Foi publicado no último número do Journal of the American College of Cardiology o resultado do desempenho prognóstico do escore de cálcio coronário no estudo alemão The Heinz Nixdorf Recall, uma coorte de 4.129 indivíduos originalmente saudáveis. Sabe-se que calcificação coronária é um marcador de aterosclerose, o que pode estar associado a eventos cardiovasculares futuros. Este estudo demonstra que a informação sobre calcificação coronária obtida pelos modernos aparelhos de tomografia em indivíduos de risco intermediário (Escore de Framingham) incrementa de forma significativa a predição de eventos cardiovasculares em seguimento de 5 anos. Este incremento é demonstrado por um aumento da estatística-C do Escore de Framingham de 0.68 para 0.75, após obtida a informação do escore de cálcio (considera-se como significante um incremento de pelo menos 0.05). O escore de cálcio é o único biomarcador capaz de incrementar nesta magnitude a predição do Escore de Framingham. Outros como proteína C-reativa ou espessura médio intimal de carótidas não chegam nem perto disso. Além da análise de valor incremental, este trabalho traz a informação de reclassificação, indicando que 22% dos indivíduos são reclassificados corretamente em relação ao seu risco cardiovascular (baixo, intermediário ou alto) se o escore de cálcio for aplicado nos pacientes de risco intermediário. Desta forma, os autores concluem que “limiting CAC scoring to intermediate-risk subjects can contribute to reducing the number of coronary events in the general population.” Do ponto de vista prognóstico, as informações do artigo podem ser consideradas verdadeiras, pois não parece haver vieses ou erros aleatórios que justifiquem os achados. Por outro lado, devemos sempre ter em mente que predizer eventos nem sempre significa que prevenir eventos. Isso nos faz questionar se a conclusão de que utilizar escore de cálcio nestes indivíduos (que representam em torno de 30% da população geral, muita gente) realmente reduz risco cardiovascular. Vamos lá, o pensamento é principalmente clínico.
A fim de reduzir o risco de eventos cardiovasculares, o processo de reclassificação deve ser capaz de selecionar indivíduos para estratégias preventivas que reduzam risco cardiovascular. De acordo com a tabela de resultados apresentada no artigo, a grande maioria da reclassificação (77%) obtida em indivíduos de risco intermediário (10 – 20% de risco) foi direcionada para a categoria de baixo risco (< 10% de risco). Obviamente, este tipo de reclassificação não induz médicos a incrementar abordagens preventivas. Além disso, não há nenhuma evidência científica de que é seguro reduzir a intensidade de estratégias preventivas baseado em baixo escore de cálcio. Assim, 77% da reclassificação obtida pelo escore de cálcio não tem nenhum impacto no manejo clínico e, conseqüentemente, não irá modificar o risco cardiovascular individual. Sem falar que provavelmente há um pequeno aumento do risco de câncer, relacionado à radiação ionizante.
Em segundo lugar, vamos analisar o caso da reclassificação de indivíduos de risco intermediário para categoria de alto risco, o que ocorreu nos 23% restantes dos indivíduos reclassificados. Como esta informação mudaria a conduta preventiva? Começando pelo uso de estatina, no cenário de prevenção primária, o início da terapia com estatina é igualmente indicado em pacientes de risco intermediário ou alto. Embora o estudo JUPITER tenha algumas limitações comentadas previamente neste Blog, este ensaio clínico estudou predominantemente pacientes de risco intermediário e evidenciou benefício do uso de estatina mesmo com LDL-colesterol em torno de 100 mg/dl. Por isso, a grande maioria destes pacientes de risco intermediário já estaria em uso de estatina, em dose semelhante a pacientes de alto risco, independente da realização do escore de cálcio, sendo improvável que esta avaliação modifique a terapia com estatina em um vasto número de indivíduos.
