PARADIGM-HF: a Falácia do Entresto (LCZ696)

Em julho deste ano foi liberada pela Food and Drug Administration (FDA), a comercialização da nova droga da Novartis para tratamento de insuficiência cardíaca, o LCZ696, comercialmente denominado de Entresto. Este tratamento foi avaliado pelo FDA em regime prioritário (fast track designation), o que permitiu uma liberação mais rápida que o habitual. No Brasil a droga está em fase de avaliação pela ANVISA, de forma semelhante ao que ocorre nos países da União Européia e Canadá.  

Esta perspectiva nos motivou a revisitar a análise que fizemos no ano passado, à época da publicação do estudo PARADIGM-HF, o qual demonstrou que o LCZ696 é mais eficaz do que o enalapril no tratamento de pacientes com insuficiência cardíaca sistólica.

O entusiasmo por este novo tratamento se deve ao fato deste ser o primeiro em 20 anos a demonstrar incremento de eficácia ao tratamento tradicional da insuficiência cardíaca, desde o advento do uso de inibidores da ECA e beta-bloqueadores. Quando nos deparamos com níveis elevados de entusiasmo, devemos avaliar cuidadosamente o quanto este sentimento é  proporcional ao nível de evidência.

Em análise sistematizada, podemos julgar que o estudo PARADIGM-HF possui baixo risco de vieses e de erros aleatórios na afirmação de que LCZ696 é superior ao enalapril 20 mg/dia. Quanto ao tamanho do efeito, o benefício da “nova droga” é representado por um NNT de 21 na prevenção do combinado de morte e internamento, efeito quantitativa e  qualitativamente relevante.

Mas será que o PARADIGM-HF de fato representa uma mudança de paradigma no tratamento da insuficiência cardíaca?

O Conceito Testado

Embora LCZ696 pareça ser o nome de uma molécula recém inventada, não se trata exatamente disto. Na verdade, LCZ696 é uma mistura da tradicional valsartana 320 mg com sacubritil. Sacubritil é a nova droga, a qual atua inibindo a ação do neprilysin. O neprilysin degrada boas moléculas, como peptídeo natriurético e bradicinina. Desta forma, ao inibir o  neprilysin, o sacubritil aumenta a concentração destas boas moléculas, que têm ação vasodilatadora e natriurética. Portanto, o ônus da prova está no benefício clínico do sacubritil. Surpreendentemente, este não foi o conceito testado no estudo PARADIGM-HF.

Quando surge um novo tratamento candidato a incrementar a conduta padrão, esta nova terapia deve ser comparada a um grupo controle (sem a terapia), sendo que o grupo intervenção e controle devem fazer o mesmo tratamento padrão. Ou seja, o correto é comparar nova intervenção e tratamento padrão versus tratamento padrão. 

O que fez o PARADIGM-HF? Estranhamente, o tratamento padrão do grupo sacubritil foi melhor do que o tratamento padrão do grupo controle. Enquanto no grupo sacubritil os pacientes desfrutaram de um bloqueio do sistema reina-angiotensina-aldosterona em dose máxima (valsartan 320 mg/dia), no grupo controle os pacientes utilizaram metade da dose máxima de enalapril (20 mg/dia, de forma fixa). 

Duas seriam as possibilidades corretas de testar a eficácia do sacubritil. A primeira, mais comumente utilizada, seria randomizar pacientes para sacubritil versus placebo, enquanto  o tratamento padrão seria semelhante nos dois grupos, pelo efeito da randomização. Desta forma, o tratamento padrão recebido pelos pacientes não representaria um efeito de confusão. 

Mas caso os autores fizessem questão de que o sacubritil fosse associado à valsartana, droga também da Novartis, haveria uma outra alternativa: randomizar os pacientes para sacubritil e valsartana versus placebo e valsartana na mesma dose. Assim, ambos os grupos receberiam o mesmo tratamento, diferenciado-os apenas pelo sacubritil. 

Da forma como foi feito, nunca saberemos qual o conceito testado. A maior eficácia do LCZ696 se deve ao advento do sacubritil ou ao maior bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona? 

Fica o questionamento do porquê um laboratório optar por um desenho de estudo que não avalia a eficácia de sua nova droga. 

Portanto, não podemos afirmar que o sacubritil representa a evolução tão esperada no tratamento da insuficiência cardíaca. 

Há um segundo problema com o PARADIGM-HF, que se refere à demonstração da tolerabilidade e segurança do esquema LCZ696. Este estudo tem uma peculiaridade incomum em ensaios clínicos de fase III: há uma fase de run-in. Antes de randomizados, os pacientes foram submetidos ao LCZ696 e apenas entraram no estudo aqueles que toleraram o tratamento. Portanto, o estudo diz respeito apenas a pacientes selecionados para tolerarem a droga, o que reduz sua validade externa quanto à desfecho de segurança. Se algum de nós decidir trocar o velho inibidor da ECA pelo LCZ696, devemos saber que há uma probabilidade maior de intolerância em nosso paciente do que a apresentada pelo estudo.

Desta forma, a presente análise nos sugere que, ao invés de analisar a questão sob a forma de fast track, as agências reguladoras deveriam, sem pressa, questionar a indústria do porquê da escolha de um desenho que não avalia eficácia da nova molécula, aproveitando-se de um bloqueio menos efetivo do SRAA no grupo controle. A comunidade médica deve acompanhar atentamente se estes questionamentos serão levantados. 

E quando o Entresto entrar no mercado como uma inovação no tratamento da insuficiência cardíaca, caberá ao médicos reagirem com maturidade científica na decisão a respeito do uso deste tratamento em seus pacientes. Devemos preservar nossos clientes de uma postura pseudo-científica. 

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