Canais de Luis Correia

domingo, 15 de janeiro de 2012

Dabigratran Causa Infarto - Verdade ou Ilusão Meta-analítica?



Nesta semana que passou foi publicada nos Archives of Internal Medicine a meta-análise intitulada Dabigatran Association With Higher Risk of Acute Coronary Events. O assunto teve grande repercussão nos sites de cardiologia e mereceu um editorial da revista. 

Quando se fala de uma informação proveniente de meta-análise, normalmente se interpreta como um nível de evidência definitivo, quase como a voz de Deus. Porém meta-análises também devem passar pelo crivo da análise crítica metodológica. 

Antes de iniciar esta análise, vamos primeiro fazer uma pequena revisão história sobre o dabigatran, voltada para os não cardiologistas leitores deste Blog.

Um dos maiores sonhos do cardiologista tem sido anticoagular cronicamente um paciente com uma droga de ação estável e previsível, sem necessitar de controle laboratorial (RNI). Parando um pouco para refletir, percebemos que quase todas as drogas funcionam assim, a ação é tão previsível que não precisamos medir laboratorialmente seu resultado. Os anticoagulantes, por outro lado, sofrem interferências biológicas e de fatores ambientais, resultando em uma ação instável. Portanto sua farmacologia precisa ser monitorada constantemente.

Assim sempre funcionaram os dois mais tradicionais anticoagulantes, heparina não fracionada (uso hospitalar) e a warfarina (uso ambulatorial). Na década de 90 foram descobertas as heparinas de baixo peso molecular, cuja administração poderia ocorrer de forma subcutânea e não se fazia necessário monitoramento laboratorial, pois estas pouco se ligavam a proteínas plasmáticas, o que fazia de sua ação estável e previsível. Ensaios clínicos randomizados demonstraram que as heparinas de baixo peso molecular são não inferiores à heparina não fracionada em diversas patologias (em alguns casos até superiores), disseminando o uso destas drogas em detrimento da heparina não fracionada. Agora foi a vez do surgimento de uma alternativa prática de anticoagulantes orais. Os inibidores diretos da trombina de administração oral foram desenvolvidos da década passada e não necessitam de monitoramento laboratorial. Seria a grande esperança. Primeiro veio o ximelagatran, porém estudos iniciais mostraram que esta droga era muito hepatotóxica. Foi uma decepção. Mas aí inventaram o dabigatran, droga que se mostrou segura do ponto de vista hepático. O ensaio clínico randomizado RELY, publicado em 2009, testou o dabigatran na prevenção de eventos embólicos em pacientes com fibrilação atrial, demonstrando não inferioridade do dabigratan em relação ao warfarina e até mesmo uma pequena superioridade na dose de 150 mg (NNT = 345). Não houve aumento de sangramento com dabigatran em relação à warfarina. Desta forma, ficou demonstrado que tínhamos uma droga de uso muito mais prático do que warfarina, de eficácia e segurança comparáveis. Sonho realizado, pelo menos para a indicação de fibrilação atrial. O problema restante seria o preço da droga, muito alto (em torno de 150 reais por mês), o que deve perdurar nos próximos anos.  No entanto, agora estão dizendo que o sonho de anticoagular os pacientes sem precisar medir o TP causa infarto do miocárdio. Estranho, um anticoagulante causando infarto. Os próprios autores da mata-análise afirmam "We do not know the pharmacologic mechanism that may result in dabigatran increasing the risk of MI or ACS." Mas não saber o mecanismo não significa que a informação não é verdadeira, precisamos analisar sem preconceito contra ou a favor. 


Como surgiu esse história? Isso é uma afirmação baseada em evidências com características de veracidade?


