O Pensamento Probabilístico em Prognósticos Futebolísticos e Médicos

Prognosticar é prever o futuro. Prever o futuro da Seleção Brasileira na Copa do Mundo, prever o risco (futuro) de um indivíduo se tornar doente ou de um doente evoluir desfavoravelmente. Prognosticar é prever o futuro sem ter uma bola de cristal, o que faz disso um desafio repleto de incertezas. Prognosticar é fazer julgamento com base em incerteza, o que torna essencial a presença do pensamento probabilístico. 

O problema é que intuitivamente nosso pensamento não é probabilístico, temos uma tendência natural a pensar com base em uma falsa certeza. Comumente nos comportamos como se tivéssemos a bola de cristal, assumimos um pensamento simplório e dicotômico. Fazemos isso no futebol, na medicina e em várias áreas da nossa vida.

No início do século passado, William Osler, o pai da medicina interna, afirmou que “medicina é a arte da incerteza”. Quase um século depois, profissionais médicos ainda não incorporaram este conceito e insistem em fazer afirmações e tomar condutas presunçosas. Presunçosas pois presumem certeza em seu comportamento, consciente ou inconscientemente. Osler, na sua genialidade, completou sua frase, dando a solução para a incerteza médica: “medicina é a arte da incerteza e a ciência da probabilidade”. Ou seja, precisamos pensar de forma probabilística, desta forma reconhecemos a incerteza de nossas afirmações. 

O Pensamento Probabilístico

Muitas são as situações cotidianas as quais evidenciam que nosso pensamento não é naturalmente probabilístico. Um exemplo é o que esperamos de previsões meteorológicas. Estas previsões são muitas vezes ridicularizadas, injustamente. Imagine que a previsão foi um dia de chuva, mas fez um belo dia de sol. Errou? Não, pois a leitura correta não é “vai chover” (embora nos telejornais a ideia passada seja essa). Observem nos bons sites ou aplicativos que quando aparece um ícone que indica chuva na previsão, comumente o percentual numérico é de 40%, 50% ou 60%. A leitura correta é que há uma razoável probabilidade de chuva. Esta probabilidade reconhece a incerteza desta que é uma afirmação prognóstica. 

Antes de iniciar esta Copa do Mundo, o Brasil foi tido como favorito para vencer. Ao pensamos em favorito, imaginamos, vai ganhar! Isso é um pensamento dicotômico, simplório e incorreto. Na verdade, ser favorito não significa que vai ganhar. Nate Silver, famoso estatístico americano, criou um modelo multivariado para predizer o risco do Brasil ser campeão. De fato, o Brasil é o país com maior probabilidade de ser campeão, calculada em 47%, seguido da Argentina 13% e Alemanha 11%. Porém observem que, mesmo sendo favorito, é mais provável que o Brasil não seja campeão (53%). Portanto, caros colegas, se perdermos, isso não será nada de anormal. Mesmo sendo favorito e jogando no próprio país. Porém uma derrota geralmente vem com a indignação de algo que não deveria ter acontecido. É a falta do pensamento probabilístico. 

Mais grotesco ainda foi nossa certeza de que venceríamos a final da Copa do Mundo de 1998. Tínhamos tanta certeza de que venceríamos a Seleção Francesa (dentro da França), que ao perder, foi necessário encontrar uma explicação, um nexo causal para a derrota: Ronaldo teve convulsão ou o Brasil vendeu o jogo à FIFA. Algo de estranho aconteceu naquele jogo. Isso é o tipo de pensamento primário, perpetuado até hoje pelos especialistas (brasileiros). Em um jogo entram dois times e um sai derrotado. Este foi o Brasil. Aquela seleção não chegava a ser espetacular, estava jogando dentro da França, com um time que tinha Zidane. Desta forma, na melhor das hipóteses, o Brasil tinha 50% de probabilidade de vencer. Perdeu. Foi uma derrota mais do que normal, não precisa de convulsão como explicação. 

Até aí tudo bem, pois estamos falando de um esporte, cujo folclore é enriquecedor. Porém fico perplexo ao ver o mesmo tipo de pensamento primário na medicina. Aliás, esse pensamento se torna até mais comum, quando lidamos com a típica presunção dos profissionais médicos. O presunçoso não gosta de lidar com probabilidade, com incerteza. Em decisões sobre tratamento, diagnóstico ou prognóstico, violamos o pensamento probabilístico, pois nossa autoridade é desafiada pelo reconhecimento da incerteza.   

Ao fazer um prognóstico “sombrio”, mesmo que temperado por palavras eufemísticas, nossa verdadeira conotação é dicotômica, ao ponto de “milagres” assumirem o papel causal quando o desfecho é favorável. Assim se criam os milagres, aqueles mesmos que andam pendurados nos tetos das igrejas ou são usados como “evidências” para o reconhecimento de santos. Milagres são criados (pelo menos em sua vasta maioria) pela falta de percepção de que, mesmo pouco provável, a recuperação do paciente era possível, tinha uma probabilidade de acontecer. 

