Carne Vermelha Baseada em Evidências

Meu amigo José Carlos Lima é patologista clínico, responsável pelos laboratórios do Hospital Português, Instituto Cardio-pulmonar e pelo Laboratório LPC. Zé Carlos é um provocador de discussões médico-científicas, está sempre trazendo reflexões críticas sobre paradigmas vigentes. Foi nesse intuito que Zé me entrevistou sobre o consumo de carne vermelha como fator de risco para aterosclerose, a fim de publicar no seu Boletim do Laboratório LPC. Além de desmitificar esta questão, nossa discussão passou por vários conceitos metodológicos importantes. A carne aqui é um bom pretexto para discutirmos níveis de evidências baseados em estudos observacionais. Vejam a entrevista.

Qual a relação entre o consumo de carnes vermelhas e doenças do coração?

Dois grandes estudos avaliaram esta associação, o Health Professionals Study e o Nurses’ Health Study. Estes estudos foram publicados simultaneamente nos Archives of Internal Medicine em 2012, tendo mostrado associação entre a quantidade de carne vermelha consumida e certo aumento de eventos cardiovasculares. No entanto, nem toda associação significa causalidade. 

Devemos salientar que estes são estudos observacionais, o que significa que o protocolo não controlou o consumo de carne nos grupos a serem comparados. São estudos que apenas comparam quem consome muita carne contra quem consome pouca carne por conta própria. Estas comparações em estudos observacionais são repletas de fatores de confusão, não suficientemente resolvidos pelas complexas análises estatísticas destes trabalhos.  

O que são fatores de confusão?

De acordo com o senso comum, o consumo de carne vermelha é ruim para a saúde. Ao mesmo tempo, este tipo de carne é das mais saborosas. Sendo assim, as pessoas que consomem menos carne são aquelas que, a despeito do sabor sedutor, optam por não consumir em excesso. Em geral, estas pessoas são diferentes das pessoas que não têm a força de vontade para restringir carne. E estas diferenças podem ser as verdadeiras responsáveis pela menor incidência de desfechos cardiovasculares indesejados, como infarto ou acidente vascular cerebral. Estas diferenças são os potenciais fatores de confusão, que podem estar causando uma ilusão do malefício da carne. 

Por exemplo, em geral pessoas que têm o perfil consumidor de carne tendem a ter menos cuidado com a saúde, alimentação é mais desregrada, bebem mais, engordam com mais facilidade, procuram médicos com menos frequência, negligenciam seus medicamentos anti-hipertensivos, etc. Portanto, o consumo de carne poderia ser apenas um marcador de hábitos saudáveis e não um “causador” direto de problemas de saúde. Fica a dúvida.

Então como resolver essa dúvida?

Para isso, são necessários os ensaios clínicos randomizados, onde o consumo de carne seria determinado de acordo com o protocolo do estudo (sorteio), deixando de ser a escolha do indivíduo.  Ao ser uma determinação aleatória, o uso ou não uso de carne não se associa com outras características do indivíduo. Isto anula os efeitos de confusão. Há inúmeros exemplos de ilusões causadas pelos estudos observacionais que são desfeitas por ensaios clínicos randomizados. Um grande exemplo é o uso de vitaminas, que geralmente aparentam ser benéficas na prevenção de câncer ou infarto em estudos observacionais, porém ensaios clínicos mostra ausência de qualquer benefício. 

Há ensaios clínicos testando o benefício do consumo limitado (ou não consumo) de carne vermelha?

Não. Portanto, não podemos afirmar categoricamente que o consumo de carne vermelha deve ser restringido. Por exemplo, há estudos observacionais que mostram associação entre consumo de café e proteção cardiovascular. Porém não há ensaios clínicos. Desta forma, não podemos ficar por aí recomendando consumo de café. O mesmo acontece com consumo moderado de vinho. Não há ensaios clínicos randomizados.

Então você libera totalmente o consumo de carne vermelha para seus clientes? 

Para falar a verdade, do ponto de vista de evidências, esse não é um tópico muito relevante a ser discutido. Minha recomendação geral é que devemos ser moderados em tudo que consumimos, incluindo carne vermelha. 

Mas essa “liberalidade” não poderia aumentar o colesterol das pessoas?

Uma vez conheci um indivíduo que era filho de uma famosa baiana de acarajé em Salvador. Sua dieta era baseada em acarajé, no café, almoço e jantar. O colesterol deste jovem era absurdamente elevado. Este nível de consumo, de fato, aumenta o colesterol. Porém, tirando estes casos extremos, o que chamamos de consumo liberado em geral não chega a afetar substancialmente o colesterol, pois a maioria do colesterol é produzido de forma endógena (pelo organismo). O colesterol depende mais de nossa predisposição do que da nossa dieta.

Há ensaios clínicos randomizados para dieta restritiva em gordura versus dieta mais liberal e, pasmem, a redução de colesterol é mínima. Na melhor das hipóteses, a redução fica em torno de 5 mg/dl. 

Porém a evidência mais importante a este respeito vem de um grande ensaio clínico, o Women’s Health Initiative Dietary Modification Trial, que randomizou 48.000 mulheres para intervenção com dieta (hipolipídica e rica em frutas/vegetais) versus controle. Bem, qual foi o resultado? Ausência de redução de eventos cardiovasculares em seguimento de 8 anos. Percebam como o que se fala é muitas vezes dissociado da evidência científica.

É baseado na revisão sistemática de ensaios clínicos, que o US Prevention Task Force classifica a dieta para prevenção cardiovascular como recomendação apenas Grau C (trocando em miúdos, "faça se quiser").  

