaio clínico que randomizou 5.000 diabéticos obesos para programa intenso de dieta e exercício versus terapia padrão. Não houve redução de eventos cardiovasculares. Além disso, o impacto da perda de peso no controle do diabetes foi modesto.

Se fala tanto no problema epidemiológico da obesidade, porém a mortalidade cardiovascular está progressivamente diminuindo no Brasil e no mundo ocidental. Isto porque maior impacto está no controle do colesterol e da pressão arterial.

Observem bem, não estou defendendo a obesidade. A recomendação de perda de peso deve existir.  Porém deve existir na proporção da evidência que a suporta e não baseada na impressão visual ao ver uma pessoa acima do peso. Precisamos contextualizar o caso, quando se trata de uma pessoa que sempre foi acima do peso. Precisamos mudar o foco para qualidade de vida. E qualidade de vida depende de auto-estima. Portanto, se esta pessoa dormir bem (não tiver apnéia do sono), tiver colesterol controlado (com droga ou sem droga) e pressão normal, deixe ela ser feliz. Não diga “obesidade é uma doença”. Obesidade não é doença, é fator de risco. E como fator de risco é mediada por outros, que podem ser controlados. Se estas coisas estiverem bem, não precisamos demonizar o biotipo da pessoa.

O fato de uma fator ser associado a risco não é condição suficiente para que seu controle reduza o risco. Isso tem que ser demonstrado.

Medidas de hábitos de vida e perda de peso devem existir no diálogo com os pacientes, porém de forma inteligente e contextualizada.

Pensar no nível de evidência que suporta nossas recomendações pode trazer mais empatia ao diálogo com nossos pacientes. Temos quer ser mais enfáticos no controle do colesterol e da pressão arterial e na recomendação contra do tabagismo. Já nas recomendações sem comprovação de benefício, estas devem se basear mais na qualidade de vida que elas proporcionam. E se uma conduta traz qualidade de vida, isso depende muito do estilo e crença de nosso paciente.

No raciocínio medico, o politicamente correto serve de marketing pessoal. Um marketing medíocre.

Postagem de Ano Novo: Perspectiva versus Realidade

A maioria de nós possui um apreço especial pela mudança de ano, a despeito da realidade permanecer a mesma após a meia-noite do dia 31 de dezembro. O que faz da passagem de ano um momento especial é um outro tipo de mudança: a que ocorre com nossa perspectiva.

Consciente ou inconscientemente, este é um momento reflexivo, avaliamos os acertos e erros no ano passado, imaginamos novos objetivos, assumimos novas perspectivas. Isso é suficiente para promover certa sensação de temporária de plenitude, mesmo que a realidade permaneça igual.

Perspectiva é diferente de realidade e a primeira tem maior impacto do que a segunda. Nossa satisfação depende mais da perspectiva do que da realidade. Isto está demonstrado cientificamente e o experimento que descreverei me permitirá fazer um link entre perspectiva e prática médica.

Cientistas analisaram experimentalmente o comportamento de dois macacos (vários experimentos seqüenciais com diferentes pares de macacos), confinados em jaulas diferentes. Em ambos os casos, o chão das jaulas disparava choques elétricos simultâneos e intermitentes. Na jaula esquerda havia um botão para o macaco desligar a descarga elétrica, interrompendo o choque. A jaula da direita não possuía esta botão, porém sempre que o macaco da esquerda apertava o botão, a eletricidade era também desligada na jaula da direita. Isso fazia com que os tempos de choque dos dois macacos fossem idênticos. A realidade dos choques era idêntica nos dois macacos. No entanto, o macaco da esquerda (o que apertava o botão) permaneceu saudável, ativo, feliz, enquanto o macaco da direita se tornou deprimido, emagreceu e adoeceu. Se os dois recebiam a mesma quantidade de agressão física, por que a resposta clínica foi diferente?

A diferença é que o macaco da esquerda tinha a impressão de controle sobre os choques, enquanto o macaco da direita ficava a mercê do choque ser desligado pela vontade de outrem. Nós humanos somos iguais a estes macacos. A perspectiva de falta de controle sobre nossa realidade incomoda bastante a mente humana. Por algum motivo, talvez instinto de sobrevivência, não aceitamos a perda de controle. Isto ocorre a despeito da realidade de que não temos controle absoluto sobre nosso destino, o qual  é regido prioritariamente pelo acaso social (encontros e desencontros) e acaso biológico (interações moleculares de um sistema complexo).  Ou, sob outra ótica, regido por uma “força maior” que se traduz com aparência de acaso.

