O que são Ensaios Clínicos de Não Inferioridade?

Este tipo de estudo tem se tornado frequente entre importantes trabalhos publicados em revistas de alto impacto. No entanto, a razão da escolha por este desenho de estudo e a metodologia por trás dele é pouco compreendida.

Esta pouca compreensão leva alguns a pensarem que este desenho de estudo é um subterfúgio da indústria farmacêutica para demonstrar o valor de coisas que não têm tanto valor. Apesar de minha usual visão crítica em relação à indústria, devo afirmar que não é bem assim. Estudos de não inferioridade representam uma metodologia adequada e útil, quando corretamente aplicada.

Então, quando se usa e para que servem estes estudos?

Estes estudos fazem parte de um grupo classificado como estudos de eficácia comparativa, os quais são usados quando um tratamento novo é comparado a um tratamento tradicional. Neste caso, os estudos podem ser de superioridade ou de não inferioridade.

Os estudos de superioridade representam o modelo tradicional, com o qual estamos acostumados a lidar. Se aplicam tanto para eficácia comparativa (tratamento novo vs. tratamento tradicional), como para eficácia (tratamento vs. placebo/controle). No caso da eficácia comparativa, este tipo de desenho parte da premissa de que o tratamento novo tem motivos para ser superior ao tratamento tradicional. A possível superioridade justifica a troca do tradicional pelo novo. Por exemplo, stent farmacológico (novo) tem motivos para ser melhor do que stent convencional na prevenção de reestenose (um pouco). Desta forma, os estudos que comparam estes dois tipos de stent são de superioridade, pois a hipótese é de que o farmacológico é melhor do que o convencional.

A segunda situação é quando o tratamento novo não tem vantagem teórica que suporte uma hipótese de maior eficácia. Porém mesmo que não seja mais eficaz, o novo pode ser preferido devido a outras vantagens: ter maior praticidade na administração do tratamento, ser menos agressivo (traumático), ter menos efeitos adversos.

Alguns exemplos: heparina de baixo peso molecular (novo na década de 90) no tratamento de embolia pulmonar, comparada a heparina não fracionada (tradicional) . Ambos vão anticoagular o paciente, portanto não há grandes motivos para se acreditar que o novo será melhor.  Porém a HPBM tem administração subcutânea, não precisa de acesso venoso, não necessita de controle do nível de anticoagulação, eliminando a necessidade de exames laboratoriais frequentes e permitindo alta da UTI mais precoce. É grande a vantagem prática.

Dabigatran é um anticoagulante oral que não necessita de controle do tempo de protrombina. Mesmo que não fosse superior aos cumarínicos, possuiria uma enorme vantagem prática. 

Trombolítico de administração em bolus (TNK-tPA) são mais práticos do que rt-PA cuja administração requer infusão de 90 minutos. Mesmo que não sejam superiores, podem ser preferidos.

Angioplastia coronária é um tratamento menos agressivo e mais confortável para o paciente, quando comparado a cirurgia de revascularização. Angioplastia pode ser menos eficaz que cirurgia no controle de angina, porém a vantagem da menor agressividade pode justificar a opção por este tratamento.

Nestas situações, o tratamento novo pode ser justificado se ele não for muito pior do que o tratamento tradicional. Digo muito pior, pois nos estudos de não inferioridade se tolera uma certa margem de inferioridade, uma margem que pode ser compensada por outras vantagens. Isto que dizer que não inferioridade não é sinônimo de equivalência. Não inferioridade significa que não é suficientemente inferior para anular a vantagem prática no novo tratamento.

A margem aceitável de inferioridade nunca deve ultrapassar o razoável, nunca deve haver perda de mais de 50% de eficácia do tradicional em relação ao controle (preferencialmente bem menos que isso). Os autores determinam previamente a margem que definirá não inferioridade. Por exemplo, se vamos tolerar apenas uma perda de 20% da eficácia, o limite superior do intervalo de confiança do risco relativo não deve ultrapassar 1.2. Imaginem, RR = 1.1 (95% IC = 1.03 – 1.19) não ultrapassou o 1.2, então consideramos isto não inferior. Isto pode ser feito tanto com risco relativo, como com risco absoluto.