O problema é que no estudo RELY a freqüência de infarto do miocárdio foi um pouco maior no grupo dabigatran quando comparado ao grupo warfarina. Isso levantou uma suspeita. Agora vem uma meta-análise que mostra o mesmo resultado. Ora, primeiro um estudo levanta uma suspeita, depois uma meta-análise de vários estudos mostra o mesmo resultado. A impressão que fica é de confirmação na suspeita. Só que isso pode ser verdade ou simplesmente ser uma mera ilusão meta-analítica


Vamos analisar. O gráfico acima é o forrest plot da meta-análise. O pequeno diamante preto na parte inferior do gráfico representa o efeito resultante da combinação dos diversos estudos, o qual está do lado direito da linha da nulidade, ou seja, odds ratio maior do que 1, indicando aumento da chance de infarto com a droga. Agora observem o resultado de cada estudo individualmente. A meta-análise foi feita de 7 estudos, sendo o maior deles o RELY. Enquanto só o RELY possui 18.000 pacientes, o tamanho dos outros 6 estudos varia de apenas 500 a 3500 pacientes. O tamanho amostral do RELY é maior do que a soma das amostras de todos os outros seis estudos. Neste momento entra um conceito importante de meta-análises, o effect size. Este efeito diz que a contribuição de um estudo na análise dos dados deve ser proporcional ao seu tamanho amostral (à sua precisão), naturalmente. Isso quer dizer que o impacto do RELY na metaanálise é maior do que o impacto de todos os outros estudos somados.

Agora observem o resultado de cada estudo. Como já sabemos, o RELY mostra aumento do risco de infarto com dabigatran. Por outro lado, a tendência nítida do conjunto dos 6 estudos pequenos é a ausência de efeito do dabigatran no infarto.  Tanto pela estimativa pontual (4 estudos com o pontinho em cima da linha da nulidade), como pela posição dos intervalos de confiança (dois estudos com o ponto do lado direito, mas o intervalo de confiança invadindo demais o lado esquerdo do gráfico), o conjunto dos estudos pequenos sugere ausência de associação entre infarto e dabigatran.

Agora vejamos, temos um estudo (RELY) de alta influência no resultado da meta-análise sugerindo aumento de risco, somado a um conjunto de estudos pequenos que não mostram associação. Qual o resultado final da meta-análise: prevalecerá o resultado de maior influência, a despeito dos outros estudos sugerirem ausência de malefício. 


Essa meta-análise não confirma o resultado no RELY, e sim praticamente copia o resultado do RELY. Os outros estudos não estão de acordo como RELY, simplesmente não conseguem anular seu resultado. Desta forma, é criada uma ilusão meta-analítica baseada apenas no RELY.


Meta-análises avaliam também a heterogeneidade entre os resultados dos estudos, no intuito de testar se existe discordância entre eles. Um teste estatístico é realizado, cujo o valor de P < 0.05 indica heterogeneidade, e se não for estatisticamente significante indica homogeneidade. Esta meta-análise sugeriu homogeneidade entre os estudos. Baseado nisso, alguém poderia interpretar que os estudos pequenos estão dizendo a mesma coisa que o RELY. Engano, na verdade os 6 estudos pequenos são tão semelhantes entre si ao dizer que não há associação, que esta semelhança prevaleceu sobre a heterogeneidade de apenas um estudo, o RELY. Ou seja, dentre os 7 estudos, 6 se assemelham (na nulidade), por isso que o teste mostrou homogeneidade. 

Mas o RELY não é um estudo grande, randomizado, de boa qualidade metodológica? As conclusões do RELY não devem ser vistas como verdadeiras? Sim, em relação ao seu desfecho primário. Quando falamos de desfechos secundários, como já comentado neste Blog, há uma boa probabilidade do erro tipo I. Ou seja, encontrarmos associação falsas, decorrentes do problemas da múltiplas comparações: quando múltiplos desfechos (secundários) são testados simultaneamente, algum pode aparecer significativo por acaso. Inclusive alguns autores sugerem que o valor de P a ser considerado estatisticamente significante para múltiplas análises secundárias não seja 0.05, seja 0.05 / número de análises = 0.05 / 6 (neste estudo) = 0.008 (correção de Bonferroni). Se fizéssemos isso, veríamos que o limítrofe 0.048 descrito pelo RELY na verdade não representa significância estatística. Pode ser que tudo não passe do bom e velho acaso.