E é exatamente esse fenômeno mental que nos distancia do paradigma da medicina baseada em evidências. Mesmo que não tenhamos controle, ter a perspectiva de controle é suficiente para nossa satisfação, tal como no caso do macaco que desligava o choque, mas não tinha controle sobre a quantidade de choques ou quando eles surgiam.

Em medicina, muitas condutas não mudam a realidade do indivíduo. Porém dão ao paciente e a seu médico a perspectiva de estar fazendo alguma coisa, a ilusão de controle sobre o desfecho. Por este motivo, tratamentos complexos, dolorosos e de alto custo são usados mesmo que não mudem o desfecho (realidade) do paciente; exames desnecessários são utilizados, promovendo o fenômeno do overdiagnosis, prejudicando o paciente. Tudo isso para que tenhamos uma perspectiva de controle sobre nossa realidade.

Nestes casos, estamos nos comportando como os macacos dos experimentos. Perdemos a racionalidade.

Tratamentos quimioterápicos são usados até o último momento em pacientes terminais, pois o maior sofrimento seria a sensação de perda de controle, de jogar a toalha. Assim como angioplastias coronárias (desprovidas de benefício clínico) são realizadas em pacientes assintomáticos, apenas para trazer ao paciente e seu médico  a falsa sensação de ter resolvido o problema.

Na esfera diagnóstica, nos traz uma reflexão neste sentido o recente artigo publicado no New England Journal of Medicine, intitulado Effect of Three Decades of Screening Mammography on Breast-Cancer Incidence. O trabalho descreveu as incidências de câncer de mama em estágio inicial e em estágio avançado ao longo dos últimos 30 anos nos Estados Unidos, demonstrando o impacto da introdução da triagem de câncer na população. De fato, houve uma aumento relativo de 100% no diagnóstico de “câncer” em estágio inicial, de 122 para 234 casos diagnosticados a cada 100.000 mulheres. Com tantos “cânceres” diagnosticados em estágio inicial, seria de se esperar uma redução substancial dos cânceres em estágio avançado, pois estes passariam a ser diagnosticados mais precocemente. Porém a incidência de câncer avançado sofreu mínima redução, de 102 para 94 casos a cada  100.000 mulheres. Por que isso? O fato é que vários desses “cânceres” diagnosticados precocemente são “lesões” que não irão evoluir para um verdadeiro câncer. Esses “cânceres” precoces não são os precursores dos cânceres verdadeiros, aqui denominados de avançados. Por isso, ao diagnosticar e tratar um “câncer” em estágio inicial, não houve impacto sobre os verdadeiros cânceres (avançados). Porém este tratamento deve ter promovido piora da qualidade de vida nas mulheres, agora rotuladas de portadoras de um câncer, sendo submetidas a terapias agressivas, quimioterapia, radioterapia, mastectomias. É brincadeira?

O screening do câncer de mama serve para nos dar uma perspectiva de controle sobre essa doença. Quase que apenas isso, pois na prática a realidade não muda. O risco de morte por câncer de mama permanece o mesmo. É baseado neste raciocínio que o US Prevention Task Force contra-indicou screening anual para câncer de mama entre os 40 e 50 anos de idade, gerando revolta por parte de médicos que realizam o procedimento de mamografia.

Na mesma linha de raciocínio está  a ilusão da pesquisa de doença coronária no indivíduo assintomático, comentada na última postagem deste Blog. Sabe-se que (salvo extremos de gravidade) encontrar doença subclínica não reduz risco, pois procedimentos invasivos não trazem benefício. Trariam controle dos sintomas, se necessário, mas controle de sintomas no assintomático não é necessário.

Na esfera prognóstica, propagamos a idéia de que precisamos encontrar uma forma de predizer exatamente quem terá e quem não terá um infarto. Julgamos que nossas ferramentas atuais são fracas porque erram algumas vezes e determinamos a necessidade de novos biomarcadores. Novos biomarcadores surgem e são incorporados na clínica a despeito de pouco valor incremental do ponto de vista científico: proteína C-reativa, microalbuminúria, espessura médio-intimal de carótidas. Na verdade, predizer o futuro é um grande desafio, é natural errar algumas vezes, e nunca teremos um modelo perfeito de predição. A utilização sem base em evidência de novos biomarcadores serve para nos dar a falsa perspectiva de controle sobre nosso destino. Se pensarmos que a realidade nunca será totalmente previsível, ficaremos mais satisfeitos com ferramentas clínicas como o escore de Framingham e seremos mais racionais na análise critica de novos biomarcadores.

