Desfechos Substitutos: conceitos originais

Embora eu tenha mencionado na introdução deste conjunto de textos que o conceito de “desfecho” remete à substituição da ideia genérica de eficácia, a terminologia “desfecho substituto” (surrogate) tradicionalmente utilizada em medicina é mais específica: diz respeito a medidas fisiológicas (pressão arterial), laboratoriais (colesterol) ou de exames de imagem (densitometria óssea) que não são eventos factuais na vida de um paciente. O paciente não sente, nem sofre um desfecho substituto. 

 

Neste caso, o desfecho substituto não necessariamente marca o curso da doença, portanto princípio da interconexão não se aplica na relação entre desfechos substitutos e clínicos. São inúmeros os exemplos históricos, muitos comentados nesse Blog, de melhora de marcadores não clínicos que não corresponde a qualquer impacto clínico positivo ou até mesmo possuem impacto clínico negativo. 

 

Portanto, estudos que avaliam desfechos substitutos servem como prova conceitual de um efeito intermediário, que pode ser necessário para a eficácia clínica, porém não suficiente. A importância do teste conceitual em desfechos intermediários está em fazer um pesquisador desistir de avançar para testes clínicos quando o estudo é negativo (redução da probabilidade pré-teste) ou em estimular o pesquisador a avançar para testes clínicos quanto o estudo é positivo (aumento da probabilidade pré-teste). 

 

Portanto, não devemos criticar cientificamente estudos de desfechos substitutos, o que precisamos criticar é o uso destes estudos para recomendação clínica. 

 

Definição Substituta de Doença 

Às vezes, a própria definição da doença é substituta e não clínica. Nestes casos, alguns tendem a interpretar desfechos substitutos como clínicos, o que é um erro. Por exemplo, osteoporose ou diabetes. 

A definição de osteoporose é baseada em densitometria óssea (exame) e a de diabetes é baseada na glicemia > 125 mg/dl. Isto promove argumentos de que a melhora da densidade óssea para níveis que definem acima da definição da doença representa um beneficio clínico. Assim como reduzir a glicemia para valores normais seria a prevenção de diabetes. Há muitos anos comentamos nesse Blog sobre um estudo com hipoglicemiante que sugeria "redução da incidência de diabetes". São pensamentos  inadequadamente utilizados a fim de superestimar o impacto de ensaios clínicos. 

 

Por fim, devo salientar exceções nas quais resultados de desfechos substitutos devem nos influenciar clinicamente. Trata-se de quando (1) o desfecho substituto é validado por estudos prévios e (2) a proposta seja em usar o tratamento avaliado como adjuvante, ao invés de primeira escolha. 

 

Por exemplo, o valor da pressão arterial é um desfecho substituto validado em relação a prevenção de acidente vascular cerebral. É reprodutível o resultado de ensaios clínicos cuja intervenção reduziu a pressão e preveniu AVC. Sendo assim, se o paciente já estiver usando 2-3 drogas de eficácia clinicamente comprovada, é aceitável que a terceira ou quarta droga possa ser uma que tenha apenas efeito comprovado na redução do valor da pressão arterial. É o que acontece com anti-hipertensivos como clonidina ou minoxidil. 

 

Nem todo Desfecho Laboratorial é Substituto

 

Há situações específicas em que o desfecho laboratorial não é substituto do clínico, podendo ser considerado o desfecho de interesse final. Imaginem uma nova solução que repõe potássio de forma mais prática. Neste caso, ao comparar com a estratégia tradicional, não precisamos demonstrar o impacto clínico da nova reposição de potássio. O resultado do potássio é suficiente para preferirmos essa estratégia. Isso poderia ser também aplicado para duas estratégias de reposição de ferro no controle da anemia crônica. O resultado da hemoglobina pode ter o papel de desfecho final. 

 

Observem que este conceito se aplica quando o dado laboratorial é o problema per si. Por outro lado, quando o dado laboratorial é um marcador do problema, este deve ser sempre considerado um desfecho substituto. Creatinina nunca será um desfecho final, pois o problema não é a creatinina, este é apenas um marcador de insuficiência renal. Nós não corrigimos a creatinina. Nós corrigimos a disfunção renal.