Quando falamos em um paciente de alto risco para infarto, isso quer dizer uma probabilidade de 20% de infarto nos próximos 10 anos. A probabilidade não ter o evento é muito maior do que a de ter o evento.  Mas usualmente a palavra alto risco traz uma conotação de inexorável e iminente. Tudo um exagero, como se de fato tivéssemos a tal bola de cristal. Da mesma forma, quando um indivíduo de baixo risco desenvolve um problema, isso não é um erro de predição. Baixo risco de infarto é definido como um risco menor que 10%, não é um risco inexistente. 

No entanto, ficamos (erradamente) inconformados com os “erros” dos modelos prognósticos, assim como ficamos inconformados se chover ao invés de fazer o sol da previsão, ou se o Brasil não for campeão apesar de ter sido o favorito. Por isso que bons modelos preditores passam a ser ridicularizados como se fossem modelos ruins. A partir desta ridicularização, criam-se soluções mágicas (e lucrativas) para melhorar o poder preditor destes modelos.  

Vejam o caso da predição de risco cardiovascular primário. Escores de risco, como o Framingham, apresentam uma área abaixo da curva ROC satisfatória, em torno de 70% ou 80%. Mas nunca serão perfeitos, pois são modelos que tentam prever o futuro sem uma bola de cristal. Mas o inconformismo com a incerteza faz com que muitos rotulem estes escores de risco como inacurados, propondo que exames complexos sejam realizados adicionalmente. A sugestão de que o escore de cálcio seja realizados em todos os pacientes de risco intermediário é um dos maiores exemplos do pensamento dicotômico. A maioria dessas pessoas classificadas como de risco intermediário são de fato de risco intermediário (inclusive a calibração dos escores clínicos é melhor em pacientes de risco intermediário). Mas não aceitamos trabalhar com a definição de intermediário (o que se aproximaria do pensamento probabilístico), ficamos inconformados em classificar alguém assim, como se esta classificação estivesse errada. Precisamos reclassificar estas pessoas. Daí surge a proposta de realizar escore de cálcio em todos os pacientes de risco intermediário. Esse é o maior exemplo da não aceitação da incerteza inerente à realidade prognóstica. A faixa intermediária (realista) é inaceitável. Entra aí o escore de cálcio sendo propagado por reportagens televisivas como os salvadores da pátria, como uma bola de cristal a determinar quem terá um infarto. É assim? Claro que não, o escore de cálcio incrementa a área abaixo da curva ROC em apenas 5 a 10%. Muitos pacientes reclassificados para alto risco não vão ter infarto e alguns reclassificados para baixo risco terão infarto. Ou seja, há também reclassificações erradas. A incerteza permanece!!! Isto foi motivo de postagem prévia neste Blog, publicada também sob a forma de correspondência no Journal of American College of Cardiology, onde procuramos redefinir em que situação o escore de cálcio será útil. 

Este tipo de equívoco de pensamento é inerente a predições prognósticas, em futebol e medicina. A grande evolução prognóstica não será proveniente de novos biomarcadores mágicos, mas sim da incorporação da incerteza ao raciocínio clínico.  

Vejam o uso de estatina em um paciente de “alto risco’' para infarto, com colesterol elevado. Pensamos de forma dicotômica, ou seja, se prescrevermos estatina, o paciente será protegido contra esse desfecho, se não prescrevermos (coitado), ele terminará em um infarto. É assim? Claro que não, lembrem-se do paradigma do número necessário a tratar (NNT). Neste caso, o NNT é de 30 (prevenção primária). Ou seja, precisamos prescrever estatina a 30 pacientes para que 1 tenha um infarto prevenido. Ou seja, a probabilidade do tratamento beneficiar o seu paciente é 3% (1/30). O paciente tem que dar sorte de ser um que teria o infarto (nem todos terão infarto) e que a estatina previna este infarto que estava por vir (nem todos os infartos conseguem ser prevenidos). Esta perspectiva de probabilidade nos permite tomar melhores decisões. Neste caso, a regra é o uso da estatina, eu prescrevo. Porém se houver algum fator contrário ao uso da droga, alguma contra-indicação, efeito colateral importante ou desejo do paciente, não seria um absurdo ponderar e não insistir na prescrição. O pensamento não científico, dicotômico, faz com que tratemos pacientes com "receitas de bolo", enquanto o pensamento científico propõe a individualização com base em conhecimento das probabilidades de benefício e malefício. 

Probabilidade Condicional

A esta altura da Copa, depois de Brasil 0 x 0 México no segundo jogo, a probabilidade inicialmente calculada por Nate Silver (47% do Brasil ser o campeão), já mudou. Antes achávamos que o Brasil  era favorito, mas depois de compararmos seu desempenho com os de outras grandes seleções, como Holanda e Alemanha, talvez ele não seja mais o favorito. Isso vai mudando de acordo como as coisas vão ocorrendo. Esse tipo de estimativa da probabilidade, condicionada aos acontecimentos prévios mais recentes, será de grande utilidade quando incorporada ao pensamento médico. 