A realidade é que não temos controle absoluto sobre desfechos clínicos e devemos evitar uma busca frenética por este controle, em detrimento da valorização de evidências científicas. Ao escrever isso, é meu hemisfério cerebral esquerdo (racional) que fala.

No entanto, o marketing do excesso de exames (check-up das revistas da TAM e GOL), da indústria farmacêutica e de materiais médicos não trabalha com o cérebro esquerdo. O marketing do consumismo trabalha com o nosso hemisfério cerebral direito, intuitivo, sentimental, mais facilmente seduzido.

O que é mais sedutor: “faça exames para diagnosticar sua doença antes que ela complique sua vida, melhor prevenir do que remediar” ou “check-up cardiovascular no indivíduo assintomático não muda desfecho. Se contente com a imprevisibilidade da vida (insustentável leveza do ser, segundo Milan Kundera), apenas adote medidas de controle dos seus fatores de risco e torça para não ser um azarado que terá morte súbita.” Claro que a primeira opção é mais sedutora.

Portanto, nossa necessidade de controle é um dos mecanismos mentais que nos leva a negligenciar princípios científicos, a procura da ilusão de que estamos tratando (mesmo sem tratar) e de que estamos prevenindo (mesmo sem prevenir).

Precisamos mudar de perspectiva. Podemos pensar na perspectiva da qualidade de vida. Com certeza, submeter pacientes assintomáticos a exames e tratamentos agressivos compromete qualidade de vida. E isso nem sempre é compensado por melhora de sobrevida.

Meus votos para 2013 é o de mudança de perspectiva. Refiro-me à idéia de que a eliminação de testes e tratamentos desnecessários pode melhorar nossa qualidade de vida, evitando efeitos adversos indesejados. Só precisamos separar o que é conduta médica benéfica e a que serve apenas de ilusão. Essa mudança de perspectiva será favorável ao raciocínio clínico científico.
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Santa Claus Gets a Check-Up

Como resposta a nossa última postagem, nosso colega Mário Coutinho (MD, PhD) nos enviou este vídeo que utiliza o check-up de Papai Noel como tema de propaganda da indústria do check-up. Faz exatamente o raciocínio contrário ao nosso, utiliza o apelo do esforço que Papai Noel faria no Natal para promoter o idéia do check-up cardiovascular. Como disse Mário Coutinho, "a indústria do check-up não se importa em parecer ridícula."

Papai Noel precisa de check-up antes do Natal?

Na noite passada, Papai Noel trabalhou 39 horas contínuas, entregando presentes a 700.000.000 de crianças, percorrendo uma distância de 342.510.000 Km ao redor do mundo, carregando um saco de 416.000 toneladas (assumindo que um presente médio pesa 660g) - segundo fonte recente.

Embora este velhinho tenha passado por todo este esforço, até então não ouvimos notícia de que Papai Noel infartou e está internado na UTI “de um hospital privado na cidade”. Talvez tudo tenha dado certo, pois Papai Noel seja precavido e tenha feito seu check-up cardiológico no início de dezembro, como muitos costumam fazer. Isso é o que pensaria o senso comum.

Entendam por check-up a série de exames realizados no intuito de detectar perigosas doenças ocultas. Daquele tipo que costumamos ver propagandas em revistas alocadas nas poltronas das principais linhas aéras brasileiras, usualmente encartes relacionados a hospitais paulistas.

Contrariando as expectativas, Papai Noel afirmou em entrevista recente de que não costuma fazer este check-up antes do Natal, o que soou como uma certa irresponsabilidade do bom velhinho.

Sendo assim, fica a questão: Papai Noel deveria ou não deveria ter feito um check-up cardiovascular em dezembro?

Considerando sua idade, 550 anos, é grande a probabilidade de doença coronária oculta. Desta forma, se Papai Noel resolvesse fazer uma pesquisa de doença coronária com testes não invasivos (teste ergométrico, cintilografia miocárdica, ressonância de perfusão ou tomografia de coronária) seria bem possível a detecção de aterosclerose obstrutiva. Qual seria o resultado disso?

Provavelmente o Natal das crianças seria adiado.

Sim, porque o screening seria positivo; normalmente este resultado positivo desemboca na realização de cateterismo cardíaco (principalmente em pacientes VIPS como Noel), cujo resultado automaticamente leva à indicação de um procedimento, seja angioplastia coronária ou cirurgia de revascularização.

Não daria tempo, não haveria condição de Papai Noel se recuperar para distribuir os presentes na madrugada de hoje.

Mas poderia ser que valesse a pena adiar este Natal, para garantir o Natal dos próximos anos. Não sejamos imediatistas, há males que bem para o bem.