 

Importante salientar que não proponho que quando o desfecho laboratorial for o problema per si este deva ser sempre considerado desfecho final. Isto deve ser aplicado em casos de exceção, quando a correção do dado é necessariamente benéfica. Corrigir densidade óssea medida por exame de imagem não é necessariamente benéfica, se faz necessário o desfecho clínico. 

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COVID-19: ECMO Baseado em Evidências

 

Ao conversar com um paciente sobre sua doença, precisamos de sensibilidade. Ao conversar com a sociedade sobre questões de saúde, faz-se necessário extrema responsabilidade para reconhecer o impacto exponencial de ideias mal calibradas.

Nos últimos dias, no contexto do tratamento de COVID-19, surgiu no Brasil uma epidemia de artigos jornalísticos a respeito da tecnologia apelidada de ECMO (extracorporeal membrane oxygenation), que substitui temporariamente pulmões comprometidos agudamente. 

 

Fenômeno surgido na era COVID-19, a discussão de tratamentos específicos com a população geral varia de condutas fantasiosas a tecnologias benéficas. ECMO se aproxima mais desta última categoria, embora com nuances. Precisamos considerar que discussões técnicas, de difícil racionalização até  por médicos, correm o risco de serem mal compreendidas pela sociedade. 

 

A ciência da economia comportamental indica que a espécie humana tende a superestimar o benefício de soluções, o que se reproduz em médicos, que inconscientemente superestimam a “eficácia” de tratamentos. Este fenômeno se torna escalável quando traduzido para a população geral. Desta forma, faz-se necessário recalibrar realisticamente o benefício do ECMO no contexto da pandemia de COVID-19. 

Eficácia do ECMO

ECMO é um tratamento compatível com o conceito de plausibilidade extrema, respeitando o “paradigma do paraquedas”? Se fosse, não haveria ensaios clínicos randomizados avaliando a eficácia do ECMO em pacientes com insuficiência respiratória severa aguda. 

 

Nesta avaliação, não podemos confundir desfechos intermediários e desfecho final. ECMO é uma terapia de probabilidade extrema para o desfecho intermediário de melhora da oxigenação do sangue. No entanto, para o desfecho sobrevida, duas razões dão suporte à equipoise (incerteza) que torna ética a randomização para grupo controle. Primeiro, o sucesso final depende da melhora global do paciente que permita o desmame da tecnologia em algum momento. Segundo, o desfecho óbito é de caráter composto, resultante do combinado de óbito direto da doença e óbito indireto, aquele decorrente da cascata de consequências da intervenção. ECMO não é uma intervenção isenta de riscos. 

 

ECMO poderia se adequar à variação do paradigma da probabilidade extrema que denomino de “assimetria do curso clínico inexorável”: quando há certeza do desfecho fatal na ausência de intervenções, um incerto benefício de alguma conduta supera o malefício de quem “não tem mais nada a perder”. No entanto, o uso de ECMO para insuficiência respiratória grave não se adequa a esse paradigma, pois a indicação procura alinhar gravidade e potencial de reversão. Não se aguarda o curso clínico inexorável. Por este motivo, a sobrevida do grupo controle em ensaios clínicos gira em torno de 50%, reforçando que não estamos diante de uma condição inexorável.

 

Entendo que experiências clínicas "sintam" exemplos de vidas salvas em uma visão retrospectiva. Mas não podemos perder de vista a necessidade do contrafactual e o caráter probabilístico (futuro após intervenção) do conceito de letalidade de uma doença.

 

Foram dois ensaios clínicos randomizados que avaliaram ECMO no tratamento de acometimento pulmonar agudo. 

