A Dieta do Mediterrâneo e o Estudo PREDIMED

Parece até que foi resposta à nossa última postagem, quando discutimos a respeito do contraste entre o entusiasmo depositado em dieta saudável e a ausência de evidências definitivas de benefício cardiovascular. Naquela postagem, estendemos essa observação à dieta do mediterrâneo, tendo em vista a baixa qualidade científica do estudo de Lyon.

Poucas semanas após nossa postagem, foi publicado online o New England Journal of Medicine o estudo PREDIMED (financiado pelo governo espanhol), o qual randomizou 7.447 indivíduos de alto risco cardiovascular para dieta do mediterrâneo versus dieta controle (hipolipídica), demonstrando que o grupo mediterrânico apresentou redução na incidência de eventos cardiovasculares.

Fui tomado por entusiasmo, pela primeira vez uma dieta de benefício cardiovascular demonstrado. A primeira impressão era excelente, um ensaio clínico randomizado e de grande tamanho amostral. No dia em que vi a notícia, mesmo antes de ler o artigo, cheguei a recomendar para um de meus pacientes de consultório a dieta do mediterrâneo, comentando sobre a publicação do estudo. Agora eu poderia indicar dieta baseada em evidências.

No domingo seguinte, assisti no programa Fantástico reportagem de 5 minutos dando a boa notícia. O Fantástico foi até a Europa, mostrou do que se tratava a dieta, entrevistou donos de restaurantes ou de lojas de comida. Mais do que isso, o Fantástico fez uma apresentação formal de artigo científico, com critérios de inclusão, definição de desfechos, resultados encontrados.

Mas o que é mesmo essa tal dieta do mediterrâneo? Em resumo, consiste em grande quantidade de azeite de oliva, nozes, amendoim, frutas, vegetais, legumes, peixes, mariscos, preferência por carne branca e estímulo ao consumo moderado de vinho. Na verdade, uma dieta prazerosa, embora de custo mais elevado do que o brasileiro médio está acostumado.

Confesso que me deixei tomar pelo entusiasmo, até mesmo porque ceticismo científico não é torcer contra a demonstração de benefícios. Esta postura científica apenas sugere a aceitação de verdades com base em critérios pré-definidos que definam a evidência como suficiente para rejeitar a premissa inicial da hipótese nula. Uma vez essa hipótese rejeitada, devemos acreditar no fenômeno, como algo demonstrado frente ao mundo de incertezas que nos rodeiam. E foi com este espírito que comecei a ler o estudo PREDIMED, seguindo nosso tradicional check-list de erros sistemáticos ou aleatórios.

Análise de Erros Sistemáticos

Primeiro, um grande ensaio clínico randomizado, o que promoveu amostras idênticas, sem diferenças clínicas. Isso previne que fatores de confusão expliquem os resultados encontrados, como ocorre comumente em estudos observacionais. Esse problema não existe no PREDIMED. O desfecho primário foi o combinado de morte, AVC e infarto, desfechos duros (hards), pouco susceptíveis ao viés de aferição que ocorre com desfechos subjetivos, moles (softs). Como este é um estudo aberto (impossível cegar dieta), haveria maior risco de viés de aferição se os desfechos fossem softs, pela sua subjetividade. Mas sendo os desfechos hards, fica minimizada a possibilidade de interpretação enviesada dos investigadores quanto a ocorrência de desfechos. A análise foi corretamente por intenção de tratar e houve boa aderência à dieta proposta, dando confiabilidade aos resultados.

Desta forma, me parecia ser um estudo de qualidade no que diz respeito a vieses.

Análise de Erros Aleatórios (Acaso)

O valor de P nos deixa confortáveis quando a um menor risco de erro tipo I, aquele em que uma falsa diferença é encontrada. O valor de P foi significativo em relação ao desfecho primário. Sendo a conclusão baseada no desfecho primário, reduz-se a probabilidade do erro aleatório. Até então estávamos indo bem.

De repente, me surpreendi com a leitura de uma sentença:  on July 22, 2011, the data and safety monitoring board recommended stopping the trial on the basis of end points documented through December 1, 2010. Trata-se de um estudo truncado!