Porém este não é o caso, este mal acontece de graça, pois não traz consigo um bem maior. Isso mesmo, o check-up cardiovascular em um indivíduo assintomático não traz benefício, mesmo que isto vá de encontro ao senso comum.

Sabemos que o screening da doença coronária não previne desfechos cardiovasculares maiores. Isso está demonstrado em trabalho que randomizou pacientes de risco cardiovascular elevado para realizar ou não realizar screening, mostrando semelhança na incidência destes desfechos. Além disso, estamos cansados de saber (ensaios clínicos) que angioplastia coronária não reduz infarto e não prolonga sobrevida, quando comparada ao tratamento clínico. Portanto, Papai Noel não teria seu infarto prevenido por um procedimento deste tipo que seria induzido por um diagnóstico de doença oculta.

Em casos de doença coronária severa (triarterial ou tronco), evidência recente do estudo FREEDOM nos sugere benefício da cirurgia de revascularização na redução de morte ou infarto. Porém em pacientes com a excelente classe funcional de Papai Noel é pouco provável uma doença coronária severa.

Neste tipo de discussão, entusiastas do excesso de exames normalmente usam algum exemplo de certo paciente assintomático, cujo teste não invasivo foi positivo, levando a um cateterismo que mostrou doença triarterial grave, se beneficiando de cirurgia de revascularização. Estou cansado de ouvir isso.

Este raciocínio mediano e equivocado desconsidera o pensamento epidemiológico, que deve ser probabilístico, baseado em dados coletivos. Ao pensarmos probabilisticamente, percebemos a outra face da moeda. Enquanto um paciente é beneficiado pela solicitação de exames, outro (ou outros) sofre do overdiagnosis.

No overdiagnosis, os casos anedóticos de benefício trazido pelo diagnóstico são anulados ou até mesmo superados pelo número de pacientes que se prejudicam pelo diagnóstico.

Seria o caso de Papai Noel fazer algum exame não invasivo, mostrando doença fora do alto espectro de gravidade do estudo FREEDOM (o mais comum), levando a uma angioplastia coronária que não prolongou sua vida, não reduziu probabilidade de infarto. Tudo isso na ausência de sintomas, que poderiam se melhorados se estivessem presentes, mas não estão presentes. Sem falar em complicações mais graves de procedimentos desnecessários. Desde óbito até sequelas importantes.

Perderíamos o Natal das crianças, em troca de nenhum benefício clínico para Papai Noel.

Esse é um equívoco comum no pensamento médico: justificar procedimentos com base na possibilidade de benefício em alguns pacientes, desconsiderando a possibilidade de malefício em outros. Como mencionamos previamente, somos mais movidos por resultados positivos e nossa mente tende a desconsiderar a possibilidade de desfechos negativos. Indicamos procedimentos porque alguns podem se beneficiar, mesmo que um número maior possa de prejudicar. Acontece porque fixamos em nossa memória desfechos favoráveis, nos esquecendo de desfechos desfavoráveis.

Em 2012, percebi uma crescente preocupação com esta questão, tendo surgido recomendações médicas voltadas para evitar o overdiagnosis. Neste ano, o US Prevention Task Force classificou como inadequada a realização de eletrocardiograma de esforço em pacientes assintomáticos. Seguindo essa conduta, como parte do programa Choosing Wisely, o American College of Cardiology aponta a realização de pesquisa de isquemia em assintomáticos como uma das cinco condutas a serem evitadas na prática cardiológica. 

Claro que este raciocínio não se aplica apenas a cardiologia. Universalmente se faz screening para câncer de próstata com PSA, porém neste ano esta conduta passou a ser contra-indicada pelo US Prevention TaskForce. Não tem utilidade. Deve-se também evitar mamografia de rotina em mulheres com menos de 50 anos, ressonância de coluna se a dor lombar tiver menos de 6 semanas, exames de imagem (tomografia ou ressonância de crânio) em pacientes com sincope sem sinais neurológicos.  Enfim, são inúmeras as condutas médicas que caracterizam o overdiagnosis.

No filme de Tim Burton, Nightmare Before Christmas (O Estranho Mundo de Jack), Papai Noel é raptado por Jack, um monstro do mundo do Halloween. Sem maldade e por inocência, Jack deseja substituir Papai Noel em sua função de alegrar as crianças. No entanto, Jack é um monstro e quando entra nas casas, não traz felicidade, mas sim horror às crianças. Isso é o que acontece com a postura médica do excesso de diagnóstico. Há intenção de fazer o bem, porém a visão equivocada provoca o fenômeno do overdiagnosis: diagnóstico correto, porém dispensável, com potencial de ser deletério ao paciente.