 

O primeiro estudo (CESAR trial, Lancet 2009) randomizou 180 pacientes com “insuficiência respiratória severa potencialmente reversível” para ECMO ou controle. Neste estudo aberto, o desfecho primário foi o composto de morte (objetivo) ou incapacidade severa (subjetividade sujeita a viés de aferição em estudo aberto) no seguimento de 6 meses. Pacientes randomizados para ECMO foram transferidos para um mesmo hospital de excelência, enquanto os demais continuavam em suas unidades de origem, caracterizando um forte exemplo de viés de desempenho. Apesar de originalmente dimensionado para 240 pacientes, no decorrer do estudo o tamanho amostral foi recalculado para 180 pacientes, baseado em aumento da redução de risco pretendida. O CESAR trial foi um estudo positivo a favor do ECMO (37% vs. 53% de incidência do desfecho combinado, P = 0.03). Um estudo positivo, com alto risco de viés e moderado risco de erro aleatório.

 

O segundo estudo (EOLIA Trial, NEJM 2018) randomizou 250 pacientes, definiu morte como desfecho primário e não transferiu pacientes, caracterizando baixo risco de viés. No entanto, este estudo planejara a inclusão de 330 pacientes, sendo interrompido precocemente com 250 pacientes e uma incidência de morte menor do que a premissa do cálculo amostral, aumentando o risco de erro aleatório. O EOLIA trial não mostrou diferença estatisticamente válida (P = 0.09; 35% vs. 46%), sendo um estudo de conclusão “negativa”. Vale salientar que, na análise primária por intenção de tratar, houve 28% de crossover do grupo controle para ECMO. 

 

Desta forma, temos dois estudos de tamanho amostral moderado, ambos do tipo exploratório: um positivo, porém com alto risco de viés e outro de baixo risco de viés, porém negativo. 

 

É válido suspeitar que o segundo estudo sofreu do erro tipo II. De fato, essa probabilidade é maior do que o limite aceitável de 20% (erro Beta). Por outro lado, a razoável probabilidade do erro tipo II não se reverte em pequena probabilidade do erro tipo I, caso fôssemos afirmar eficácia baseada em dados não estatisticamente significantes, em estudo de pequeno tamanho amostral. 

Efetividade do ECMO

Terapias de alta tecnologia e complexo expertise tendem a apresentar efetividade (mundo real) menor do que a eficácia conceitual demonstrada cientificamente. Desta forma, a incerteza da eficácia se multiplica na incerteza de efetividade, especialmente no contexto de uma pandemia, onde pacientes como estes estão espalhados por todos os cantos do país. 

 

Podemos evitar a dicotomia da discussão terapia ineficaz versus eficaz. Porém precisamos reconhecer a incerteza dos conceitos de eficácia e efetividade neste caso. Esta percepção de incerteza não tem sido veiculada à sociedade brasileira quando ECMO é colocado como objeto de desejo para o tratamento do COVID. 

 

O Caráter Probabilístico dos Tratamento Individuais

A partir deste ponto, continuarei a análise na condição hipotética de que ECMO tem eficácia comprovada, e que todas as condições práticas existirão em prol da sua efetividade. 

Há grande diferença entre em tecnologias de efeito sistêmico (tratam a pandemia, impacto escalável) versus tecnologias de efeito individual. Em condutas de efeito sistêmico, o paradigma é multiplicativo: uma intervenção aplicada a uma pessoa (um indivíduo vacinado) beneficia uma coletividade de pessoas. Por outro lado, em tratamentos individuais (ECMO), o efeito é limitado ao paciente que o recebe. E este efeito se reduz a uma probabilidade: precisamos utilizar o tratamento em muitos pacientes para salvar um deles. 

 

Dois fenômenos justificam o caráter probabilístico dos tratamentos salvadores. Primeiro, nenhum é 100% eficaz. Segundo, nem todas as pessoas elegíveis para o tratamento iriam morrer sem o tratamento. 

 

Recente revisão sistemática publicada no Intensive Care Medicine (2020) confirma que são apenas dois ensaios clínicos, e compila os resultados em meta-análise: a utilização de ECMO em doença respiratória severa promove 25% de redução relativa do risco de óbito. 