Em relação ao tratamento da hipertensão arterial, a indicação para iniciar a terapia e a pressão arterial alvo não devem diferir entre indivíduos de risco intermediário ou alto. Finalmente, a aspirina deve ser utilizada em indivíduos reclassificados para alto risco? A magnitude de redução absoluta de risco de aspirina em indivíduos assintomáticos é pequena e a relação risco / benefício não justifica a sua prescrição na maioria dos indivíduos. Recentemente, o efeito benéfico em longo prazo da aspirina em pacientes diabéticos tem sido questionado pelos resultados de ensaios clínicos, sugerindo que a aspirina só se justifica nos indivíduos de risco muito elevado, o que ocorre mais comumente em prevenção secundária. Mais importante ainda, a aspirina não provou ser benéfica em um ensaio clínico de pacientes assintomáticos com aterosclerose subclínica avaliada pelo índice tornozelo-braquial. Portanto, é altamente questionável se aspirina deve ser iniciada nestes indivíduos reclassificados para alto risco pelo escore de cálcio. Finalmente, medidas de estilo de vida, tais como a cessação do tabagismo, controle de peso e exercício, são universalmente recomendadas, independentemente do perfil de risco individual.
Em relação ao tratamento da hipertensão arterial, a indicação para iniciar a terapia e a pressão arterial alvo não devem diferir entre indivíduos de risco intermediário ou alto. Finalmente, a aspirina deve ser utilizada em indivíduos reclassificados para alto risco? A magnitude de redução absoluta de risco de aspirina em indivíduos assintomáticos é pequena e a relação risco / benefício não justifica a sua prescrição na maioria dos indivíduos. Recentemente, o efeito benéfico em longo prazo da aspirina em pacientes diabéticos tem sido questionado pelos resultados de ensaios clínicos, sugerindo que a aspirina só se justifica nos indivíduos de risco muito elevado, o que ocorre mais comumente em prevenção secundária. Mais importante ainda, a aspirina não provou ser benéfica em um ensaio clínico de pacientes assintomáticos com aterosclerose subclínica avaliada pelo índice tornozelo-braquial. Portanto, é altamente questionável se aspirina deve ser iniciada nestes indivíduos reclassificados para alto risco pelo escore de cálcio. Finalmente, medidas de estilo de vida, tais como a cessação do tabagismo, controle de peso e exercício, são universalmente recomendadas, independentemente do perfil de risco individual.
Tudo isso indica que a necessidade de reclassificar indivíduos de risco intermediário provavelmente é um falso paradigma. Antes da implementação de uma estratégia como esta, sua eficácia deve ser testada por ensaios clínicos, comparando a incidência de eventos cardiovasculares entre pacientes randomizados para realizar escore de cálcio ou não realizar o exame. Este é o tipo de evidência definitiva para validação de novos e complexos biomarcadores.
A utilidade do escore de cálcio é muito mais provável em um subgrupo específico e menor de pacientes, subclassificados como de baixo risco, mas que na realidade são de risco elevado. Estes representam indivíduos não idosos, tabagistas ou com história familiar, cujo Escore de Framingham pode subestimar o risco cardiovascular, visto que estes fatores têm expressão fenotípica bem variável e os escores não os representam bem. Claro que esta proposta implica em um número muito menor de pacientes realizando o exame, e conseqüentemente é muito menos lucrativa. Mas do ponto de visto do paciente (mudança de desfecho clínico), esta é a proposta que deveria ser prioritariamente testada em futuros ensaios clínicos.
O que nunca devemos esquecer é que embora financeiramente lucrativo, predizer eventos nem sempre significa que prevenir eventos.
Luiz, coincidentemente acabei de ver esse artigo. Já de posse então destas informações, foi obviamente enriquecedor ler sua análise do panorama geral, com outras referências inclusive (lugar comum quando você fala em Medicina Baseada em Evidências). A questão salutar e corajosa (mesmo não sendo surpresa) é falar dessa forma honesta de um método que você próprio faz. Tenho assistido aulas por aí em que o palestrante só falta dizer que o escore de cálcio é milagroso, quando a gente sabe que não se deve encorajar seu uso indiscriminado. Mais uma vez sua palavra vale ouro.