Imaginem um paciente internado com infarto. No momento da admissão, podemos usar modelos probabilísticos (Escore TIMI, Escore GRACE) para calcular o risco de morte durante o internamento. Imaginem que no momento da admissão o paciente foi classificado como alto risco de morte. Porém, se o paciente ficar estável, a cada dia que permanece vivo, sua probabilidade de morte vai reduzindo. O conceito é o seguinte: a probabilidade de morte no segundo dia, dentre os pacientes que sobreviveram ao primeiro dia, já é menor. Houve uma seleção natural, sendo que os sobreviventes do primeiro dia já são um grupo menos propício a não morrer. A probabilidade de morte no terceiro dia, dentre os pacientes que sobreviveram ao segundo dia, é menor ainda. E assim por diante. 

Esse é o conceito de hazard, um risco condicionado ao acontecimento anterior. Ao passo que risco  não leva em consideração o que ocorreu antes. Em estudos prospectivos, de coorte, o hazard é calculado assim: o programa de computador divide o tempo em vários pequenos períodos (separados por eventos subsequentes) e vai calculando a probabilidade de morrer em cada um desses períodos. Essas probabilidades são multiplicadas. Ou seja, imaginem um internamento de 3 dias: o hazard de morte = hazard do primeiro dia x hazard do segundo dia em se considerando os sobreviventes ao primeiro dia x hazard do terceiro dia considerando o sobreviventes do primeiro e segundo dia. Percebam que isso é diferente de risco, que é calculado apenas pela probabilidade do paciente morrer ao longo desses 3 dias, sem considerar que os sobreviventes dos primeiros dias são menos vulneráveis.  

Há uma grande utilidade deste tipo de pensamento. Imaginem um paciente que desenvolve fibrilação atrial permanente. No dia 1 da fibrilação atrial, podemos calcular o CHADS e estimar o risco anual de embolia, o que influenciará na decisão por anticoagulação. Agora imaginem um paciente igual a esse, que chega com documentação de fibrilação atrial há 10 anos, sem anticoagulação e nunca teve um AVC. Percebam como o risco de AVC calculado para este paciente será diferente do hazard de ter um AVC. No cálculo do hazard, considermos: passados 10 anos sem AVC, qual a probabilidade deste paciente ter um AVC? Esta é uma situação em que o hazard vai reduzindo com o tempo, na medida em que os pacientes que tiveram AVC são excluídos dessa pergunta. Esse é um paciente menos propício a ter um AVC do que os pacientes em geral. É útil identificar situações como esta, em que o hazard vai reduzindo. Se recebermos um paciente de 85 anos, com fibrilação atrial, que o médico anterior vinha acompanhando sem anticoagulação e nunca teve uma AVC ao longo de 10 anos, devemos agora, só porque somos uma segunda opinião, calcular o CHADS e prescrever anticoagulante? A resposta é não, pois o tempo já selecionou este paciente com alguém menos vulnerável à complicação embólica. Além disso, agora aos 85 anos, o risco do sangramento não é pequeno. Tranquilamente, pensando no hazard, respeitamos o histórico do paciente e podemos manter a conduta sem anticoagulação. 

Há situações em que o harzard vai aumentando com o tempo. Por exemplo, o hazard de morrer por qualquer causa vai crescendo com o tempo, na medida em que envelhecemos, mesmo que não tenhamos morrido até agora. Assim como o hazard de desenvolver um câncer ou um evento coronário, pois estes são fatores muito associados a idade. E há outras situações em que o hazard é constante. Por exemplo, qual o risco de pegar uma meningite no ano 2016. Isso não aumenta, nem diminui com o tempo.  

O Julgamento do Especialista

O especialista tende a não utilizar de probabilidade, pois percebe o reconhecimento da incerteza como um fator antagônico à sua autoridade. Isto ocorre no futebol, onde as mais diversas opiniões são omitidas pela cabeça de cada comentarista esportivo. É como se o conteúdo importasse menos  do que a forma da mensagem. De fato, no campo de entretenimento é muito mais interessante ouvir a opinião de um ex-craque (mesmo que errada), do que utilizar um modelo probabilístico. E não é diferente com médicos, que insistem em utilizar seus julgamentos subjetivos, em detrimento de ferramentas como escore probabilísticos. Em diversas áreas profissionais, o julgamento de especialistas foi comparado com modelos matemáticos de predição e os modelos mecânicos ganham: modelo matemáticos determinam sucesso de uma safra de vinho melhor que o provador especializado, assim como escores de risco predizem melhor mortalidade em síndromes coronarianas agudas do que a opinião de cardiologistas experientes. Por que? Porque (1) nossa mente não funciona estatisticamente, (2) supervalorizamos o efeito de variáveis de pouco poder preditivo, mas que nos impressionarem subjetivamente, (3) pensamos de forma univariada ao invés de multivariada (se é diabético, vai ter estenose do stent; se é o Brasil, vai ganhar; se é árabe tentando entrar nos Estados Unidos, é terrorista - vide postagem 1 e 2 neste blog sobre pensamento univariado versus multivariado), (4) não ajustamos mentalmente nossa experiência para variáveis de confusão que permeiam os fenômenos cotidianos. O bom especialista é o que sabe reconhecer a limitação de sua primeira impressão, recorre ao modelos preditores imunes a estas fatores e reconhecem a incerteza ao trazer a resposta sob a forma de probabilidade. O mal especialista é o que tenta validar sua primeira impressão, procurando seletivamente argumentos, ao que se chama de viés de confirmação.