 

Observem a importância de elucidar para a sociedade que aqui não se trata de uma conduta determinística: (1) em pacientes elegíveis que não utilizaram ECMO, a letalidade foi 48% (nem todos morrem), reduzida a 36% nos que receberam ECMO (nem todos são salvos). Na realidade, tratamentos são “pílulas de probabilidade”, não garantias de salvamento em pacientes de curso clínico inexorável. Essa é a evolução no inocente paradigma determinístico para o realista paradigma probabilístico. 

 

Além disso, o intervalo de confiança da medida sumária da meta-análise, embora válido estatisticamente, indica muita imprecisão, podendo a redução relativa do risco variar de 40% a 6%. Há incerteza quanto ao tamanho do efeito. 

 

Análise Econômica

 

Ao pensar na vítima identificável, desejaremos com razão usar de todos os esforços. Por outro lado, em saúde coletiva visamos o benefício sistêmico e neste precisamos considerar um dos pilares do pensamento econômico, o “princípio de custo-oportunidade”: uma escolha implica em perda de oportunidade de outras escolhas. 

 

A publicação do estudo CESAR (realizado no Reino Unido) foi acompanhada da análise de custo-efetividade, que indicou uma razão incremental de custo-utilidade de 19.000 libras por ano de vida com qualidade. Considerando a incerteza desta estimativa, e o limite de custo-efetividade utilizado no Reino Unido (20.000 libras) estimou-se que a terapia teria 50% de probabilidade de ser custo-efetiva naquele sistema de saúde (incerteza). O Brasil não possui limite pré-definido de custo-efetividade, mas utilizando a sugestão da Organização Mundial de Saúde de ajustar para o PIC per capita, o custo-efetividade em nosso país se torna ainda mais incerta.

 

Além da custo-efetividade, há o impacto orçamentário (custo individual x número de pacientes). Vamos imaginar a situação hipotética de que ECMO estivesse implementando no SUS e que fosse factível em qualquer hospital. Segundo, vamos imaginar que dentre os 350.000 mortos até então, 20% tivessem indicação de ECMO. Terceiro, vamos estimar o custo do ECMO em 30.000 reais. Assim, o impacto orçamentário seria de 2,1 bilhões, o que sozinho representa 1/3 do orçamento da união para tratamentos de alto custo (Componente Especializado da Assistência Farmacêutica - CEAF).

 

 Conclusão

A discussão quanto à oferta de ECMO pelo maior sistema público de saúde do mundo (SUS) é complexa e qualquer decisão tem consequências não intencionais de diferentes naturezas. Essa não é uma conversa a ser reduzida a minutos de cobertura jornalística. 

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Óbito Geral é um Desfecho Composto (pragmático, não conceitual)

Este é o segundo terceiro post da série Manual de Análise de Desfechos. 

Importante notar que óbito não é um desfecho individual, na verdade este é um desfecho composto de diversas formas de morte. Portanto, quando há redução de mortalidade geral, isso é resultado da redução da morte específica para a qual o tratamento serve, que suplanta as mortes por outras causas que podem ocorrer em paralelo ou até mesmo decorrer do próprio tratamento. Da mesma forma, quando não há redução de mortalidade, isto pode decorrer da combinação da redução da morte específica com o aumento da morte por complicação do tratamento. 

O estudo STICH (NEJM) testou o benefício da cirurgia de revascularização miocárdica em pacientes com miocardiopatia isquêmica e não mostrou eficácia convincentes no desfecho primário de óbito geral. No entanto, essa ausência de benefício decorreu da combinação da redução de morte cardiovascular e do aumento de morte por complicação cirúrgica. Não que tenha sido errado definir o desfecho morte geral como primário. Mas observem que o significado do desfecho morte geral é pragmático, não conceitual. Este resultado não é capaz de avaliar se a revascularização (redução de isquemia) tem propriedade intrínseca de beneficio, apenas avalia: no final das contas, devo revascularizar?

 

Quando estamos lidando com tratamento cuja complicação pode levar a óbito (tipo cirurgia cardíaca) é interessante que o desfecho primário seja óbito geral, pois a questão tem forte cunho pragmático de consequências não intencionais. Mas devemos também observar os componentes do desfecho morte a fim de extrair secundariamente os aspectos conceituais. 