ResponderExcluirLuis,
ResponderExcluirSua postagem vem junto com uma excelente publicação no Circulation, que segue um racional semelhante quanto ao valor de marcadores nos seus aspectos preditores de eventos, capacidade de incrementar a prevenção de eventos, e principalmente no impacto financeiro. O marcador estudado foi a PCR-as (tem sido defendida para identificar os indivíduos de baixo e médio risco que podem se beneficiar da terapia com estatina). O estudo utiliza um modelo analítico de decisão para acompanhar coortes hipotéticas de pessoas com níveis normais de lipídios, mas sem doença arterial coronariana, doença arterial periférica, ou diabetes mellitus. Usaram uma estratégia de PCR-triagem em pessoas sem indicação para tratamento com estatina, dado por orientações da prática corrente, seguidas por tratamento somente naqueles com elevação da PCR-as, e uma estratégia de terapia com estatina em limiares específicos de risco sem testar a PCR-as. A estratégia baseada em risco-tratamento sem testar PCR-as foi a estratégia mais custo-efetiva, visto que as estatinas foram igualmente eficazes, independentemente do nível de PCR-as. Não há, até agora, uma evidência convincente que uma PCRas normal identifica aquele indivíduo que terá pequeno ou nenhum benefício com o tratamento com estatina (<20% de redução do risco relativo), o que poderia alterar o custo-benefício a favor do screening com PCR (então, não discrimina os não-respondedores, aqueles que não vão se beneficiar)
A conclusão do estudo foi que o tratamento com estatinas com base na avaliação do risco, sem testes de PCR-as é mais custo-efetiva do que a triagem com PCR-as, assumindo que as estatinas têm segurança a longo prazo, asseguram benefícios às pessoas de baixo-intermediário risco, mesmo com PCR-as normal.(Circulation, 2010; 122:1478-1487).
Abraço,
Maristela
Novamente parabéns pela análise, Luís!
ResponderExcluirInfelizmente, os maniqueísmos também atingem a Medicina. É cada vez mais comum identificarmos nas rodas de debate os "tomoeufóricos" e os "tomocéticos".
Equilibrados em bases por vezes alheias ao interesse científico puro, partem em defesa das cores do seu "time" em qualquer tribuna.
Para mim, está claro que uma análise como a sua vem para engrandecer o método que você faz e não deveria ser tida como surpreendente. Não ganha força aquele que simplesmente camufla suas fraquezas.
O Escore de Cálcio precisa encontrar seu lugar na prática clínica. Precisa mostrar-se útil na tomada de decisões. Para mim, é forte o sentimento de que o método ocupará uma posição firme na estratificação de risco cardiovascular primário.
Sem dúvida, reclassificar o baixo risco seria a mais dramática forma de alterar tomada de decisão clínica. Isso provoca uma inquietação científica que urge por ser apaziguada.
Excelente trabalho de divulgação/discussão científica. longe do lugar-comum!
Grande abraço.
A análise de Luis é interessante, mas o conflito diário que o cardiologista vivencia para tomada de decisão de início de terapa hipolipemiante e adoção de medidas mais rigorosas de prevenção de risco envolve exatamente o grupo de pacientes em questão: risco intermediário, ou como propõem as sociedades internacionais, risco intermediário expandido.
ResponderExcluirEvidentemente que os pcts de risco elevado não precisam de reestratificação, mas vejam que no caso específico de diabéticos (apenas), que nós aprendemos a considerar como "alto risco", sem outros marcadores, o EC ajuda na reestratificação e tomada de decisão quanto à intensidade do tratamento.
Por outro lado, NÃO CONCORDO, nem nenhuma sociedade ou qualquer autoridade independente da área de aterosclerose concorda, na uso do EC em pacientes de baixo risco. Isso se deve a duas razões. Primeira: NENHUM estudo mostrou que o EC é capaz de agregar risco suficientemente aos pcts com FRS (Framingham) baixo, a ponto de fazer com que se tornem alto risco. Segunda: existe uma grave questão de custo-efetividade, pois a probabilidade de se detectar um EC elevado em pessoas de baixo risco é muito pequena e portanto teríamos que rastrear dezenas delas para encontrar alguma com alguma calcificação, quem dirá com calcificação suficiente para reestratificar risco.
Se tiverem interesse, vejam a posição oficial do AHA/ACCF, publicada semana passada sobre esse tema, que está na internet (Guidelines de detecção de aterosclerose em assintomáticos):
Measurement of CAC is reasonable for cardiovascular risk assessment in asymptomatic adults at intermediate risk (10% to 20% 10-year risk.
Measurement of CAC may be reasonable for cardiovascular risk assessment persons at low to intermediate risk (6% to 10% 10-year risk).
Persons at low risk (<6% 10-year risk) should not undergo CAC measurement for cardiovascular risk assessment.
Portanto, MEDIR EC EM BAIXO RISCO É CONTRAINDICADO, de acordo com quem entende mais que nós.