Estudo Truncado

Ao perceber isso, tentei rapidamente encontrar argumentos para me convencer que este seria uma problema menor.  Afinal, sendo um estudo de dieta, eu estava inclinado a ser menos rígido em minha análise. Já comentamos sobre estudos truncados várias vezes neste Blog. Sabe-se que quando o número de desfechos é maior do que 500, o estudo fica menos sujeito ao erro tipo I causado pelo truncamento. Ansiosamente, procurei na tabela este número e para minha frustração foram apenas 288 desfechos no estudo, tornando o estudo vulnerável ao erro tipo I.

Estudo truncado é aquele que é interrompido precocemente devido à demonstração de benefício. O problema é que antes de terminado o estudo, o resultado favorável tem maior risco de ser decorrente do acaso. Se este for o caso, ao truncar, perde-se a possibilidade de corrigir o acaso com o progredir do estudo. Embora o estudo tenha randomizado o número planejado, o seguimento dos pacientes foi reduzido pela metade, reduzindo o número de desfechos para muito abaixo do inicialmente planejado. O cálculo amostral foi baseado na expectativa de 12% de desfechos no grupo controle, no entanto se alcançou apenas 4.4% de eventos, o que reduz o poder estatístico. O plano era de 6 anos de acompanhamento para todos os pacientes, porém mais da metade teve menos de 5 anos de acompanhamento (mediana = 4.8 anos). O estudo portanto tem um poder estatístico menor, aumentando a possibilidade do resultado ser decorrente do erro tipo I.

Além do problema da redução de poder estatístico, todo estudo truncado é tendencioso por ser interrompido apenas quando o resultado está sendo favorável à hipótese.

Lembrem-se do estudo truncado do Xigris, cujo truncamento promoveu uma inverdade que durou anos, até a publicação de um estudo completo, que negou o benefício daquela droga.

Por que apenas AVC?

Ainda inconformado com a bobagem de terem interrompido esse marcante estudo, me deparei com uma outro problema que me deixou intrigado. A redução do desfecho combinado foi decorrente apenas da redução de AVC, sem redução numérica de morte ou infarto.

Havia dois grupos de dieta do mediterrâneo, um com mais azeite de oliva e outro com mais nozes.

A incidência do desfecho combinado foi 3.8% no grupo azeite versus 4.4% no grupo controle. Essa diferença foi decorrente do desfecho AVC (1.9% versus 2.4%), sem diferença em infarto (1.5% versus 1.6%) ou morte cardiovascular (1.0% versus 1.2%).

A incidência do desfecho combinado foi 3.4% no grupo nozes versus 4.4% no grupo controle. Essa diferença foi decorrente do desfecho AVC (1.3% versus 2.4%), sem diferença em infarto (1.3% versus 1.6%) ou morte cardiovascular (1.3% versus 1.2%).

Quanto a morte, é compreensível a dissociação com os outros desfechos, pois é mais difícil reduzir morte do que eventos não fatais. Por outro lado, os tratamentos que reduzem AVC, reduzem infarto também (estatina, anti-hipertensivo). Por que neste caso, houve redução apenas de um desses componentes? Isso é uma pista de que o achado pode ter realmente decorrido do acaso.

Além do acaso, há outra possibilidade, embora esta não se possa ser demonstrada. AVC é um desfecho particularmente prevenido por redução de pressão arterial. Por ser aberto, este é um estudo que pode sofrer de performance bias, visto que o número de visitas com nutricionista, reuniões, enfim, a atenção dada ao grupo mediterrâneo foi maior do que ao grupo controle. Isso pode ter resultado em melhor controle da pressão, seja por medidas não farmacológicas ou até farmacológicas decorrentes de um melhor acompanhamento multidisciplinar destes pacientes. Neste caso, seria importante que os autores comparassem o nível de controle da pressão arterial durante o estudo entre os dois grupos. Isso iria tirar essa dúvida. Porém este dado não foi fornecido.