A Evolução Filosófica

A cada dia, a cada hora, surgem inúmeras publicações sobre novos marcadores de risco nas diversas situações médicas. É uma busca incessante do marcador ideal, aquele que vai predizer com perfeição o desfecho do paciente. Porém a grande evolução na área de marcadores prognósticos estará na evolução do pensamento dicotômico para um pensamento probabilístico, baseado em modelos multivariados. Isto em nada diminui a importância do médico, esse continuará pensando e usando sua intuição em suas decisões. Porém usando uma sequência lógica e hierárquica. Primeiro, para determinar o risco de um paciente, devemos usar de modelos prognósticos validados. Sabendo o risco, podemos estimar a magnitude de uma potencial intervenção na redução daquele risco. Sabendo a magnitude do benefício, agora podemos usar nosso julgamento subjetivo. Quero oferecer este benefício ao paciente, considerando os riscos e custos do tratamento? Ou seja, primeiro houve a inferência matemática, seguida de uma inferência subjetiva que envolve sensibilidade, ponderação e compartilhamento da decisão com o paciente. 

Filosoficamente, devemos aprender a conviver com incerteza, pois grande parte dos desfechos de nossa vida são aleatórios. A foto abaixo foi minha filha que tirou hoje. Vejam como o céu está incerto, isso no mesmo dia, no mesmo momento. De um lado, o céu indica que vai chover, do outro sugere que vai fazer um dia lindo. Estamos incertos do que acontecerá na próxima hora. Por que então queremos certeza na previsão meteorológica dos próximos dias ou na previsão da evolução clínica de um paciente? 

O caminho é voltar atrás e ouvir as palavras sábias de Willian Osler, proferidas há um século. Reconhecendo incertezas e aceitando o uso de probabilidades, teremos mais serenidade com os desfechos de nossos pacientes e tomaremos decisões mais ponderadas. 

Se no início era 47% a probabilidade do Brasil vencer esta Copa, acho que agora está em 30%. Talvez ainda sejamos favoritos, mas a probabilidade de perder é maior do que de ganhar. O pensamento probabilístico nos permitirá reagir melhor ao resultado da Copa. Seja ele qual for. Até uma eventual vitória ficará mais interessante de comemorar, em se considerando o quanto esta era incerta.

José Wilker: morte natural ou anomalia evitável?

O ator José Wilker morre subitamente, aos 66 anos, do que provavelmente tenha isso um infarto acompanhado de fibrilação ventricular. Um fato triste, um grande ator em plena fase produtiva. Sentiremos falta. Acompanhando o fato, surge espontaneamente a visão de que algo melhor deveria ter sido feito para prevenir sua morte, ele não deveria ter morrido. No pensamento comum, a morte de José Wilker, tão jovem (mesmo?), é uma anomalia. 

Será mesmo? O quanto este acontecimento é anormal?

Um exemplo deste tipo de pensamento foi a reportagem da Revista Istoé que se seguiu a sua morte, trazendo uma revisão das estratégias preventivas do infarto e sinalizando que provavelmente José Wilker não fez exames cardiológicos suficientemente capazes para prevenir seu desfecho fatal. 

Este tipo de colocação resulta da forma de pensamento intuitivo caracterizado pela dicotomia da causalidade. Esta forma comum de pensar toma corpo em detrimento do pensamento probabilístico, estatístico, científico.

Enquanto o pensamento probabilístico infere que uma medida de prevenção reduz em alguma magnitude a probabilidade de morte cardíaca, o pensamento dicotômico interpreta o mundo como um interruptor que a gente liga ou desliga de acordo com nossas ações. Inconscientemente, nossa mente funciona assim: se a prevenção correta fosse feita, Wilker não morreria, enquanto a culpa da morte dele está em alguma falha na forma de prevenção. É a procura de um nexo causal para todo fato marcante, a procura de um bode expiatório. Encontrar uma explicação causal para tudo nos deixa com uma falsa sensação de controle, nos traz um certo conforto cognitivo. 