Aproveitem para ver também a análise do JUPITER em relação ao EC. Luis, vc podia fazer essa análise. Acabou de sair no encontro do AHA.
"We took patients who fit the JUPITER criteria, so they had high CRP levels, and wanted to see if coronary calcium could further risk-stratify these patients, and it does tremendously well," lead investigator Dr Michael Blaha (Johns Hopkins Medical Institute, Baltimore, MD) told heartwire. "If you fit the JUPITER criteria, which is sort of an older population, and you have no coronary calcium, your event rate is so low that you can't expect to get much from a statin in terms of event reduction in the next five to 10 years. The other patients we saw had calcium, with 25% of patients having the most calcium, and their event rate was 20 times that observed in patients without calcification."
Almost half of patients in the MESA cohort had no coronary calcification assessed by CT. Among those with a CAC of zero, the number-needed-to-treat (NNT) was 549 to prevent one coronary heart disease event and 124 to prevent one cardiovascular disease event. Most events occurred in individuals with a CAC >100, and among these patients the NNT to prevent one coronary heart disease and cardiovascular disease event was 24 and 19, respectively.
"We think that it is time to move past traditional risk factors and serum biomarkers and toward incorporation of measures of subclinical atherosclerosis in risk prediction," said Blaha. "This makes sense because we are directly measuring the disease we propose to treat with statins. Measuring subclinical atherosclerosis can help determine who is more likely to benefit from statins and who is unlikely to benefit. . . . We are not saying that everybody needs a CAC scan. However, it is very helpful in asymptomatic patients in whom the question of statin benefit is uncertain."
Fábio V. Boas
obrigado pelo comentário, o qual suscita uma interessante discussão. Sei da opinião do ACC/ACCF referente à indicação do escore de cálcio em pacientes de risco intermediário. É exatamente contra este posicionamento "oficial" que me oponho com os argumentos aqui apresentados. Há um provável conflito de interesse nos responsáveis por estes guidelines, a maioria ligada à atividade de imagem, tal como nós. Ao passo que os Appropriateness Criteria são realizados com base na votação de um grupo heterogêneo de profissionais, os quais são naturalmente influenciados pelo paradigma vigente. Portanto devemos ter uma posição crítica em relação a tudo que lemos, mesmo que sejam guidelines ou diretrizes de sociedades oficiais. O teor desta postagem foi aceito para publicação no JACC como Letter to the Editor. Em breve poderemos ver a resposta dos autores aos nossos questionamentos.
ResponderExcluirO racional aqui apresentado mostra que existe uma boa plausibilidade para se acreditar que essa conduta não muda desfecho. A despeito do que alguns argumentam, não há muito dilema na decisão quanto ao uso de estatina ou terapia anti-hipertensiva. Em futuro próximo, estaremos discutindo se realmente o paradigma da subclassificação de risco deve ser aplicar a estratégias preventivas básicas, como tratamento dos dois maiores fatores de risco para DCV (HAS e dislipidemia. Embora isso necessite ser comprovado, inferências epidemiológicas (risco atribuível populacional) sugerem que ampliar estes tratamentos para uma porção maior da população geral provavelmente terá maior impacto do que tornar mais complexo o processo de decisão quanto ao uso destas estratégicas básicas.
Quando aos indivíduos de baixo risco, observe que me refiro a um "subgrupo específico e menor de indivíduos". Imagino que isso represente algo como 5% desses indivíduos. Nestes, há uma maior plausibilidade para o benefício da reclassificação. Isso é um racional para estudos futuros, não uma sugestão de conduta comprovada. Por isso coloco que “esta é a proposta que deveria ser prioritariamente testada em futuros ensaios clínicos.”
Gostei da análise do JUPITER, pois mostra uma forma inteligente de tentar enganar as pessoas do valor de um marcador prognóstico. É só avaliar o marcador isoladamente, sem levar em consideração a forma clássica e usual de estimar risco. Claro que o escore de cálcio conseguirá dividir uma população em grupos com diferentes NNT. Mas se fosse aplicado o Framingham antes do cálcio, este também conseguiria estratificar os pacientes em grupos diferentes de NNT. Na publicação original do JUPITER, vemos que o HR é o mesmo para qualquer estrato do Framingham. Isso quer dizer que quando calcularmos a redução absoluta de risco, esta será diferente em cada grupo, o que vai dar um NNT diferente (pois o risco absoluto é diferente em cada grupo). Provavelmente o escore de cálcio vai agregar algum valor ao Framingham, mas volto à questão se isso será suficiente para mudar desfecho.