Outro bom exemplo são estudos de rastreamento de câncer de mama, que devem ter morte geral como desfecho primário, pois um diagnóstico de câncer pode levar a tratamentos que previnem morte por câncer, mas também causam morte por complicações de cirurgias, quimioterapias e radioterapias. 

Por outro lado, quando falamos de tratamento cuja eventual complicação não é fatal, devemos preferir o desfecho de morte específica, pois este ganha um valor conceitual, mais próximo da função da ciência de entender as leis da natureza. Por exemplo, se um estudo testar o benefício do uso de vitamina C no tratamento da sepse grave, é melhor escolher morte por sepse, pois é pouco provável que vitamina cause a morte. Assim a escolha do desfecho específico torna o estudo mais sensível ao conceito, à propriedade. 

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Uso Inapropriado do Desfecho Óbito

Este é o segundo post da série Manual de Análise de Desfechos, que teve ontem o texto introdutório. 

Do ponto de vista do paciente, o desfecho primordial é o QALY(quality-adjusted life-year): vida com qualidade. Sendo sobrevida é um dos componentes do QALY, o desfecho óbito é um dos mais importantes desfechos clínicos e tem sido definido como desfecho primário em muitos grandes estudos. Isto é adequado em boa parte das vezes. 

No entanto, a percepção de que óbito é um desfecho primordial promove o “culto ao óbito” como desfecho primário: uso inapropriado do desfecho óbito ou críticas inapropriadas a estudos que não avaliaram óbito primariamente.  O uso inapropriado ocorre quando óbito é um desfecho insensível à intervenção, seja porque os pacientes não morrem, seja porque o benefício do tratamento não está na melhora do curso da doença propriamente, mas na prevenção de eventos periféricos indesejados. 

 

Principalmente quando se trata de pacientes críticos (aqueles tendem a morrer), se considera que o desfecho primário deve sempre ser óbito. Nem sempre isto é adequado. 

 

O estudo SUP-ICU (NEJM, 2018) avaliou o uso de pantoprazol em pacientes internados em unidades de tratamento intensivo e de risco alto para hemorragia digestiva. Óbito foi definido como desfecho primário, tendo sido semelhante nos grupos pantoprazol e placebo (31% vs30%). Portanto, o estudo foi negativo, conotando ausência de eficácia. Isto provavelmente ocorreu porque sangramento digestivo em paciente crítico, embora seja um ótimo marcador de quem vai morrer, usualmente não é causa de morte, fazendo com que óbito se torne um desfecho insensível ao tratamento. No entanto, a preferência pelo tratamento não depende da comprovação de redução de mortalidade e um estudo negativo no desfecho óbito ofusca o verdadeiro propósito do tratamento.

 

Neste estudo, sangramento digestivo deveria ser o desfecho primário, pois este é sensível ao tratamento voltado para prevenir sangramento (frase propositalmente redundante) e basta para definir o valor da utilização da droga. A propósito, neste estudo pantoprazol promoveu 42% de redução relativa de risco do desfecho secundário definido por sangramento clinicamente importante. 

 

A escolha equivocada de morte possivelmente é causada pela percepção de que criticidade pode levar a morte e da interpretação de que o estudo seria mais impactante se o desfecho fosse morte. Mas temos que ter cuidado com uso inapropriado deste pensamento.

 

Outro equívoco de uso do desfecho morte ocorre quando se propõe este desfecho para testar intervenções voltadas para prevenção do desenvolvimento da doença. Como estes estudos são feitos em pessoas saudáveis, óbito é um desfecho de segunda ou terceira ordem, ou seja, decorrente de uma longa cascata que começa com o surgimento da doença. Assim, este desfecho é pouco sensível ao benefício do tratamento. Portanto, a crítica ao uso de estatina em prevenção primária baseado no argumento de que “não há comprovação de redução de mortalidade” não tem boa racionalidade. 