Porém, se pensamos de forma menos cartesiana, entenderemos que os eventos da natureza decorrem de uma multiplicidade de causas, que interagem entre si de forma complexa. Isto torna impossível predizer quando e como um fenômeno acontecerá. Podemos apenas predizer a probabilidade do ocorrido. Em outras palavras, todo José Wilker têm um probabilidade de morte cardíaca que vai aumentando a cada ano.  E aos 66 anos, mesmo sem muitos fatores de risco, sua probabilidade fica no nível intermediário, em torno de 10% em 10 anos. Bem, ele pode, casualmente, ter caído nestes 10%, mesmo que tenha feito tudo certo. Por isso, antes de encontrar um bode expiatório, devemos refletir se o que ocorreu estava dentro do previsto, se isso não foi  um fenômeno natural. 

Uma alternativa boa para impedir casos como este seria voltar ao início do século passado, quando a média de expectativa de vida não passava de 40 anos. Naquela época era bom, pois não dava tempo de termos morte súbita cardíaca. Nem dava tempo da visão de leitura piorar ou dos dentes começarem a dar problema. Aquilo é que era vida. Agora que vivemos muito mais, temos que aprender a lidar com certos ocorridos de forma natural. Volta e meia, a despeito da evolução nas verdadeiras estratégias de prevenção (controle de fatores de risco), alguém morre subitamente. Coisa estranha ou coisa natural?

Daí entra um outro viés cognitivo típico de nossa mente não estatística. A supervalorização de fenômenos raros. Fenômenas raros devem ser interpretados como exceções, como obra do acaso, decorrente daquela probabilidade de 10% de evento coronário em período de 10 anos. O raro não deve nortear as regras. No entanto, nós supervalorizamos o raro, pois as coisas incomuns marcam mais do que o comum. O comum fica banalizado, o raro supervalorizado, mesmo que estatisticamente o comum seja muito mais importante.

E aí vem o melhor. Considerando a morte de José Wilker uma anomalia que deveria ter sido evitada, precisamos rever nossa estratégia preventiva. Daí a Revista Istoé, munida da opinião de “especialistas”, sugere que assintomáticos devem realizar exames ainda mais sensíveis, para diagnosticar doenças ocultas, uma recomendação em prol do overdiagnosis, distorção tão comentada neste blog (postagens Papai Noel e George Bush). 

José Wilker morreu de coração porque viveu até os 66 anos. Era assintomático e controlava bem seus fatores de risco, fazia o que deveria ter feito e não precisava de pesquisa de doença coronária. Porém prevenção não é impedimento total do evento indesejado. Wilker poderia não ter doença coronária obstrutiva e o que ocorreu foi uma instabilidade de placa anteriormente sem significado anatômico ou funcional (nada a fazer além do controle de fatores de risco). Ele poderia ter uma placa obstrutiva, porém sabemos que procedimentos nesta placa não reduz mortalidade (nada a fazer). Ou ele poderia ser um dos raros de assintomáticos com doença coronária de gravidade extrema, cujo procedimento de revascularização reduziria sua mortalidade. Porém, para cada caso raro deste tipo, há o prejuízo de tantos que sofrem overdiagnosis com a conduta do rastreamento excessivo da doença, gerando nestes indivíduos procedimentos desnecessários, que causam desconforto, sequelas e até morte. O overdiagnosis se define como um diagnóstico correto, porém  o potencial malefício é maior do que o potencial benefício do diagnóstico. Este é o pensamento probabilístico. 

Nossa mente não estatística trabalha com memória seletiva. Nunca esqueceremos o raro dia em que encontrarmos um caso que se beneficiou de um rastreamento. Porém, em nossa mente crente, esqueceremos do assintomático que morreu na cirurgia cardíaca ou dos muitos que fizeram exames invasivos normais ou procedimentos de revascularização desnecessários. 

Observem como nosso cognitivo nos trai pelo somatório de vários viéses: o pensamento anti-estatístico, tropismo por causalidade, supervalorização do raro e memória seletiva. Haja armadilhas mentais!

Ao ter humildade para reconhecer nossa limitação em predizer  e prevenir fenômenos de forma determinística, nos aproximamos de um raciocínio médico racional, aumentando assim a probabilidade de alcançarmos os tão falados princípios da não malefiência e da beneficência. 

Dr. Lyra, liderança, ciência e ética.

Meta-Realidade: revascularização cirúrgica é melhor do que percutânea

Depois de um feriado inundado por uma festa acéfala, na qual Lepo Lepo é a melhor música (convido-os a reler nossa portagem do carnaval de 2012, um link irônico entre axé e medicina),  precisamos colocar nosso cérebro para funcionar novamente. Sendo assim, nada melhor do que discutir uma meta-análise.

Na semana passada, foi publicado no JAMA Internal Medicine a revisão sistemática dos ensaios clínicos randomizados que compararam cirurgia de revascularização miocárdica versus intervenção coronária percutânea (“angioplastia”). A meta-análise (compilação estatística dos dados) evidenciou que a cirrugia é superior à angioplastia no que diz respeito à prevenção de morte, infarto e controle de sintomas. 