Com base nisso, calcula-se o valor de P, cuja interpretação é o contrário de estudos de superioridade. Ou seja, P < 0.05 indica não inferioridade, mostrando que significância estatística neste caso mostra uma ausência de diferença grande (nos estudos de superioridade P < 0.05 indicam diferença).

Parece confuso, mas é só entender que o estudo de não inferioridade testa a hipótese nula de que o tratamento novo é inferior. Caso P < 0.05 rejeita-se a hipótese nula e ficamos com a hipótese alternativa de que o tratamento novo é não inferior. Estatisticamente, hipótese nula e alternativas estão trocadas em relação aos estudos de superioridade.

Em suma, se o intervalo de confiança não ultrapassar o limite de pouco pior, consideramos não inferior. Ou, se o valor de P estiver abaixo de 0.05, consideramos não inferior.

Vamos agora à situação prática que nos motivou a escrever esta postagem, o estudo PRECOMBAT, recentemente publicado no NEJM.

Tradicionalmente, lesões de tronco de coronária esquerda possuem indicação cirúrgica quase inquestionável. Porém, o tratamento de angioplastia com stent tem evoluído, se tornando factível o procedimento em tronco. Não podemos partir de premissa de que angioplastia é superior a cirurgia, mas poderíamos imaginar que se não fosse muito pior, a vantagem de evitar uma cirurgia de risco poderia compensar. Desta forma, o estudo PRECOMBAT é um estudo de não inferioridade da angioplastia versus cirurgia de tronco. Faz sentido, não?

Assim, os autores definiram que 7% seria a margem de não inferioridade, ou seja, o limite superior do intervalo de confiança do aumento absoluto de risco de morte, infarto, AVC ou necessidade de revascularização. Sem dúvida, esta margem está ampla demais, 7% aumento de risco absoluto representaria um NNT de 19 (100/7) para provocar um evento indesejado se angioplastia fosse realizada ao invés de cirurgia. Mas mesmo assim, poderíamos considerar isso aceitável em pacientes de altíssimo risco cirúrgico ou que se recusem a fazer cirurgia.

Bem, no seguimento de um ano, o aumento absoluto de risco não ultrapassou essa margem (absolute risk difference, 2.0 percentage points; 95% confidence interval −1.6 to 5.6; P=0.01 for non- inferiority), porém a incidência de eventos foi menor do que o esperado, fazendo com que esta análise tivesse baixo poder estatístico. Assim os autores prolongaram a análise para o seguimento de 2 anos. Só que neste momento (espertamente), eles modificaram a regra do jogo e fizeram uma análise de superioridade (ilógica), na qual não mostraram diferença significante. Caso tivessem mantido a estratégia, o estudo não teria comprovado não inferioridade da angioplastia.

Desta forma, terminamos esta  postagem com duas mensagens principais: (1) estudos de não inferioridade representam uma metodologia útil e necessária para muitos casos; (2) devemos estar atentos para a esperteza de autores que burlam regras metodológicas no intuito de comprovar suas hipóteses.

Esta esperteza foi tão evidente que nos motivou enviar uma carta ao editor, aceita para publicação no NEJM no dia seguinte à sua submissão. Terminamos esta postagem com o teor de nosso texto:

Stents versus CABG for Left Main Coronary Artery Disease

To the Editor: In their report on a noninferiority trial involving patients with left main coronary artery disease, Park et al. (May 5 issue) conclude that percutaneous coronary intervention (PCI) was noninferior to coronary-artery bypass grafting (CABG). However, the authors recognize that a lower-than-expected incidence of the primary end point at 1 year provided insufficient statistical power. Therefore, a 2-year analysis was reported, with a cumulative incidence of the primary end point of 12.2% for PCI and 8.1% for CABG. At this point, the authors shifted the statistical approach to a superiority analysis and reported a P value of 0.12, indicating no significant difference between the two groups.

Taking the number of events listed in Table 2 of the article, we calculated the 95% confidence interval for the 2-year incidence of events as 9 to 16% for PCI and 5 to 12% for CABG. Considering these limits, we estimated the 95% confidence interval for the difference between the treatments as −3 to 11%, which encompasses the predefined noninferiority margin of 7%. Therefore, if the authors had used the initial approach of nonineriority analysis in analyzing the 2-year data, the conclusion would be that PCI did not meet the noninferiority criterion, as compared with CABG.