 

Importante não confundir prevenção primária com prevenção secundária. Rastreamento de câncer é prevenção secundária, definido pela intenção de diagnosticar uma doença que já presente. Neste caso, o objetivo não é prevenir a doença, mas evitar que esta leve o paciente a morte. Portanto, estudos de rastreamento de câncer devem ser focados em mortalidade, até porque o tratamento pode ter consequências não intencionais ligadas a morte. A propósito, a maioria das estratégias de rastreamento de câncer não conseguem provar redução de mortalidade. 

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Manual de Desfechos: O Elo Perdido das Evidências

 

Este texto foi escrito a partir do conteúdo que gravei para o episódio do MBE Podcast dedicado a “Desfechos”. A densidade daquele episódio tornou evidente a necessidade de que as ideias fossem colocadas no papel para organizar o pensamento e ser fonte de consulta. Ao final, percebi que o texto se tornou um tratado de várias postagens. Assim, para tornar o processo de leitura mais leve e prazeroso, publicaremos os diferentes tópicos na sequência dos próximos dias. 

A escolha dos desfechos em estudos clínicos possui implicações importantes na interpretação do significado de um trabalho científico. A crescente preocupação com critérios tradicionais de risco de viés não tem sido acompanhada por um aprimoramento na utilização do desfecho adequado para a pergunta do trabalho. Este descolamento é um dos “elos perdidos da medicina baseada em evidências”. 

Trabalhos classificados como baixo risco de viés ou de erros aleatórios podem ter confiabilidade ou utilidade comprometida a depender do desfecho escolhido. E não me refiro à escala de importância clínica do desfecho, refiro-me à confiabilidade das conclusões. 

Este texto constitui um manual de interpretação, no intuito de estreitar a lacuna entre a escolha e o real significado dos desfechos. 

 

O Significado Conceitual dos Desfechos

 

A função primordial da ciência é descrever as leis da natureza. Portanto, o pensamento científico em essência é conceitual, se refere mais a propriedades do que a ações. É mais a respeito da floresta do que das árvores caracterizadas pelos desfechos. 

O paradigma dos ensaios clínicos randomizados, que testa um conceito ao comparar ação versus inação, enviesa a mente do consumidor de ciência para a confusão entre ciência e "política". Ciência não determina "política", serve de norte para a escolha da "política", que depende de outros fatores. Aqui me refiro a "política" em um sentido maior, que pode ser traduzida em decisões clínicas individuais ou condutas em saúde coletiva. 

 Na prática clínica (política), desfechos são o fim. Mas em um estudo científico, desfechos são apenas um meio para explorar conceitos. A confusão entre pensamento clínico e científico promove a equivocada interpretação da finalidade científica dos desfechos. 

 Diferente do senso comum, o significado de desfechos em estudos clínicos é mais conceitual do que pragmático. Na verdade, desfechos são fundamentalmente ferramentas científicas para testes de conceitos. Por exemplo, ao avaliar se um tratamento para COVID-19 reduz o desfecho primário de tempo de internamento, o objetivo primordial da escolha deste desfecho não está sem saber primariamente o impacto da conduta no tempo, mas em usar essa variável para testar se o tratamento tem um efeito benéfico no curso da doença. 

 Costumamos falar que há desfechos substitutos e desfechos clínicos. Na verdade, os desfechos clínicos também são substitutos de um conceito maior: controle ou prevenção da doença. Na medida em que, por exemplo, um tratamento melhora o tempo de internamento, o significado conceitual está na melhora do curso da doença (eficácia). 

 Desfechos não são entidades isoladas, com vida própria, são apenas um reflexo do status do paciente. É justamente a interpretação dos desfechos como entidades que causa equívocos de interpretação. 

 

O Significado Interconectado dos Desfechos

 

Vamos continuar no exemplo do tempo de internamento. Guardando as precauções de risco de viés (tempo de internamento é um desfecho manipulável de forma não intencional pelo médico, portanto é obrigatório que seja avaliado em estudo cego), se uma intervenção promover verdadeira redução no tempo de internamento, o conceito é de melhora clínica. 