Portanto, não adianta demonizarmos certas coisas, apenas para causar a ilusão de proteção em nossos clientes. Isso representa uma atitude mais de auto-promoção do que um ato médico embasado em evidências científicas.

Então, qual a mensagem final?

Temos que consumir alimentos de forma moderada e equilibrada, um pouco de tudo. Evitando os extremos, melhoramos nossa qualidade de vida e quem sabe teremos algum benefício para a saúde. Lembremos também que total liberalidade alimentar predispõe a obesidade, mais um motivo para sermos moderados. 

Fora isso, devemos aproveitar a vida.

A Oração do Acaso

Como primeira postagem deste ano novo, decidi escrever sobre o principal fenômeno da natureza: o acaso. Reconheço que pode parecer uma heresia falar de sorte ou azar em um blog científico. Porém essa aparência decorre do fato de que o acaso não recebe do pensamento comum o valor que merece. Há inclusive aqueles que julgam que o acaso inexiste: “nada é por acaso.”

No entanto, os matemáticos já demonstraram de forma irrefutável a existência deste fenômeno. Aliás, nem é preciso ser tão matemático assim. Jogue uma moeda para cima 10.000 vezes. Obviamente, perceberá que a moeda cairá com cara para cima a metade das vezes. Pode repetir esse experimento quantas vezes quiser, o mesmo sempre ocorrerá. Essa é uma simples prova de que não há um fator causal interessado que a moeda caia predominantemente em cara ou coroa. Se não há um fator causal, é tudo aleatório (acaso). E a prova de que o aleatório existe é que podemos predizer quantas vezes a moeda cairá em cara. É só saber a regra do jogo, ou seja, saber as leis de probabilidade. 

O acaso está intimamente relacionado ao pensamento científico. Isto porque a função primordial da ciência é identificar associações causais, entender como os fenômenos acontecem. Neste processo é muito importante que o cientista leve em consideração que muitos fenômenos não possuem causa específica, se dão por obra do aleatório. Sendo assim, fazer ciência é diferenciar acaso de causa. Há coisas que decorrem de uma causa (fumar causa câncer) e há outras que existem por acaso. A utilização de metodologia científica adequada discrimina causa de acaso. Metodologia científica é uma forma de evitar erros de observação decorrentes de vieses ou do acaso. Isso se faz necessário, pois observações carentes de metodologia nos fazem concluir por falsas relações causais. E isto ocorre todo dia, a todo momento quando pensamos intuitivamente.

Por exemplo, quando julgamos que um paciente sobreviveu a uma condição grave devido a uma promessa que fizemos, estamos estabelecendo uma relação causal (promessa → sobrevida). No entanto, quase todo paciente (mesmo grave) tem alguma probabilidade de sobreviver. Na realidade, houve uma coincidência entre o paciente ter (aleatoriamente) sobrevivido e termos feito uma promessa. Mas o que costumamos fazer é uma análise retrospectiva enviesada, pensando que se o paciente sobreviveu, foi porque rezamos. E nos esquecemos (memória seletiva) de todos os outros casos em que promessas foram feitas e o paciente não sobreviveu. 

O leitor neste momento deve estar me julgando cético ao afirmar que promessa não influencia na sobrevida. Mas só estou fazendo esta afirmação pois esta hipótese foi testada cientificamente. Revisão sistemática da Cochrane meta-analisou 10 ensaios clínicos em que 7.046 pacientes críticos foram randomizados para reza intercessória ou não reza: não houve associação entre reza e sobrevida. Essa é a beleza da ciência. Ciência nada mais é do que uma observação cuidadosa da natureza. Não temos o direito de simplesmente acreditar ou não acreditar. O que precisamos fazer é observar se o fenômeno é verdadeiro ou não. E a melhor forma de observar é por meio da metodologia científica, prevenindo vieses e a confusão entre acaso e causa.

Provavelmente a prece tem benefícios psicológicos ou espirituais para quem está rezando (não estou sugerindo que serve para nada), porém não reduz mortalidade. E este conhecimento a respeito dos efeitos da prece é muito importante, pois se houvesse associação causal com sobrevida, a prece deveria fazer parte dos protocolos assistenciais de pacientes críticos, como indicação classe I. Ao saber que não há esta relação causal, não precisamos estruturar nossos serviços para esta conduta, não precisamos montar um time de prece. Isto fica então a gosto do cliente ou da família, que deve rezar se isso os fizer sentir bem.

Neste ponto do texto, percebam que partimos do acaso, passamos pela ciência e chegamos na religião, de forma natural, em uma discussão que aproxima ciência e fé. Porém muitos religiosos preferem distanciar ciência e fé, pois desta forma fica mais fácil criar mitos e crenças de acordo com seus interesses, sem que haja uma filosofia por trás disso tudo. Pensar e procurar entender nosso universo, como ele funciona, não é uma heresia. Estudar cientificamente os efeitos da fé é um ato de respeito a esta prática comum a inúmeras culturas. Esconder-se atrás dos “mistérios da fé” é fugir da reflexão, congelar nosso cérebro e consequentemente nossa alma. Foi isso que quis dizer Pauster: "um pouco de ciência nos afasta de Deus, muito nos aproxima".