Vivemos hoje no estranho mundo do overdiagnosis, levando os nossos pacientes ao pesadelo de serem raptados da sua condição estável, para a criação de um problema (falso em sua magnitude) que será resolvido por uma solução (falsa em seu benefício).

Meus votos natalinos neste ano são de que Papai Noel nos traga a consciência de que vivemos neste estranho mundo.

A Liberdade do Conhecimento (Estudo Freedom)

De forma impactante, foi apresentado no recente congresso do American Heart Association e simultaneamente publicado no New England Journal of Medicine o ensaio clínico FREEDOM, que demonstrou cirurgia de revascularização ser um tratamento mais eficaz do que tratamento com stent farmacológico, em diabéticos com doença coronária severa (80% triarteriais, a maioria com boa função sistólica).

Do ponto de vista metodológico, este é um estudo de resultado confiável, poder estatístico adequado, diferenças estatisticamente significantes e ausência de vieses comprometedores. Sendo assim, não desenvolverei nesta postagem uma discussão quanto à veracidade da informação, pois a considero verdadeira. 

O mais interessante neste caso é perceber quais as implicações dos resultados deste estudo, que me parecem ir além da mera escolha da estratégia de revascularização.

O desfecho primário do estudo foi o combinado de morte, infarto e AVC, apenas desfechos duros (hards). Como já estamos cansados de saber que cirurgia é melhor do que angioplastia no controle dos sintomas e prevenção de novos procedimentos de revascularização, estes não foram escolhidos como partes integrantes dos desfechos combinados, seria redundante.

A redução na incidência do desfecho combinado com a cirurgia se deu a custa de redução de morte e infarto. Este resultado é muito importante, pois este é o primeiro ensaio clínico que demonstra que revascularização miocárdica reduz mortalidade, quando comparado ao tratamento clínico contemporâneo. 

Muitos imaginam que este é um efeito comprovado há muito tempo, porém isto não é exatamente verdade. Voltando ao passado, é importante lembrar que os clássicos ensaios clínicos da década de 70 (CASS, VA) não demonstraram redução de mortalidade com a cirurgia, em relação ao tratamento clínico. Na verdade estes foram estudos negativos em suas análises primárias, sendo sugerido benefício em análise de subgrupo dos pacientes no extremo superior de gravidade. Como sabemos, análise de subgrupo apenas gera hipótese. Por outro lado, o estudo Europeu mostrou redução de mortalidade e, anos mais tarde, uma meta-análise de Salim Yusuf combinou estes estudos, sugerindo melhora da sobrevida no tratamento cirúrgico. Mesmo assim, uma meta-análise que sugere benefício tem ainda 30% de probabilidade de estar incorreta, segundo publicação antiga do New England Journal of Medicine. Desta forma, podemos dizer que até então não havia evidência definitiva de que cirurgia traz benefício de mortalidade. Além disso, o tratamento clínico aplicado àquela época não possuia estatinas e era limitado em relação a terapia antitrombótica. 

Desta forma, o FREEDOM é a primeira evidência contemporânea e de alto nível demostrando que a cirurgia de revascularização tem benefício que vai além do controle de sintomas. É o primeiro dado científico que nos induz a indicar cirurgia para um indivíduo assintomático, caso este seja triarterial. Isso não parece novidade, pois já é uma conduta adotada pela maioria, devido ao nosso ímpeto de heroísmo médico não embasado em evidências. Mas esta poderia ser uma conduta mal indicada, como muitos exemplos de tratamentos adotados na ausência de evidências que depois se comprovam deletérios ou sem efeito nenhum.

Portanto, a partir de agora, a indicação de cirurgia em um paciente assintomático, porém triarterial tem melhor validação. Vale salientar que o benefício apresentado foi de grande magnitude, NNT = 13 para eventos combinados, NNT = 20 para morte, NNT = 13 para infarto.

Importante lembrar que o benefício da cirurgia foi em comparação à angioplastia. Então quando digo que a cirurgia fica indicada para pacientes assintomáticos com DAC grave, parto da demonstração (estudos COURAGE e BARI-2D) de que angioplastia não é inferior ao tratamento clínico contemporâneo, mesmo em pacientes triarteriais. Sendo estes dois semelhantes, se cirurgia é melhor que angioplastia, podemos considerar que cirurgia é melhor que tratamento clínico também. Observem que isso é uma inferência lógica. Resta a possibilidade (não duvido nada) de que em certos pacientes angioplastia seja inferior a tratamento clínico.