 Se há prova conceitual de melhora no curso da doença, outros desfechos relacionados ao curso da doença também terão resultados mais favoráveis. Assim, desfechos diferentes não são descolados de significado. Este é o princípio da interconexão entre desfechos clínicos.

 Um dos exemplos claros da equivocada percepção de descolamentos entre desfechos é quando se utiliza a ótima ferramenta GRADE para avaliar diferentes desfechos em sequência, como se cada um tivesse uma vida independente, gerando significados diferentes. 

 Outro exemplo recente: a droga de repropósito remdesivir teve a eficácia originalmente testada para COVID-19 em um ensaio clínico (NEJM 2020, ACTT-1 Study) de tamanho moderado, características adaptativas e que sofreu modificação de desfecho primário em seu curso. Este estudo concluiu por eficácia com base na redução de tempo de sintomas. Meses depois o estudo SOLIDARITY (NEJM 2020), cujo tamanho amostral foi dimensionado para mortalidade como desfecho primário, não detectou qualquer benefício da droga. 

 Uma equivocada interpretação, derivada da ilusão de descolamento dos desfechos, tem sido a que concilia os resultados dos estudos, como se estivessem avaliando fenômenos diferentes: a droga reduz tempo de sintomas, porém não tem impacto tem mortalidade. Na realidade, a interpretação mais provável é a de que um dos estudos está errado. Como sabemos, por vários motivos, a maioria das evidências da literatura falham em veracidade. Em uma análise científica bayesiana, o primeiro estudo aumentou probabilidade de eficácia, porém os segundo estudo (que seria confirmatório) reduziu essa probabilidade para o baixo nível original. 

 Precisamos de uma visão mais ampla (conceitual, propriedade): simplesmente, há benefício?

E esse benefício é testado pelo desfecho principal de cada estudo. Os desfechos secundários tendem a acompanhar o primário, ajudando na compreensão. 

 A falta de percepção do caráter interconectado dos desfechos é responsável por equívocos não apenas quando se compara estudos, mas também erros de interpretação interna dos estudos:

 -   “O tratamento não promoveu melhora no desfecho primário, mas beneficia um desfecho secundário”.

 Em um estudo bem desenhado, desfechos primários e secundários são interconectados. O desfecho primário é o melhor marcador do conceito, enquanto secundários sofrem mais de erros aleatórios e sistemáticos. Portanto, ao ver resultados opostos entre desfechos (primário e secundário), não devemos atribuir diferente significados a diferentes desfechos. Pelo contrário, eles falam do mesmo fenômeno, e se houver uma diferença de resultado resulta mais provavelmente de diferença em veracidade. 

 -   “Vacina reduz risco de COVID-19, mas não está provado que reduz risco de morte.”

-   “Estatina reduz infarto, mas não está provado que reduz mortalidade em prevenção primária.”

Se COVID-19 mata, um tratamento que melhora o curso da COVID-19 promoverá redução de morte. Se infarto mata, reduzir infarto reduzirá morte. O primeiro exemplo é bastante atual (vide BMJ), enquanto o segundo é tradicional questionamento dos ativistas contra a terapia redutora do colesterol. 

Nestes casos, a dúvida não está na existência do efeito em um desfecho hierarquicamente superior (morte). A dúvida pode estar no tamanho do efeito, principalmente o absoluto, que depende da incidência do desfecho. Caso morte seja pouco frequente, o efeito absoluto em morte será muito menor, às vezes indetectável. Porém isso não quer dizer que não existe esse efeito.

Como podemos demonstrar redução de mortalidade em um tipo de paciente que quase não morre (assintomáticos em prevenção primária de doença aterosclerótica)? Por outro lado, sabemos que, mesmo minimamente, haverá impacto em morte. A questão maior está na racionalidade: se o paciente quase não morre, o objetivo do meu tratamento não estará na morte. Não importa procurar essa evidência.

O princípio da interconexão evita equívocos de interpretação de desfechos em estudos diferentes e desfechos diferentes do mesmo estudo. 

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