Um dos maiores equívocos de nosso pensamento intuitivo é a propensão de não reconhecer o acaso como um dos principais determinantes dos eventos a nossa volta, tal como abordado por autores como Leonard Mlodinow ("O Andar do Bêbado") ou Thomas Gilovich ("How We Know What Isn’t So”). Muitas vezes, inconscientemente, preferimos atribuir nosso destino a falsas relações causais, pois nos sentimos mais em controle quando pensamos entender o porquê das coisas. Porém às vezes não há um porquê, é tudo aleatório. Ou pelo menos uma mistura do aleatório com variáveis causais. Na realidade, o mundo é multivariado, não cartesiano, não determinístico, no sentido de que um fenômeno é provocado por uma multiplicidade de fatores: fatores causais mais o acaso. Nos modelos estatísticos multivariados, sempre há o resíduo, que é a variabilidade não explicada por nossas equações preditoras. Estes resíduos decorrem do acaso. 

Um dos filmes mais brilhantes de Woody Allen é Match Point, uma apologia ao acaso. A metáfora é o match point do jogo de tênis, quando ganhar ou perder apenas um ponto pode determinar o destino de um jogo. Na primeira cena do filme, a bola bate na extremidade superior da rede, se desloga verticalmente para cima e a imagem congela. A partir deste momento, a bola começaria a descer, mas para que lado da rede? Aí entra o aleatório, determinando o destino daquela jogada. Poderia sera apenas o destino de uma jogada, mas muitas vezes o “efeito borboleta” se faz presente: um fato aparentemente de pequena importância promove grandes consequências, por uma reação em cadeia. O resultado de apenas um ponto em um jogo de tênis pode determinar seu destino final. Isso aconteceu quando uma tal seleção brasileira de voleibol perdeu o jogo quase ganho em uma dessas recentes olimpíadas. A vida é assim, um minuto a mais ou a menos pode determinar que der tempo de pegar aquele trem, no qual conheceremos o amor de nossa vida, por acaso. Um minuto é um pequeno detalhe que pode ter grandes consequências.  A isso se chama de “efeito borboleta”. 

O termo "efeito borboleta" decorre da metáfora de que o deslocamento de ar decorrente do simples bater das asas de uma borboleta pode provocar grandes fenômenos meteorológicos, se o ambiente estiver propício a isto. Neste sentido, o físico quântico Max Born, ganhador do Prêmio Nobel, afirmou que "o acaso é um conceito mais fundamental que a causalidade".

Daí vem nosso insight espiritual, a mensagem que conecta ciência, acaso e fé. Com sua forma onipresente de ser, o acaso assume um caráter divino quando nos damos conta de que esta é a ferramenta com a qual Deus rege o mundo. Isso mesmo, Deus comanda o mundo de forma aleatória. Deus não seria mesquinho para castigar alguém provocando uma doença, ao atribuir uma condição de saúde plena a outra pessoa. Deus não provocaria uma grande terremoto do Haiti de forma proposital. Deus não fará com que o Brasil ganhe a copa do mundo de 2014, em detrimento de outras seleções. Deus não é brasileiro. Como bem demonstrado pelo filme filosófico-cômico de Jim Carrey, Almight, Deus ficaria louco se tivesse que decidir por tudo isso. A verdade é que de forma serena, Deus utiliza o acaso como a maneira de "determinar" nosso destino. O acaso é a ferramenta divina.

Sendo assim, neste início de ano, deixamos aqui a Oração do Acaso. Oremos para que em 2014 o acaso esteja ao nosso lado sob a forma de sorte. Em segundo lugar, desejo que saibamos reagir  adequadamente quando o acaso se apresentar sob a forma de azar. Pois muito do nosso destino decorre das nossas reações ao acaso. Finalmente, devemos sempre nos lembrar que fenômenos causais existem e reconhece-los cientificamente, identificando as condutas (médicas ou cotidianas) que interferem em nosso destino. Nosso “destino” depende da interação entre nossas escolhas e o acaso.  

Feliz 2014.

* Devo o título deste texto ao amigo-cientista Bruno Solano, que durante uma discussão filosófica apresentou a ideia. 

* Este texto resume o conteúdo de nossa conferência durante o debate Medicina e Fé, promovido por Padre Bento no Hospital São Rafael. O vídeo desta conferência será publicado em breve neste Blog. 

O Colesterol Politicamente Correto

* Artigo publicado hoje no Jornal A Tarde, por Luis Correia

Está virando politicamente correto criticar o uso de estatina (drogas redutoras de colesterol). Alguns chegam a defender a intrigante ideia de que colesterol elevado não é importante causa de infarto. Um exemplo disto é o superpopular artigo de Dráuzio Varella, “A Agonia do Colesterol”, publicado na Folha de São Paulo, neste 30 de novembro.

Penso que questionar paradigmas vigentes é sempre estimulante, nós evoluímos ao repensar ideias: colesterol elevado como causa de infarto e estatina como protetor contra infarto são mitos? São falsas ideias criadas por razões comerciais (estatinas são as drogas mais vendidas no mundo)? Esta última questão faz com que este questionamento ganhe o tom do politicamente correto. Além disso, o uso de remédios é visto como algo anti-natural; e o natural é sempre politicamente correto.

Já critiquei neste espaço o uso indiscriminado de estatina em pessoas com colesterol normal. Porém agora nos referimos a pessoas com colesterol elevado. O que propõe a medicina baseada em evidências é evitar ideias fantasiosas e adotar condutas de utilidade comprovada. Como ciência diferencia mito de realidade, faremos aqui uma revisão das evidências científicas.

A comprovação da associação epidemiológica entre colesterol e infarto data da década de 50, quando o Estudo Framigham identificou os marcadores de risco para infarto. Estes estudo utilizou metodologia científica de boa qualidade e o melhor modelo epidemológico, o desenho de coorte prospectiva. Além disso, estudos subsequentes mostraram resultados semelhantes, completando o critério de consistência entre trabalhos na confirmação de uma ideia científica. Inclusive, foi o próprio Estudo Framingham que primeiro confirmou a associação de tabagismo, hipertensão arterial e diabetes com infarto. Ao não aceitar as evidências da associação entre colesterol e infarto, estaríamos também questionando estes outros fatores de risco.