Análises secundários como a do infarto no RELY devem ser vistas como geradoras de hipóteses, a serem descartadas ou confirmadas por outros estudos. O que foi feito aqui foi confirmar a hipótese gerada pelo RELY, analisando o próprio RELY. O mesmo estudo que gerou uma hipótese um tanto implausível é incluído na meta-análise que vai responder a questão, e além disso é o maior de todos os estudos. É o mesmo que utilizar o conhecimento da probabilidade pré-teste de doença para laudar a imagem de um exame diagnóstico. Claro que a interpretação da imagem do teste vai ser influenciada pelo que se sabe previamente. Outra analogia: quando se cria um escore prognóstico a partir de uma amostra, este deve ser validado em outra amostra, diferente da que foi utilizada para a derivação do escore. Para evitar o erro da repetição. Considerando que a hipótese foi criada a partir de um achado inesperado do RELY, seria necessário ter excluído este estudo da meta-análise em questão. Aí sim seria uma validação da hipótese gerada pelo RELY.


Além destas análises estatísticas, há outras justificativas para este resultado. A fim de demonstrar que algo provoca infarto, este algo deve ser comparado ao nada (placebo) e não a uma coisa que previne infarto. Sabemos que warfarina previne infarto tão bem quando aspirina (AAS é preferido pois é mais prático e causa menos sangramento). Então pode ser que para prevenir infarto, warfarina seja melhor do que dabigatran, por isso a incidência de infarto com dabigratran foi maior. Mas isso não quer dizer que dabigatran é pior que placebo, ou seja, que causa infarto. 

Mas vamos considerar que tudo que eu falei está errado e que dabigatran de fato provoca infarto. Aí vem a segunda questão: qual a magnitude do problema? O aumento absoluto do risco de infarto com dabigatran foi de 0.21%. Calculando o NNH (number needed to harm) para infarto, 100 / 0.21 = 476 pacientes. A cada 476 pacientes tratados com dabigatran, um apresenta infarto, sendo que no estudo boa partes desses infartos foram silenciosos, sem nenhuma repercussão clínica. Ou seja, o problema é irrelevante, comparado ao ganho de praticidade da anticoagulação com dabigatran.

Portanto, esse negócio de dabigatran causando infarto é irrelevante e tem alta probabilidade de ser devido ao acaso. Lembram que no início diziam que estatina causava câncer?

Com isso tudo isso, não quero dizer que o dabigatran deve ser adotado de forma indiscriminada, sem o cuidado necessário. Na verdade, acho que devemos ser muito cautelosos. Primeiro, haverá uma tendência (freada pelo preço, é verdade) de maior indicação de anticoagulação, devido à maior praticidade. Hoje em dia, o médico pensa duas vezes (ou 3, 4, 5 vezes) antes de indicar anticoagulação crônica, pela complexidade do tratamento. Com dabigatran, a facilidade pode predispor ao uso indiscriminado. Coincidentemente ou não, paralelo ao advento do dabigatran, inventaram o escore CHADSVASC, cuja utilização indica anticoagulação para 92% dos pacientes com fibrilação atrial. Temos que ter cuidado, dabigatran causa sangramento quase tão frequente como a warfarina. Segundo, temos evidências de eficácia apenas em fibrilação atrial. Já vi gente usando para trombo em VE, embolia pulmonar. Ainda não temos dados para estas indicações. Terceiro, a ausência do controle laboratorial pode fazer falta em algumas situações específicas. Quarto, temos que iniciar o uso devagar, para aprendermos a usar um anticoagulante cuja forma de utilização representa uma mudança de paradigma, algo que não estamos acostumados. Esta é um droga cuja efetividade (mundo real) pode ser diferente da eficácia demonstrada nos ensaios clínicos, por erro ou negligência na sua utilização. Portanto, temos que ser cautelosos e monitorar o uso da droga no mundo real (estudos de efetividade).