A conclusão foi clara e objetiva: “In patients with multivessel coronary disease, compared with

PCI, CABG leads to an unequivocal reduction in long-term mortality, myocardial
infarctions and repeat revascularizations.”

Nesta postagem, discutiremos a translação deste achado científico para a prática clínica. Reforçaremos o raciocínico clínico baseado em evidências, no qual partimos do conceito provado cientificamente e em seguida consideramos a individualidade do paciente no processo de decisão.

Mas antes disso, vamos aproveitar para abordar aspectos metodológicos de meta-análises. 

Meta-análise: Heterogeneidade

Usualmente, o que mais se valoriza na leitura de meta-análises é a estimativa sumária, resultante da compilação dos diferentes trabalhos. Esta estimativa é o diamante que aparece no gráfico conhecido como forest plot (veja abaixo). Porém, tão importante (ou talvez mais importate) que o diamante, é a análise de heterogeneidade.

Imaginem se fizermos um experimento que mostra um certo resultado. Podemos nos perguntar, esse resultado é verdadeiro? A melhor forma de avaliar essa veracidade seria repetir o experimento várias vezes e ver se o mesmo resultado se repete. Mas isso não ocorre, quem faz um ensaio clínico só faz uma vez e publica. O que faz uma meta-análise é simular esta repetição de experimentos, utilizando os estudos que existem na literatura. Hipoteticamente, ao realizar uma meta-análise, estamos repetindo o experimento várias vezes. E nesta repetição, avaliamos heterogeneidade entre os estudos, vendo se o resultado se repete nos diferentes experimentos. Se os experimentos se confirmam entre si, ficamos mais certos de que aquele resultado não decorreu do acaso.

Desta forma, um parâmetro importante no resultado de uma meta-análise é a medida de heterogeneidade, representada por I², o qual indica o percentual da variação do resultado entre os estudos que ultrapassa o efeito do acaso. 

Explicando melhor, estudos diferentes nunca terão resultados idênticos, sempre haverá alguma diferença. Estas diferenças resultam de variação aleatória (acaso) + diferenças verdadeiras. Se as diferenças são só pelo acaso, elas vão até um certo ponto. Além de um certo ponto, o que há de diferença pode ser devido a discordância real entre os estudos. O I² é o percentual da variação entre os estudos que decorre de diferenças reais, de discordâncias verdadeiras. Interessante notar é que quanto maior o tamanho amostral dos estudos, mais fácil detectar heteregeneidade, pois sendo estudos mais precisos, o efeito do acaso se reduz e eventuais diferenças tendem a ser mais reais. 

Pois bem, na meta-análise em questão I² = 0%, ou seja, os estudos não apresentam heterogeneidade alguma quanto ao impacto dos tratamentos no desfecho. Não há discordância real entre os estudos, todas as diferenças são decorrentes do acaso. Visualmente (gráfico), dos 6 estudos, 4 estão dizendo a que cirurgia é melhor e 2 mostram resultados semelhantes entre os dois tratamentos. Porém observem que estes 2 estudos distoantes apresentam grandes intervalos de confiança (imprecisos), podendo esta discordância ser decorrente do acaso. E o I² estima que toda a discordância decorreu do acaso. 

Assim, interpretamos que a análise da totalidade das evidências reforça o conceito de que pacientes operados apresentam menor mortalidade do que pacientes submetidos a angioplastia.

Quando há muita heterogeneidade torna-se questionável a combinação do resultado de estudos, pois considera-se que devem ter sido diferenças metodológicas ou do tipo de população representada ou do tipo de tratamento empregado que levou àquelas discordâncias entre os trabalhos. Seria como combinar coisas diferentes, que não devem ser combinadas: mixing apples and oranges. 

A esta altura vocês devem estar se perguntando o que é muita heterogeneidade. Não há um número mágico, mas se considera que idealmente o I² deve ser < 40% para que os estudos sejam compilados. Entre 40% e 60% seria aceitável e I² > 60% já torna a compilação problemática. 

Outra questão que devemos observar é o tipo de diferença entre os estudos, se qualitativas ou quantitativas. Na primeira, os estudos de fato discordam em relação à direção do efeito. Na segunda, os estudos podem dizer a mesma coisa (há redução de mortalidade), o que difere é o grau de redução. 

Meta-análise: Estimativa Sumária

Uma vez analisado o parâmetro de heterogeneidade, partimos para a estimativa sumária, que é a medida que resulta da compilação entre os estudos. Esta não é a simples média dos resultado dos estudos. Na verdade, é como uma média ponderada. Ou seja, quanto mais preciso é o estudo, mais peso este terá no resultado da meta-análise. Estudos maiores tendem a ter mais influência no resultado final do que estudos pequenos. Estudos com estreitos intervalos de confiança terão mais influência do que estudos menos precisos. Observem no forest plot abaixo que a estimativa pontual do resultado de cada estudo é representado por um quadrado. Vejam que este quadrado varia de tamanho, pois este tamanho significa o peso que cada estudo teve na estimativa sumária.