Porém, nem toda associação é causal, de fato muitas delas são casuais ou mediadas por fatores de confusão. Sendo assim, a confirmação final de que uma variável associada ao desfecho é de fato um fator causador deste desfecho está em estudos que demonstram redução na incidência do problema (infarto) quando reduzimos a causa (colesterol). Esta confirmação veio 40 anos depois, com o advento das estatinas. Ao demonstrar que a redução do colesterol com estatina (comparada a placebo) reduz a incidência de infarto, essa ligação causal ficou estabelecida por ensaios clínicos de boa qualidade metodológica, com milhares de pacientes e de resultados reprodutíveis. Sendo assim, o colesterol como fator de risco cardiovascular é um bom exemplo de um processo correto de validação científica de uma ideia. Inclusive, como a proposta do colesterol como fator de risco surgiu décadas antes do advento das estatinas, a teoria da conspiração de que o mito do colesterol foi criado para vender estatinas não ganha nem respaldo cronológico.

Ao analisar criticamente evidências, confesso que mantenho um viés de desconfiança da indústria farmacêutica, pois esta frequentemente propõe condutas lucrativas, porém não suficientemente embasadas. No entanto, precisamos reconhecer propostas que, embora lucrativas, sejam clinicamente benéficas. Estatinas reduzem risco de infarto em pessoas com colesterol elevado.

Voltando ao sedutor texto de Dráuzio, a “agonia do colesterol” é um pensamento anti-científico. Devemos usar a ciência para combater condutas fantasiosas (existem muitas por aí) e reconhecer condutas benéficas. Separar o joio do trigo requer uma análise criteriosa das evidências científcas, o que procurei fazer neste artigo, com uma liguagem coloquial.

Dráuzio fala em pensamento mágico. O que ele se esquece é que a diferenciação entre pensamento mágico e realidade é feita por ciência de boa qualidade. Não podemos priorizar o politicamente correto, em detrimento da medicina baseada em evidências. Nem sempre o politicamente correto é correto.

Guideline ACC/AHA sobre Colesterol: The Good, the Bad and the Ugly

Publicado esta semana, o novo Guideline dos American College of Cardiology e American Heart Association está deixando muita gente perturbada. O guideline ferve porque se afasta de condutas tipicamente recomendadas, transgredindo a monótona tradição. Independente do conteúdo apresentado, o documento já é positivo por seu aspecto transgressor, pois no mínimo provoca nossa reflexão.

Quando se fala em guidelines ou diretrizes, alguns chegam a considerar estas recomendações como a voz divina que determina o que nós (humanos) devemos fazer. Certa vez, durante uma interessante troca de ideias científicas, alguém da plateia pediu a palavra dizendo que “não podemos questionar o que está na diretriz (brasileira)”. Na verdade, um guideline deve ser criticado da mesma forma que fazemos com artigos científicos, levando-se em conta o quanto as recomendações foram de fato embasadas em evidências. Há quatro anos, em artigo do JAMA, Robert Califf analisou os diversos guidelines do ACC/AHA, concluindo pela necessidade de melhor embasamento científico nestes documentos. De fato, tradicionalmente os guidelines do ACC/AHA são de qualidade técnica inferior a outros modelos existentes.

Neste texto, não apresentaremos de forma didática as recomendações do guideline. Para isso, sugiro a postagem de Eduardo Lapa no Blog Cardiopapers como um ótimo resumo didático.

Faremos aqui uma análise crítica de alguns pontos relevantes do ponto de vista científico, apontando as transgressões positivas deste guideline (the good), assim como seus aspectos negativos (the bad and the ugly). 

THE GOOD

Diferente do que normalmente ocorre com os guidelines do ACC/AHA, esta não é uma iniciativa exclusiva destas sociedades de cardiologia. Na verdade, é o resultado de uma parceria com o National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI). Recentemente, o NHLBI decidiu que não fará mais este tipo de guideline, como ocorreu no passado com as recomendações ATP III (colesterol) e o JNC (hipertensão). A partir de agora, o NHLBI passará a delegar estas funções primariamente ao ACC/AHA, porém estará junto com estes órgãos na confecção do documento. Sendo assim, este guideline ACC/AHA ganhou a chancela do NHLBI, assumindo um aspecto mais científico, típico das recomendações que possuem envolvimento governamental. O documento lembra algumas características das recomendações do US Prevention Task Force, no sentido de que o próprio grupo realiza e publica revisões sistemáticas, as quais servem de embasamento para as recomendações. Inclusive é citado na introdução de que o guideline segue o padrão de qualidade do Instituto de Medicina: Standards for Developing Trustworthy Clinical Practice Guidelines.

Abandono do Paradigma da Meta de LDL-Colesterol

Esta representa a principal mudança de paradigma, a qual está provocando certo atordoamento em quem estava acostumado a pensar da forma tradicional. O uso de metas de colesterol é um exemplo de algo que virou tradição, porém nunca foi cientificamente testado. Na verdade, nenhum ensaio clínico de prevenção primária com estatina testou a eficácia de uma conduta baseada em meta.

Vejam como se recomendava até então: se nosso cliente tem um risco Y, ele deve ter um colesterol < X mg/dl (meta). Sendo assim, se o indivíduo não estiver na meta, temos que perseguí-la, terminando quase invariavelmente no uso de estatina. Recentemente o Jornal Nacional anunciou que os cardiologistas brasileiros agora consideram que o LDL-colesterol ideal é 70 mg/dl (meta). Ou seja, se temos um paciente de alto risco, gostaríamos que ele estivesse na meta, então vamos iniciar o tratamento.  Vivemos o paradigma da meta, embora não haja evidência que dê suporte a este tipo de pensamento. 