Usualmente fazemos postagens críticas em relação a drogas, por motivos didáticos e porque criticar é mais divertido do que apoiar. Mas deve ter dado para perceber que neste artigo fiz a defesa de uma droga recentemente lançada pela indústria. É importante salientar que não tenho vínculo algum com o fabricante desta ou de nenhuma droga. Nosso vínculo é com a verdade científica, devemos ser imparciais, seja contra ou a favor da indústria. Devemos ser parciais a favor do paciente. Dabigatran, apixaban, rivaroxaban representam um avanço médico, que não podemos resistir com base em evidências questionáveis, em detrimento de boas evidências de eficácia. Aliás, lembrando a velha teoria da conspiração, será que o apixaban ou rivaroxaban estão por trás destas críticas ao dabigatran? Estamos no mundo capitalista.


A forma mais fácil de convencer alguém é dizer: uma meta-análise recentemente publicada comprova que ... A mensagem principal desta discussão é a de que meta-análises não garantem bom nível de evidência simplesmente porque são meta-análises. Sabemos que nem sempre é assim.


* O conteúdo desta postagem foi aceito como Letter to the Editor, a ser em breve publicada nos Archives of Internal Medicine.

11 comentários:

  1. Bom dia Luis.
    Em resumo, acredito que a Dabigatrana é uma droga que "veio para ficar", que o achado de IAM foi ao acaso, mas ainda temos muito que aprender sobre esse novos anticoagulantes mais potentes que se extendem para uso em SCA. Entretanto pelo potencial risco de sangramentos, e que hoje sabemos tratar-se de um forte preditor de eventos adversos, como foi no APRASE II com o Apixaban em Síndromes coronariana agudas. A Dabigatrana, também foi testada em SCA, no estudo RE-DEDEM apresentado em 2009 FASE II, em Orlando.

    Seque: FDA Investigating Serious Bleeding Events With Dabigatran

    December 7, 2011 (Rockville, Maryland) — The US Food and Drug Administration (FDA) announced today that it is now investigating postmarketing reports of serious bleeding events in patients taking dabigatran etexilate (Pradaxa, Boehringer Ingelheim) [1].

    "FDA is working to determine whether the reports of bleeding in patients taking Pradaxa are occurring more commonly than would be expected, based on observations in the large clinical trial that supported the approval of Pradaxa," according to the drug safety communication issued by the agency.

    That large clinical trial is RE-LY. As reported previously by heartwire , rates of fatal bleeding were numerically lower with the higher dose tested in the trial--150 mg twice daily--at 0.23% per year (230 per 100 000 patient-years) compared with warfarin at 0.33% per year (330 per 100 000 patient-years). Life-threatening bleeds were more common, numerically, in the 150-mg group than in the 110-mg group tested in the trial. The 110-mg dose was not approved by the FDA, although it is on other worldwide markets.

    Bleeding events with dabigatran have already prompted safety advisories in Japan and Australia and have led to labeling updates in Europe and the US focusing on the need for monitoring renal function. In November, Boehringer Ingelheim confirmed that between March 2008 and October 31, 2011 there were 260 fatal bleeding events worldwide.

    The FDA said it will inform the public and clinicians about any new information about bleeding risks when it becomes available. In the meantime, the agency said it believes the anticoagulant provides an important health benefit when used as directed and that patients taking dabigatran should not stop taking the drug without talking to their doctor.

    The FDA also noted that physicians should report adverse events or side effects related to dabigatran use to the FDA's MedWatch Safety Information and Adverse Event Reporting Program.