Sempre que o tratamento clínico se mostra semelhante à angioplastia ou o tratamento cirúrgico se mostra superior à angioplastia, médicos intervencionistas entram com o argumento de que a angioplastia não foi realizada com o melhor tratamento atual (tipos de stents principalmente). Esse é o tipo de argumento que gera o fenômeno em inglês denominado catch-22. Essa expressão significa um dilema impossível de resolver: precisamos fazer um estudo com o mais novo tipo de tratamento, mas estes estudos duram 5 -10 anos do início do planejamento até a publicação, então quando o estudo terminar, o tratamento não é mais novo. Assim, nunca teremos um estudo que prove algo ser superior à angioplastia. Boa tática para não aceitar resultados que não queremos aceitar. Ótimo exemplo de catch-22.

Um segundo aspecto importante do FREEDOM é que a superioridade da cirurgia é consistente em pacientes com escore Syntax baixo, médio ou alto. Isto fica claro na análise de subgrupo, que mostra ausência de interação (P = 0.58) entre o escore Syntax e a superioridade da cirurgia. Ausência de interação significa ausência de modificação de efeito. Ou seja, o escore Syntax não modifica do efeito da cirurgia, não modifica o fato desta ser superior à angioplastia.

Este dado desfaz um erro histórico de interpretação do estudo Syntax. A primeira publicação do Syntax não conseguiu demonstrar não inferioridade da angioplastia em relação a cirurgia. Quando foram analisados os subgrupos de acordo com o escore Syntax, houve semelhança nos pacientes de Syntax baixo e a diferença era menor nos pacientes de Syntax intermediário. Os intervencionistas gostaram destes resultado e disseram que a cirurgia só é melhor em pacientes de Syntax alto. Esse é um erro grave: fazer prevalecer o resultado de análise de subgrupo em relação à análise geral. Subgrupo apenas gera hipótese. Mas agora sabemos, não importa o Syntax: cirurgia é melhor.

Diabéticos

A esta altura da postagem, muitos devem estar pensando porque eu estou generalizando estes achados e não me referindo apenas a pacientes diabéticos. A justificativa é o princípio da complacência na análise de aplicabilidade de uma terapia. De fato, o estudo foi feito apenas em pacientes diabéticos, com doença coronariana severa. O que mais contou para o resultado encontrado? Foi o fato dos pacientes serem em sua maioria triarteriais ou o fato de serem diabéticos? De fato, diabetes é um fator de risco para desenvolvimento de aterosclerose (terceiro em ordem importância) ou seja contribui para a existência de uma doença mais extensa. Porém, uma vez a doença aterosclerótica triarterial instalada, importa se o paciente é diabético ou não? Triarterial é triarterial. Alguns intervencionistas podem argumentar que o diabético terá mais reestenose. Aí me reporto a uma postagem recente sobre o pensamento multivariado. No mundo multivariado, diabetes é um dos fatores de menor peso importantes para a desenvolvimento de reestenose (quem achou estranho o que acabo de falar, leia postagem prévia). Na análise de aplicabilidade, devemos nos perguntar: se funciona do diabético triarterial, há alguma grande razão para nos fazer duvidar que não funciona no triarterial não diabético. Esse é o princípio da complacência, que sugere sermos menos rigorosos e estender a aplicabilidade de dados verdadeiros e relevantes (NNT = 13) para uma população além da estudada (triarteriais).

Além disso, criou-se erradamente um mito de que o diabético é muito diferente do não diabético. Na verdade tem muito diabético que nem diabético era antes da redução do ponto de corte da glicemia para 125 mg/dl.

Acredito que a importância  do achado deste estudo vai além dos diabéticos. Diabetes é apenas um dos mecanismos pelo qual um indivíduo desenvolve uma doença coronariana severa, mas uma vez essa doença desenvolvida, todo mundo é “igual”. Um indício é que não há nenhum tratamento cardiovascular que funcione diferente em diabéticos e não diabéticos: a eficácia de anti-hipertensivos, estatinas, aspirina, é tudo igual.

Mas para quem ainda está cético com o que estou falando, é só olhar os resultados do seguimento de 5 anos do estudo Syntax, que envolve pacientes com doença grave em geral, não só diabéticos. O estudo ainda não foi publicado, mas ficou claro que em seguimento de longo prazo, cirurgia reduz mortalidade e infarto, quando comparado a angioplastia. Aí está a demonstração de que a coisa vai além do diabético. E isso foi independente do escore Syntax.