O que os ensaios clínicos fizeram foi testar a indicação de estatina com base na característica do indivíduo (presente) e não com base no que gostaríamos que este indivíduo fosse (futuro = meta). 

Vamos pegar o primeiro estudo de prevenção primária com estatina, o WOSCOPS. Este estudo comparou estatina versus placebo em pacientes com LDL-colesterol elevado, em média 190 mg/dl. Conclusão, se o indivíduo tiver colesterol em torno deste valor, se beneficiará da estatina. Sendo assim, a decisão deve partir da característica do indivíduo. Com o passar do tempo, amostras populacionais com valores de colesterol menores do que este foram sendo testadas (AFCAPS, ASCOT …) expandindo-se a indicação para LDL-colesterol de 160 mg/dl, 130 mg/dl, …. Mas nenhum destes estudos testou meta.

Isso parece confuso, mas vejam como faz sentido quando pensamos no tratamento da hipertensão. Como decidimos em hipertensão? Se o indivíduo é hipertenso (PA ≥ 140/90 mmHg), vamos tratar sua hipertensão. Vejam que nos baseamos na característica atual do indivíduo e não em uma meta a ser alcançada. 

Quando decidimos o tratamento do colesterol baseado em meta, podemos acabar tratando um grupo de pessoas que nunca foi testado quando à eficácia do tratamento. Principalmente porque as definições de meta das recomendações anteriores são meras especulações e nos levam a tratar um grupo de pessoas que não seriam tratadas com base no pensamento adequado. Por que então não recomendar com base da prova do conceito de benefício das estatinas? 

O abandono de metas representa um ponto de convergência deste guideline com o paradigma da medicina baseada em evidências. 

Esta discussão tem uma segunda implicação prática: uma vez instituído o tratamento baseado na característica atual do paciente, não há sentido em perseguir uma meta com repetição periódica de exames, aumento de doses, mudanças para estatinas mais potentes ou associações com drogas cientificamente inadequadas - como é o caso do (antes sucesso de marketing) ezetimibe.

Em prevenção primária, o que os ensaios testaram foi estatina versus placebo. Se um paciente de tais características, com tal valor de colesterol, se beneficia da estatina, esta deve ser instituída. Uma vez instituída, o indivíduo desfrutará do benefício. Se o colesterol final é x ou y, isso é uma dado de menor importância. Portanto, o guideline desencoraja a repetição periódica do perfil lipídio como guia para tratamento. Mais um ponto positivo. 

Isso simplifica, democratiza o tratamento deste fator de risco, aumentando a efetividade de sua utilização. Às vezes me dá impressão de que os especialistas tentam complicar tratamentos simples, no intuito de valorizar suas competências de especialista. Tratamento do colesterol deve ser o mais simples e democrático possível, principalmente se estamos falando de um sistema coletivo de saúde. 

THE UGLY

Até que o guideline estava indo bem, quando em um determinado momento passou a seguir um curso inexplicável. Abandonar meta de colesterol fazia sentido, mas por que abandonar o valor basal do colesterol como guia para início da terapia? 

Trocando em miúdos, o guideline diz que se indivíduo for de risco intermediário com base em escores clínicos (> 7,5% de probabilidade de infarto, AVC ou morte em 10 anos), esqueça o colesterol e use estatina (exceção para o indivíduo que tiver LDL-colesterol < 70 mg/dl, aí seria demais). 

Independente de seu risco basal, não há comprovação científica de que um indivíduos com qualquer valor de LDL-colesterol deva ser tratado com estatina. A amostra testada de valores mais baixos (JUPITER) tinha o LDL médio de 105 mg/dl. Mesmo assim, este estudo tem veracidade questionável por seu caráter truncado. 

Além disso, houve uma ampliação da definição de risco intermediário, que agora passa a considerar o limite de 7,5% de risco (ao invés de 10%) e também o desfecho AVC. Isso aumenta em grande número a proporção de pessoas nesta faixa intermediária. Vale salientar que a associação de AVC e benefício da estatina é muito mais tênue que no infarto. 

Não podemos deixar de pensar que neste momento prevaleceu conflitos de interesse de especialistas (ACC/AHA) a favor das estatinas, conflitos estes apontados no próprio guideline. 

THE GOOD

O guideline corrigiu mais um equívoco cometido por recomendações prévias, colocando o papel de novos biomarcadores no lugar certo. Vamos pegar o exemplo do escore de cálcio coronário, o qual tem valor prognóstico incremental aos modelos preditores clínicos, como o Escore de Framinghanm. Guidelines anteriores sugeriam que se o paciente ficasse em risco intermediário pelo modelo clínico, este deveria ser submetido a um escore de cálcio para melhor definir seu risco. 

Isso nunca fez muito sentido, sendo motivo de uma postagem prévia neste Blog e de uma carta ao editor que publicamos do Journal of the American College of Cardiology. Naqueles textos, argumentávamos que o escore de cálcio não teria valor em pacientes de risco intermediário, pois estes já teriam indicação de medidas preventivas, semelhante ao paciente de risco alto. Esta nossa opinião estava em desacordo com o forte lobismo a favor dos “novos biomarcadores”, que se adotado implicaria na realização destes exames adicionais em 1/3 da população. 