    Abraços. Neudson Gomes

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  2. Corrrigindo: APPRAISE- 2

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  3. January 12, 2012 (Updated January 13, 2012) (Horsham, Pennsylvania) — Concerns about bleeding with dabigatran (Pradaxa, Boehringer Ingelheim) continue, with a new report that adverse drug reactions (ADRs) involving hemorrhage reported to the US FDA were higher for the new oral anticoagulant than for warfarin in the first quarter of 2011 [1]. Many of the bleeding events with dabigatran involved intracranial hemorrhage in elderly patients.

    The report is from QuarterWatch, a program from the Institute of Safe Medication Practices that monitors all serious, disabling, and fatal adverse drug events reported to the FDA through its MedWatch reporting program.

    The latest data show that there were 505 reports of hemorrhage with dabigatran in the first quarter of 2011, which QuarterWatch says is "more than any other monitored drug, including warfarin, which ranked second, with 176 cases of hemorrhage."

    Pharmalot, which reported on the QuarterWatch report last night, quoted Thomas Moore, senior scientist at ISMP, as saying, "While more study is needed, it may turn out to be a major drug safety mistake for the FDA to have approved a one-dose-fits all drug intervention as risky and sensitive as anticoagulation in older patients."

    Of the reported bleeds with dabigatran, 120 cases appeared to relate to hemorrhagic stroke. The bleeding events tended to occur mainly in elderly patients (median age of 80), which the report suggests "raises a question regarding safe dosing and monitoring in older patients." It notes that dabigatran was approved in a "one-size-fits-all" dose of 150 mg twice a day, and that the FDA rejected the lower 110-mg twice-daily dose tested in the RE-LY trial, instead approving a 75-mg twice-daily dose just for patients with severe renal impairment.

    Neudson Gomes.

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  4. Mais dúvidas do que sugestões...

    a pre-análise da Revisão Sistemática já poderia ter demonstrado a grande influencia de um estudo (RELY) no resultado final?

    seria assim entre o pre-requisitos para uma boa metanálise a existencia de estudos ´semelhantes´ (em tamanho amostral) e não apenas em caracter de homo/heterogeneidade? e assim existem "beta-análises" e metaaanálises...

    por outro lado...

    os estudos menores não detectaram o IAM por ser um evento raro? Ou seja, só um expressivo N amostral teria poder para detectar esta diferença?

    Por que nossas dúvidas elevam-se proporcionalmente ao período que paramos para estudar assuntos desta natureza?

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  5. Luis Claudio, muito boa observação. Tambem tenho visto o uso indiscriminado dos novos anticoagulantes, inclusive para prevenção de AVC em portadores de prótese, tratamento de TEP e prevenção de TEP em pacientes clínicos. Como você diz, a plausibilidade biológica existe, mas as evidências ainda não. Assim, postagem como essa sua é extremamente importante para nos ajudar a buscar a veracidade científica e estar alerta às imposições da literatura internacional.
    Obrigada e Parabéns mais uma vez

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  6. Luis, o estudo re-cover, publicado também pela NEJM em 2009, não pode ser considerada uma forte evidência clínica que suporte o uso de dabigatran também em pacientes com TVP/TEP? Se não, gostaria de saber o porquê. Grato

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  7. Luis, esta questao da homogeneidade ser discrepante com o resultado da metanalise, nao deveria, por seu paradoxo intrinseco, lançar mais dúvidas que respostas? Mesmo que os outros estudos sejam bem menores que o RELY , uma vez que trata-se de uma metaalise, imagino que o fato de todos eles (menos o Rely ) apontarem em outra direçao invalidaria qualquer conclusao... Muito bom o texto, obrigada.
    Nila

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  8. Parabéns pelo o texto!!!
    Obrigado pelos esclarecimentos.

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  9. Simplesmente sensacional!!! Parabéns.

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  10. Excelente análise crítica! Parabéns e obrigado por compartilhar.

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  11. Bom dia, Fico com uma dúvida, pois a amostragem do Rely é muito superior aos outros estudos. Por isso, dou um voto de confiança ao RELY.

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