FREEDOM (liberdade)

Na verdade, o estudo FREEDOM nos faz perder (não ganhar) algumas liberdades. De um lado, perde-se a liberdade de banalizar o tratamento da doença coronária severa com a supervalorização da angioplastia coronária, em detrimento da cirurgia. De outro lado, perde-se a liberdade de manter o tratamento clínico apenas em pacientes assintomáticos com doença coronária severa, que sejam de baixo risco cirúrgico. Agora (só agora) sabemos que cirurgia reduz mortalidade em pacientes triarteriais.

Importante salientar que nada disso justifica a pesquisa de doença coronária em pacientes assintomáticos. Isso continua inapropriado, como já comentado algumas vezes neste Blog. Em breve, abordaremos melhor este problema de overdiagnosis.

Terapia de Reposição Hormonal: previne eventos cardiovasculares?

Como fazer quando uma nova evidência vai de encontro com o conhecimento vigente? Neste caso, precisamos analisar criticamente a nova evidência, comparando-a com a evidência mais antiga que atualmente norteia a conduta. Ou seja, o novo não é necessariamente melhor, temos que analisar onde está a verdade.

Isso aconteceu há algumas semanas, quando foi publicado no prestigioso British Medical Journal um estudo dinamarquês intitulado Effect of hormone replacement therapy on cardiovascular events inrecently postmenopausal women: randomised trial. Trata-se de um ensaio clínico randomizado (1.000 mulheres), demonstrando que a terapia de reposição hormonal (TRH) traz benefício cardiovascular em mulheres menopausadas. No grupo tratamento a incidência de eventos cardiovasculares foi 3.2% versus 6.6% no grupo controle (P = 0.015). Além disso, não houve aumento de câncer de mama, nem de eventos tromboembólicos.

Essa informação é contrária ao conhecimento trazido pelo WHI, grande (16.000 mulheres) ensaio clínico randomizado, publicado em 2002, o qual demonstrou que este tratamento aumenta a incidência de eventos coronários, AVC, tromboembolismo pulmonar e câncer de mama. Baseado nisso, se considera que não há indicação do uso desta terapia para fins de prevenção cardiovascular. A justificativa para este tratamento é melhora da qualidade de vida, naquelas mulheres com sintomas de menopausa.

Mas e agora?? Com este novo ensaio clínico, devemos passar a prescrever TRH em menopausadas como estratégia de prevenção cardiovascular? Inclusive os autores argumentam que o benefício foi alcançado devido à introdução precoce da droga após a menopausa (timing hypothesis), diferente do WHI que randomizou as pacientes vários anos após a menopausa. Isso mesmo, se você introduzir na hora certa, traz benefício; se introduzir na hora errada, traz maléfico. Até parece história de feitiçaria. Existe algum tratamento assim, que a depender do momento do uso gera efeitos totalmente paradoxais?

Sendo assim, antes de aceitar essa explicação causal para o resultado favorável, devemos avaliar a possibilidade deste resultado ser causado por acaso ou viés.

Acaso

Em primeiro lugar, este estudo é subdimensionado, tendo poder estatístico reduzido. Possui apenas 1.000 mulheres, um número muito abaixo das 16.000 necessárias no WHI para avaliar benefício e segurança. Inclusive a descrição do tamanho amostral não especifica a incidência esperada do desfecho, tornando impossível de avaliarmos se o cálculo de 1.000 pacientes faz sentido. Provavelmente, não. A descrição serve apenas para fazer parecer que os autores se preocuparam com poder estatístico. E na ausência de poder estatístico, uma diferença encontrada (mesmo estatisticamente significante) tem veracidade duvidosa. Ou seja, a acurácia do valor de P (em estimar a probabilidade do resultado encontrado na vigência da hipótese nula) é reduzida. Portanto, não podemos afastar o acaso como explicação do resultado encontrado. 

A este respeito, foi recentemente publicado no JAMA o trabalho Empirical Evaluation of Very Large Treatment Effectsof Medical Interventions demonstrando que estudos pequenos geram resultados mais favoráveis do que estudos grandes. Da mesma forma, estudos pequenos trazem com mais frequência resultados positivos do que estudos grandes. Percebam que estudos negativos (que não mostraram benefício) publicados em revistas de impacto sempre se tratam de grandes ensaios clínicos. Nunca vemos um pequeno ensaio clínico negativo sendo publicado em revista de grande impacto. Pequenos ensaios clínicos só são publicados quando seus resultados são positivos. Só tendo resultados positivos estes estudos conseguem ser publicados em grandes revistas. Isto é denominado viés de publicação. O problema é que estes pequenos estudos positivos possuem veracidade questionável, pois para conseguirem significância estatística um estudo pequeno necessita de uma diferença de magnitude tão grande que se torna inverossímil. Além disso, o valor de P é a estimativa de um dado resultado ser encontrado apesar da hipótese nula ser verdadeira. Quando o estudo é subdimensionado esta estimativa perde precisão, o valor de P pode não refletir a realidade.   