Sugeríamos que o escore de cálcio fosse utilizado quando, depois da avaliação clínica, permanecesse a dúvida quanto adoção de alguma medida preventiva. Seria indicado para condições de exceção, onde haveria um dilema quanto à instituição de estatina. Neste caso, um escore de cálcio alto poderia pender mais a balança para a terapia e um escore baixo faria o contrário.

E aí vem uma boa surpresa. É exatamente isso que o guideline sugere: 

"In selected individuals for whom a decision to initiate statin therapy is otherwise unclear, additional factors may be considered to inform treatment decision making." - aqui "factors" denota os novos biomarcadores, citados na sequência do texto.

THE BAD

Quanto ao uso de novos biomarcadores, enquanto o escore de cálcio tem seu valor incremental demonstrado (estatística-C e análise de reclassificação líquida), proteína C-reativa e espessura médio-intimal de carótidas (embora preditores independentes) não possuem valor incremental aos modelos clínicos. Então, por que usar? 

De forma correta, o guideline contra-indicou o uso clínico da espessura médio-intimal de carótidas. Mas, de forma incorreta, respaldou o uso de proteína C-reativa. Essa última não entendi. Deve ter sido o lobby de Paul Ridker, detentor da patente da proteína C-reativa e que usa o estudo JUPITER para justificar o uso deste biomarcador. Naquele estudo proteína C-reativa foi critério de inclusão,  porém não houve interação entre seu valor e o benefício da estatina. 

THE GOOD, THE BAD AND THE UGLY

Neste famoso western de Sergio Leone, convivem personagens de índoles diferentes. Primeiro Blondie (the good) captura Tuko (the bad) e o entrega à justiça. Até aí Blond agia corretamente. No entanto, após receber o pagamento da justiça, Blondie resolve libertar Tuko, tornando-se seu parceiro em esquemas lucrativos. Nesta parceria, os dois desenvolvem uma relação conflituosa, com momentos de traição, indo assim até o final do filme. 

Fico imaginando que os bastidores deste guideline se assemelham à história do filme, no que diz respeito à presença dos "the good" e dos "the bad", com suas relações conflituosas. 

Essa saga justifica um documento que não se define em termos de qualidade. Por vezes parece científico e correto, outras vezes parece equivocado e tendencioso. 



THE GOOD, THE BAD AND THE UGLY: um dos melhores temas do cinema de todos os tempos, Ennio Morricone

Café Científico com Flávio Fuchs

Depois de divulgar nossa última postagem, em que analiso a falta de evidências sobre o tratamento da hipertensão leve, fiquei curioso em saber da opinião de Flávio. Sabia que ele talvez não concordasse com minha ideia, visto que sua principal linha de pesquisa é voltada para a hipótese do tratamento de pré-hipertensos. No caso dele, totalmente isento de conflito de interesses.

Desta forma, resolvi interromper seu período sabático em Harvard e puxar este interessante assunto científico. Meu email resultou em uma intensa troca de ideias científicas que varou pela madrugada de terça. Com a permissão de Flávio, compartilharei trechos desta conversa, delegando partes pessoais. Prestem atenção na profundidade científica de Flávio. Suas hipóteses são muito bem embasadas.

Comecei provocando o assunto com uma pergunta conceitual:

Flávio, de onde vem a definição de HAS como PAS de 140 ou PAD de 90 mmHg? Quanto a risco cardiovascular, há um ponto de inflexão neste valor de 140/90?

Flávio: Olá Luis, que coincidência teu e-mail. Meu filho Felipe, que acessa mais costumeiramente teu blog, mandou tua nota sobre a HAS leve, onde me citas, muito obrigado. Acho, no entanto, que estás barking to the wrong tree. Ótimo que levantaste o assunto diretamente comigo. Aquela meta-análise Cochrane se limita a poucos estudos que fizeram esta pergunta (mild hypertension) há muitos anos, estudos sem poder estatístico, pois os participantes eram saudáveis. O risco é evidentemente contínuo e começa bem embaixo, como demonstraram os autores de coortes em meta-análises poderosas. A primeira em 1990, a segunda em 1995 e a terceira, definitiva, de 2002.

Cotejando estes trabalhos é que desenhei as curvas da apresentação em anexo (foto), preparando-me para responder a pergunta que alguém me faria um dia e eis que de repente, 10 anos após, tu me fizeste!

A questão é a seguinte, o risco duplica a cada 10 de diastólica ou 20 de sistólica, começando em 115 e 75, pelo menos, talvez menos em mais jovens. As curvas exponenciais que fiz espelham o fato, dobrar valores baixos não tem quase repercussão (1 para 2, 2 para 4), mas ao se aproximar de 140 e 90 a inclinação fica evidente (16 para 32, 32 para 64, isto de risco absoluto, para qualquer denominador). Nas apresentações originais das meta-análise de 1990 e 2002 apresentam somente eixos verticais exponenciados, que retificam os riscos, a análise de 1995 é a única com riscos reais no eixo vertical, portanto gerando curvas. As coortes pequenas, como Framingham, que tem até trabalhos relativamente recentes, não perceberam este fenômeno matemático contínuo, e achando que não havia risco abaixo de 90 ou 140. Assim, hipertensão foi por muito tempo 160/95 (não tinhas nascido), 160/100 para os britânicos, depois indo para os 140/90.

Mas olha, tenho certeza substancial, o máximo que pode ter talvez um cientista que sempre trabalha com a possibilidade de sua hipótese conceitual ser refutada, de que começa mesmo em 115/75, pelo menos, este será o valor diagnóstico de hipertensão no futuro. Há abundantes evidências de risco CV em PA abaixo de 140/90, dano em órgão-alvo e a prova de conceito, veja meu artigo anexo. Depois de amanhã apresento parte disto que te disse em seminário aqui em Harvard, estou há menos de 48 horas da expulsão dos Estados Unidos, por atentado contra a ciência convencional. Grande abraço, Flávio.