Compilando os dados de diferentes estudos (simula a repetição dos experimentos) teremos uma infomação científica mais precisa. Ou seja, se repetimos o experimento várias vezes, saberemos mais a respeito da questão do que na análise de apenas um experimento. Por este motivo, o intervalo de confiança da medida sumária (o diamante do gráfico) é sempre mais estreito do que o intervalo de confiança dos trabalhos individuais. Por isso é mais provável que a significância estatística seja alçancada quando temos a compilação dos resultados, pois os intervalos de confiança ficam mais estreitos.

Sobre o diamante, o comprimento dele representa o intervalo de confiança, enquanto a medida pontual (no caso, do risco relativo) é representada pelo centro do diamante. 

Por exemplo, no estudo FREEDOM houve redução da mortalidade com cirurgia em relação a angioplastia e isso foi motivo de uma postagem neste Blog. Mesmo sendo a diferença estatisticamente significante naquele estudo, não podemos garantir que este achado não decorreu do acaso. E quando pensamos que a análise isolada de morte foi um desfecho secundário naquele estudo, a possibilidade do acaso fica superior ao demonstrado pelo valor de P. O que a meta-análise nos traz é a repetição do experimento quanto a este resultado. Ou seja, na medida em que todos os estudos estão falando a mesma coisa (redução de mortalidade com cirurgia), ficamos mais seguros que no FREEDOM este achado representou a verdade. 

É por isso que resultados positivos em desfechos secundários são mais confiáveis em meta-análises do que em estudos primários. Na medida em que o resultado se repete nos diferentes estudos, fica menor aquele nosso receio de que o resultado positivo decorreu do acaso.

Aqui estamos na situação ideal, a compilação de dados de estudos com resultados homogêneos.  Diferente desta situação, na postagem Meta-Ilusão, criticamos uma meta-análise que compilou resultados de estudos heteronêneos. Naquele exemplo, foram vários estudos pequenos e homogêneos + um grande estudo que sozinho mostrava o Dabigatran como causador de infarto. O resultado final da meta-análise foi dirigido por este grande estudo que tinha mais peso na estimativa sumária. Ou seja, aquilo não foi exatamente uma meta-análise, mas sim a repetição do resultado de um grande estudo. Não foi uma boa situação para compilar os dados, pois havia muita heterogeneidade. 

Mas se a decisão for por compilar dados heterogêneos, deve se utilizar um método estatístico que previne excessiva influência do estudo que distoa da maioria. É o modelo randômico (random-effect), o qual reduz o peso de estudos que distoam, mesmo que estes sejam estudos maiores. No entanto, na meta-análise do Dabigatran os autores não usaram este método. Eles usaram erradamente o modelo fixo (fixed-effect), o mesmo que foi usado (corretamente) na meta-análise da presente postagem. Resumindo, quando há heterogeneidade, deve ser usado o modelo randômico e quando não há heterogeneidade, deve-se usar o modelo fixo. Assim fica explicado o uso adequado do método estatístico. 

Voltando à meta-análise do Dabigaran, quando recalculamos a estimativa sumária pelo método randômico, a associação de Dabigatran com infarto desapareceu. Na época, em co-autoria com Antônio Alberto Lopes, publicamos esse novo cálculo neste Blog e posteriormente no JAMA Internal Medicine.

Outra questão que devemos observar é que estamos aqui com uma meta-análise de grandes estudos. Isso representa um nível de evidência melhor do que meta-análises de pequenos estudos, que geralmente são realizadas antes da publicação de um grande ensaio clínico. Neste segundo caso, há uma probabilidade de 30% do resultado da meta-análise estar errada, de acordo com um artigo que comparou estes resultados com os ensaios clínicos grandes que surgiram posteriormente. Enquanto uma revisão sistemática de grandes estudos de fase III representa uma forte evidência, uma revisão sistemática de pequenos estudos deve ser vista como geradora de hipóteses. 

Por fim, a qualidade da conclusão da meta-análise depende da qualidade metodológica dos estudos individuais. No presente caso, temos uma revisão apenas de ensaios clínicos randomizados, de boa qualidade, incluindo o Syntax e o FREEDOM, ambos discutidos previamente neste Blog. 

Meta-análise: Análise de Sensibilidade

Por fim, aproveitaremos esta meta-análise para abordar um terceiro aspecto metodológico, que é a análise de sensibilidade. Essa análise avalia o quanto sensível é o resultado a certas características dos estudos. É uma análise de subgrupo, mas não subgrupo de pacientes, mas subgrupo de estudos, divididos de acordo com certas características. Vejam na tabela abaixo, que os estudos são divididos naqueles que só incluíram diabéticos ou incluíram qualquer tipo de paciente. Valor de P da heterogeneidade entre os dois grupos = 0.80, mostrando que o resultado é o mesmo em estudo de diabéticos ou em estudo que incluem diabéticos e não diabéticos. Na postagem do FREEDOM, argumentamos que o resultado a favor da cirurgia provavalmente não se limitava a diabéticos, que foram os pacientes incluídos neste estudo. Pelo princípio da complacência, o resultado seria o mesmo em um não diabético que tivesse a mesma gravidade angiográfica. Na verdade, incluir diabéticos foi apenas uma forma de selecionar pacientes graves angiograficamente. O FREEDOM ia além do FREEDOM, e essa nossa visão ficou confirmada pela análise de sensibilidade aqui presente. Além disso, os autores fizeram análise de sensibilidade em relação ao tipo de stent e mostraram que não importa, o resultado é o mesmo. 