Valeu pela participação. Essa discussão é muito interessante.
Fábio,
ResponderExcluirveja CORONARY ARTERY CALCIUM PREDICTS MORTALITY IN LOW-RISK ASYMPTOMATIC MEN J. Am. Coll. Cardiol., March 9, 2010; 55: A72.E673.
É uma análise de 1.227 indivíduos de baixo risco, jovens (média 55 anos), que mostra um aumento da estatística-C de 0.19 com o escore de cálcio, muito mais do que o observado (0.05) em indivíduos de risco intermediário. É só uma evidência inicial em relação à idéia.
Luis,
ResponderExcluirA questão do emprego de imagem para rastreamentos mais amplos é complexa.
Sabemos que a aterosclerose subclínica pode ser detectada por métodos de imagem não invasivos e que essa avaliação pode, evidentemente, aperfeiçoar a estimativa de risco de Framingham em pacientes individuais e fazê-lo melhor do que os biomarcadores.
Muitos criticam a estratégia de reclassificar risco com o emprego de imagem por esta não ter sido testada em ensaio clínico randomizado. No entanto, devemos reconhecer que o manejo de risco baseado no FRS, utilizando as diretrizes do NCEP também não foi submetido a rigorosos ensaios clínicos semelhantes e, ainda assim, é aceito como uma estratégia razoável para a detecção e modificação de risco com base em dados puramente observacionais. Segregar a estratificação com métodos de imagem não invasivos para uma categoria diferente, mesmo quando o seu valor prognóstico tem sido inequivocamente demonstrado ser significantemente incremental ao FRS, especialmente entre as categorias de risco baixo-intermediário, é indicativo de um padrão de comportamento duplo e cientificamente inaceitável.
Apesar da falta de provas em ensaios clínicos randomizados, a totalidade das evidências observacionais suporta o manejo guiado por imagens, porque: 1) a detecção da doença, as conseqüências do que estamos tentando evitar, é provavelmente melhor do que simplesmente identificar fatores de risco, que só têm uma moderada especificidade e uma relação altamente variável com o desenvolvimento da doença, 2) a imagem pode reclassificar sujeitos de FRS intermediário e baixo em estratos de maior risco para os quais mais uma terapia médica e metas de colesterol mais agressivos seja recomendada, alterando assim, de forma tangível a terapia e, ao mesmo tempo, identificar uma coorte de baixo risco que poderia evitar a terapia medicamentosa agressiva, por causa da falta de prováveis benefícios de curto prazo, e 3) a identificação por imagem de indivíduos em situação de risco pode aumentar a adesão e aderência a intervenções de modificação de risco, o que é particularmente pertinente, pois a adesão a longo prazo a terapias preventivas eficazes, torna mais efetivo o impacto sobre desfechos sólidos.
Portanto, as recomendações das últimas diretrizes ACC/AHA, embora baseadas em uma riqueza de dados observacionais publicados, mas não randomizados e controlados, e no que pese o seu espírito crítico e reticência em aceitá-la, representa um modelo razoável para uma estratégia de imagem ampliada para avaliação e manejo de risco.
Uma consideração importante em qualquer recomendação para a seleção em grande escala é a relação custo-eficácia de tal abordagem. Para pacientes de risco intermediário isso já está bem estudado. Para risco baixo, depende de quanto se cobra pelo exame de imagem e de quanto custa a estatina no país. Temos também de estar claros que, embora a detecção de aterosclerose subclínica seja um primeiro passo lógico após Framingham, não se deve considerar apenas se o indivíduo tem ou não tem placa, mas a quantidade, distribuição e o percentil ajustado para idade, sexo e etnia, todos estes fatores que devem ser levados em consideração.
Podemos então concordar que uma grande massa de evidências publicadas suporta o valor incremental da avaliação de risco guiada por imagem não-invasiva sobre e acima do FRS, especialmente entre os grupos intermediários e, possivelmente, de baixo risco. A reclassificação bidirecional baseada em imagens, para diferentes estratos de risco, tem um valor tangível e leva a implicações clínicas tais como melhor combinação de intensidade de prevenção e redução de risco previsto.
Fábio VBoas