Flávio,

fico orgulhoso de ser o primeiro a lhe fazer esta pergunta. Acertei em cheio, só mesmo você poderia me responder de forma tão completa. Fico convencido, há um ponto de inflexão em 140 mmHg, parece nítido! Baseado nisso, é desejável ser portador de uma pressão mais baixa possível, digamos 115/75 mmHg.

Agora vem a segunda questão: é desejável ter nascido com 115 ao invés de 130 (fato), mas isto garante que usar medicação para reduzir de 130 para 115 produz benefício? O benefício do tratamento da HAS leve é uma hipótese plausível ou um fato?

Se for apenas uma hipótese plausível, deveria ter o mesmo nível de recomendação que 160, ou deveria ser uma conduta mais individualizada de acordo com nosso paciente?

Faz sentido minha reflexão?

Flávio: Luís, bom papo para a noite aqui, aí 2:20, não dormes? Vamos por partes, como diz Jack o estripador.

Reduzir PA de 130 para 115 reduz o risco inequivocamente em quem tem doença cardiovascular, anexo outro artigo meu, já antigo, onde reviso os tradicionais trials de prevenção secundária e em stroke e em insuficiência cardíaca em que se pensava serem devidos aos tais efeitos pleiotrópicos, é tudo PA. Os benefícios apareceram ali porque o risco absoluto era grande. Falta estudo com desfecho primordial em pré-hipertensão, e não teremos, pois o risco absoluto é muito baixo, precisaria muita gente. O risco relativo é matematicamente o mesmo, anexo artigo em que discuto a pré-hipertensão, base para o PREVER prevenção, assunto que abordarei aqui quarta. E não tem curva J, o outro artigo anexado bem recente meu e de Sandra, ali rediscuto o assunto e explico o ACCORD.

Flavio, genial essa sua observação conjunta da falta de interação de hipertensão e benefício do Ramipril no HOPE. Fui no HOPE e conferi que realmente não há interação. Aí alguém poderia dizer, mas isso é efeito pleiotrópico. Daí você traz o ALLHAT negando isso. Concordo, para mim, efeito pleiotrópico é puro marketing da indústria. Vivo dizendo isso. Gostei desse argumento!!

Minha Análise Final

O maior valor de um cientista está nas perguntas que este elabora, mais do que nas respostas. Devo reconhecer que a pergunta de Flávio é brilhante e muito bem embasada: há um limite inferior para o tratamento hipotensor?

Talvez nossa diferença resida na minha opinião de que isso ainda é uma pergunta e Flávio está praticamente convencido da resposta.

Assim é que a ciência se desenvolve, do forte e intenso debate de ideias. Obrigado Flávio!

O Mito do Tratamento da Hipertensão Leve

Fato # 1: Hipertensão arterial sistêmica é o mais importante fator de risco para acidente vascular cerebral e o segundo fator de risco para infarto do miocárdio. Isso sem falar em cardiopatia hipertensiva, nefropatia hipertensiva, retinopatia hipertensiva. 

Fato # 2: O tratamento farmacológico da hipertensão previne de forma substancial estas consequências negativas. 

Questão # 1: O que é hipertensão arterial? Esta definição deve ser estatística (distribuição dos valores de pressão na população) ou deve ser baseada na implicação terapêutica da definição?

Fato # 3: Os médicos definiram que hipertensão arterial como valores ≥ 140 / 90 mmHg.

Fato # 4: Ensaios clínicos demonstram que indivíduos com pressão arterial ≥ 160/100 mmHg e múltiplos fatores de risco apresentam redução de eventos cardiovasculares quando tratados farmacologicamente. 

Mito # 1: Indivíduos com hipertensão leve (valores de pressão sistólica entre 140 e 160 mmHg ou diastólica entre 90 e 100 mmHg) devem ser tratados com medicação se  mantiverem estes níveis pressóricos a despeito de medidas não farmacológicas. 

Quando pesamos que o tratamento da hipertensão é embasado por evidências (fato), pensamos em qualquer hipertensão (mito). O que não nos damos conta é que estas evidências se limitam a indivíduos com hipertensão pelo menos moderada. Afinal, são estas que de fato provocam as devastadoras consequências citadas nas primeiras linhas desta postagem. 

Mas porque nós sempre achamos que as evidências dizem respeito a qualquer hipertensão? Não é por acaso, fomos manipulados a pensar deste jeito.

Julian Hart, pioneiro na proposta de rastreamento de hipertensão na população geral, conta que a ideia sempre foi definir 160 x 100 mmHg como os níveis diagnósticos que implicariam em tratamento. Porém, quando surgiram as primeiras evidências a respeito do benefício do tratamento neste grupo de indivíduos, a Organização Mundial de Saúde (OMS) promoveu três simpósios sobre hipertensão leve, patrocinados por três grandes laboratórios farmacêuticos. Naquele simpósio, os médicos convidados foram solicitados a endossar por escrito a proposta de que o tratamento da hipertensão deveria ser instituído a partir de 140 x 90 mmHg. A partir deste apoio dos “especialistas”, se iniciou a progressiva redução dos limites de definição do normal, culminando com o Sétimo JNC (Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure), que já define 120 x 80 mmHg como pré-hipertensão. Se 120 x 80 mmHg já não é bom, quem dirá 140 x 90 mmHg, isso deve ser devastador … Ou seja, a redução progressiva dos níveis considerados ideais garante como inquestionável o limite de 140 x 90 mmHg, prevenindo a percepção real de que  este é um limite de tratamento contrário às evidências científicas. Se pré-hipertensão (120 x 80 mmHg) é algo preocupável, quando mais hipertensão (140 x 90 mmHg). 