O grupo da dieta do mediterrâneo tinha reuniões motivacionais com a equipe controladora da dieta a cada 3 meses, enquanto o grupo controle apenas recebia panfletos em casa durante os primeiros 3 anos do estudo. No meio do estudo, os autores decidiram mudar o protocolo para uma maior número de visitas no grupo controle, com receio de que isso representasse um viés. É interessante notar que a diferença entre os grupos surgiu precocemente, coincidindo exatamente com esse período inicial de melhor atenção dada ao grupo mediterrâneo. O protocolo foi mudado, mas o estrago já estava feito...

Toda esta análise demonstra que não basta que o estudo seja randomizado e tenha grande tamanho amostral. Independente do tamanho amostral, o acaso pode ocorrer quando o número de desfechos é pequeno e o estudo é interrompido tendenciosamente a favor do benefício. Além disso, o estudo ideal é o cego, pois previne efeito placebo, interpretação duvidosa de desfechos e performance bias. A diferença nítida de atenção entre os grupos, coincidindo com a precocidade do benefício justamente antes da correção parcial deste problema, gera muita preocupação.

Enfim, para minha frustração ao final da leitura, percebi que estava com um estudo com baixo nível de veracidade, demonstrando uma nítida dissociação entre entusiasmo e evidência.

Magnitude do Benefício

Na fantástica reportagem do Fantástico, foi mencionado por um dos especialistas que “o benefício da dieta foi tão grande que o estudo precisou ser interrompido precocemente.” Como se avalia magnitude do benefício mesmo? Simples, calculando o NNT. O NNT foi de 166 para dieta com mais azeite e 100 para dieta com mais nozes. Ou seja, a redução de risco não foi grande, pelo contrario, foi pequena (NNT > 50 à custa de evento não fatal). De uma certa forma, isso é compatível com o impacto de um medida não farmacológica.

Conversa com o Cliente

Como conversar com nossos clientes sobre dieta após o estudo PREDIMED? Acredito que possa ser mencionado que seria de bom tom a preferência por azeite do oliva em relação ao óleos saturados, além de frutas, saladas, peixes, etc. Utilizar um pouco da definição de dieta mediterrânea para explicar o que é um comportamento saudável pode fazer sentido.

No entanto, isso é diferente de recomendar esta dieta como terapia preventiva. Ou seja, não temos embasamento para dizer ao cliente que use pelo menos 4 colheres de sopa ao dia de azeite, nozes, 3 porções de frutas ao dia, 2 porções de salada ao dia, peixe 3 vezes por semana, 7 taças de vinho por semana. Isso dá trabalho e custa dinheiro para ser recomendada sobre a premissa de benefício. O que devemos sugerir é que a pessoa tenha hábitos saudáveis e este tipo de dieta pode ser um exemplo de saudável.

Reflexão

Interessante perceber o tipo de entusiasmo de “especialistas” a respeito deste estudo. É um entusiasmo baseado no resultado do trabalho, porém desprovido de análise metodológica. Por exemplo, observem o vídeo de cinco minutos em que Eric Topol fala sobre o estudo PREDIMED no Medscape. Em nenhum dos cinco minutos há uma análise da metodologia do trabalho, apenas elogio ao tamanho amostral. O entusiasmo a respeito de um trabalho deve guardar relação com o nível de evidência que este oferece e não apenas com o resultado apresentado pelo estudo.

Lembremos da frase de Peter Gann: Epidemiology teaches that every association has only 3 possible explanations: bias, chance and cause. Antes de considerar a relação causal, precisamos afastar viéses e acaso.

Mas por que será que falta análise critica? Francis Bacon dizia que "somos muito mais movidos pelas afirmações do que pela negação". Ou seja, nossa mente é tão atraída por resultados positivos, que rejeitamos facilmente a dúvida. Aceitamos argumentos fracos. A mente humana apaixona-se pelas associações positivas. E como se sabe, paixão é cega. Alguém apaixonado não vê as falhas do objeto da paixão, apenas as virtudes. Somos sentimentais, usamos nosso cérebro direito quando na análise de evidências deve prevalecer o hemisfério cerebral esquerdo.

A dieta do mediterrâneo deve ser vista como uma hábito alimentar razoável, porém não como um tratamento preventivo. Não temos este nível de evidência.

Não basta ser grande e randomizado. Em medicina baseada em evidências, a primeira impressão nem sempre fica.