Viéses

Em segundo lugar, devemos avaliar a possibilidade de viéses. Este é um estudo aberto, tanto o paciente como o médico sabiam se a mulher estava utilizando a TRH. Alguns mecanismos podem fazer com que o caráter aberto enviese os resultados. Neste caso, viés de desempenho (performance bias) pode ser um deles: ao saber que a mulher está em uso de TRH, esta pode receber mais cuidados médicos, melhor controle de fatores de risco, mais atenção quanto a eventuais eventos coronários. Isso pode reduzir o risco destas mulheres, não pela TRH, mas pelo que esta traz em termos de cuidados adicionais. Além disso, a aferição de eventos pode ser enviesada por uma crença do pesquisador (não cego) no benefício da terapia. Na verdade, fico a me perguntar o que faz um pesquisador planejar um estudo de 1000 pacientes, 10 anos de seguimento e não de dá ao trabalho de cegar o estudo com uso de placebo.

Em terceiro lugar, qualquer estudo de prevenção primária em cardiologia avalia eventos relacionados diretamente a doença aterosclerótica, ou seja, infarto e AVC. Sem uma lógica prévia, este estudo colocou insuficiência cardíaca como um dos componentes do desfecho primário e foi este desfecho que mais contribuiu com o resultado. Se tivesse feito como o WHI (morte ou infarto) não haveria benefício demonstrado. Da mesma forma, se tivesse considerado morte, infarto ou AVC, a diferença não seria estatisticamente significante.

Por todos estes motivos, não podemos considerar este estudo verdadeiro em afirmar que a TRH previne eventos cardiovasculares, pois o mesmo não passa na prova da análise crítica de evidências. Este estudo de 1.000 pacientes, aberto e com definição questionável do desfecho primário não é suficiente para modificar nossa crença do prejuízo cardiovascular desta terapia criada a partir de um estudo de 16.000 mulheres, cego, com definição adequada do desfecho primário.

Este é um bom exemplo de como a análise crítica de uma evidência nos ajuda a separar trabalhos que devem modificar paradigmas daqueles que servem apenas de provocação. Este é o valor deste artigo, apenas provocar nossa reflexão.

Visão Bayesiana

Outro aspecto que deve ser discutido é a visão bayesiana na análise de evidências. Neste tipo de análise, devemos considerar a probabilidade pré-estudo do tratamento ser benéfico. Neste caso, temos o WHI mostrando que o tratamento aumenta infarto, AVC, tromboembolismo venoso e câncer. Qual a probabilidade de iniciando o tratamento mais cedo, este provocar redução de infarto, AVC, tromboembolismo venoso e câncer? É pequena. Pode até ser que o prejuízo seja menor porque as mulheres são mais jovens (menos susceptíveis), mas sair de deletério para benéfico seria algo sem precedentes. Sim, sem precedentes, pois não existe interação paradoxal. Excluindo eventos adversos, se pensamos apenas no princípio ativo primário, não conheço nenhum tratamento que seja bom em um grupo de pessoas e ruim em outro grupo. Usualmente, as interações são quantitativas e não qualitativas: é comum ver algo melhor em um grupo do que em outro, mas inversão total do efeito, de maléfico para benéfico é algo muito raro ou até mesmo inexistente.

Sendo então a probabilidade pré-estudo de benefício muito baixa, para mudar nosso pensamento necessitaríamos de uma evidência muito forte, e não é o que temos aqui. 

Entusiasmo versus Evidência

Sei que há os entusiastas da TRH para prevenção cardiovascular. Ser entusiastas do ponto de vista científico tem sua validade, mas devemos ter o cuidado para que este entusiasmo não promova uma interpretação favorável de evidências de baixa qualidade. Temo que este artigo sirva de motivo para que se passe a recomendar TRH como prevenção cardiovascular. Em 2008, uma absurda diretriz da Sociedade Brasileira de Cardiologia e Sociedade do Climatério recomendou TRH com prevenção cardiovascular, grau de indicação IIa. Agora, imagine o que “entusiastas” poderão fazer com esta nova evidência.

Sob a ótica de uma interpretação responsável e científica, até que se prove o contrário, TRH não previne eventos cardiovasculares.