Mas será que há estudos que testaram terapia em paciente com hipertensão leve? Sim, porém estes são em número bem menor. Mesmo assim, precisamos saber o que eles sugerem. 

Fato # 5: Recente revisão sistemática publicada pela Cochrane Collaboration não demonstrou redução de eventos cardiovasculares com o tratamento farmacológico da hipertensão leve. 

Esta revisão identificou quatro ensaios clínicos randomizados que avaliaram indivíduos com hipertensão leve. Na verdade, os ensaios tinham também indivíduos com hipertensão moderada. Para resolver esta questão, os autores da revisão conseguiram os dados individuais dos pacientes com hipertensão leve em 3 ensaios e só incluíram estes pacientes na revisão. Um quarto ensaio foi incluído por inteiro, pois menos que 20% dos pacientes tinham hipertensão moderada.

Interpretação Científica

Em primeiro lugar, devemos nos lembrar do princípio da hipótese nula: partimos da premissa científica de ausência do fenômeno e só mudamos de ideia se este for suficientemente demonstrado. 

Assim pensa o cientista. Diferente pensa o crente, o religioso, que se embasa na fé. Só precisamos decidir que tipo de medicina queremos fazer.

Cientificamente devemos iniciar o pensamento sem preconceito, usando a  premissa de que não há demonstração de benefício do tratamento de hipertensõeszinhas. Em seguida, devemos nos perguntar: há algum motivo para mudarmos de ideia (rejeitar a hipótese nula) ? 

Até agora não, pois ninguém fez um estudo especificamente dedicado a isso e o que há de evidências fala contra essa ideia. Talvez nunca façam esse estudo, pois os laboratórios não vão querer investir neste subgrupo para o qual a vendarem de droga já está garantida. Seria um gasto alto, pois menor risco = necessidade de maior tamanho amostral. É mais barato fazer uns simpósios, pagar umas passagens internacionais, e convencer os que se acham formadores de opinião (mas são meras marionetes) de que devemos tratar hipertensão leve. São estas mesmas marionetes que mais tarde se reunirão para escrever os guidelines de hipertensão. No fundo, temos que tirar o chapéu para a inteligência da indústria farmacêutica. Eles nos tiram de letra.

A oportunidade que temos de resolver esta questão será pelo financiamento de pesquisa por órgãos governamentais, tal como NIH ou CNPQ. É exatamente o que nosso amigo Flávio Fuchs está fazendo com seu ensaio clínico randomizado que testa diurético em pré-hipertensão, na ausência de conflito de interesse (Estudo PREVER). Como pergunta científica, isso tem grande valor.

A Decisão Clínica

Qual o significado do que aqui discuto em relação ao nosso comportamento no consultório ou ambulatório? Devemos negligenciar a “hipertensão leve”?

Claro que não, pois 140/90 mmHg já representa valores que não são tão habituais, por isso merecem atenção.

Mas será que devemos fazer do tratamento uma regra? Tratar com remédio todos que permanecerem hipertensos leves a despeito de medidas não farmacológicas? Hoje em dia, isso é uma regra. Inclusive uma regra contrária à medicina centrada no paciente, pois (em minha experiência) boa parte dos indivíduos "não se conformam” em ser rotulados de pessoas que precisam de medicação. Na prática, nós impomos o uso de medicação a estes pacientes, sem evidência científica que respalde esse conduta.

Devemos evitar o overdiagnosis da hipertensão leve, pela neurótica pesquisa de qualquer nível elevado de pressão arterial, com repetição de MAPAs, medidas em consultório ou valorização de picos hipertensos eventuais. Muitas vezes, na ânsia de não perder um diagnóstico, fazemos tantas medidas e exames, que acabamos concluindo de que o paciente é hipertenso quando ele tem apenas pressão próxima à imaginária linha de normalidade. 

Saber que não há comprovação de que 140/90 mmHg necessita de medicação não deve nos tornar negligentes quanto à hipertensão arterial. Porém pode e deve nos tornar menos ávidos por um diagnóstico definitivo de hipertensão leve, o que  muitas vezes implica em overtreatment de pessoas que não são exatamente hipertensas. A perseguição da alta sensibilidade em diagnosticar hipertensão reduz nossa especificidade, fazendo com que tratemos pacientes normais, piorando a qualidade de vidas destes que passam a ser hipotensos com o inapropriado tratamento. Isso não é incomum de percebermos no consultório. Vejo isso todo dia.

Esta discussão nos deixa mais a vontade para utilizarmos nosso julgamento clínico  e individualizar a decisão a respeito de tratamento na hipertensão leve. Evita a tirania do tratamento de todos. Ficamos mais livres para exercer a medicina centrada no paciente, considerando os valores e preferências destes quando estamos falando de hipertensão leve. 

Por fim, assunto aqui abordado é exemplo de verdades absolutas na mente médica, porém não embasadas em evidências. É exemplo de como a indústria cria mitos com tamanha competência. É exemplo de como podemos rever nossos paradigmas simplesmente revisando a literatura. É exemplo de que muitas vezes o paciente pode estar correto quando pergunta: Doutor, eu preciso mesmo desse medicamento?

OBS: Esta postagem não tem intenção de relaxar medidas cardiovasculares preventivas. A verdadeira intenção é calibrar a mente médica, diferenciando mito e realidade.