Análise de sensibilidade é a análise de subgrupo de meta-análises. 

Desta forma, revisamos três aspectos da meta-análises: análise de heterogeneidade, estimativa sumária (diamante) e análise de sensibilidade.

Após esta breve revisão, vamos ao raciocínio clínico.

Cirurgia versus Angioplastia: A Decisão

Fato baseado em evidências: cirurgia é melhor que angioplastia na redução de mortalidade, infarto e controle de sintomas. O que isso quer dizer na prática clínica? Cirurgia será sempre a melhor escolha? Este é um bom exemplo para demonstrar que medicina baseada em evidência não é copiar a conclusão de um trabalho científico (cirurgia em todos). O processo mental deve partir do conhecimento científico (qual o melhor tratamento, o quanto este é melhor, qual o “preço” a ser pago pelo melhor tratamento), que será o norte de nosso raciocínio. A partir daí, vamos avaliar as particularidades do paciente e julgar se este é o paciente que devemos pagar o “preço” de um tratamento mais agressivo para desfrutar de sua superioridade. Muitas variáveis devem influenciar nessa decisão. 

Em primeiro lugar, devemos avaliar a magnitude do benefício a ser desfrutado. Para isto, precisamos partir do geral ao específico. A estimativa sumária do risco relativo da cirurgia para mortalidade é 0.73, o que implica em 27% de redução relativa do risco. Sabemos que a redução relativa obtida com tratamentos em geral tende a ser constante em diferentes tipos de pacientes. Porém, esta mesma redução relativa de 27% resultará em grande redução absoluta em um paciente de alto risco ou uma pequena redução em um paciente de baixo risco. Se a mortalidade do paciente é 20% sem cirurgia, redução de 27% equivale a 5% de redução absoluta (NNT = 20, grande impacto); mas se a mortalidade do paciente for estimada em 5%, redução de 27% equivale a  apenas 1.4% de redução (NNT = 71, pequeno impacto) - redução absoluta do risco = redução relativa x risco basal do paciente. Os trabalhos normalmente descrevem o risco relativo, pois este tende a ser constante em diferentes populações, tem boa validade externa. Mas o verdadeiro impacto na vida do paciente é a redução absoluta do risco, a qual varia com seu risco basal. Para um paciente pouco grave, o benefício deste tratamento mais agressivo é pífio, não vale a pena. Exatamente por isso que os trabalhos selecionaram pacientes mais graves, quase sempre triarteriais. Neste grupo de pacientes, o NNT da cirurgia foi 37. São nesses que a cirurgia pode valer pena. 

(Para revisão dos conceitos abordados nos parágrafos acima, sugiro as postagens "Pensamento Relativo" e "A Magia do NNT").

Neste momento entra a segunda questão. O “preço” que será pago por este benefício. Imaginem um muito idoso, estável, de alto risco cirúrgico. Este terá uma cirurgia muito sofrida, com risco de complicações e até sequelas. Mesmo que venha a reduzir sua mortalidade, deve-se avaliar se queremos pagar esse preço com um procedimento de tamanha agressividade. Sim, nem sempre queremos pagar o “preço” da redução de mortalidade. Sabem porque? Porque saber que cirurgia reduz mortalidade não é significa salvar a vida de todo paciente cirúrgico e deixar morrer todo paciente com angioplastia. Não é algo dicotômico assim. Como explicamos na postagem do NNT, precisaremos tratar com cirurgia um grande número de pacientes para que 1 deles tenha a vida salva por ter feito cirurgia ao invés de angioplastia. Se NNT da cirurgia versus angioplastia para prevenir uma morte é 37 (grande impacto), isto quer dizer que 36 de 37 pacientes não se beneficiarão desta redução de morte, mas pagarão o “preço” da cirurgia. 

Desta forma, medicina baseada em evidência não é seguir sempre o resultado de um ensaio clínico. Devemos computar o quanto a cirurgia é melhor e saber caso a caso se vale a pena pagar o “preço” da cirrugia. Em pacientes de baixo risco cirúrgico, vale a pena, mas na medida em que o risco cirúrgico vai aumentando, essa convicção pela cirurgia vai diminuindo. Nesta análise entram variáveis do risco basal, do risco cirúrgico e também as preferências, os valores de nosso paciente. É algo complexo, que mistura o pensamento lógico com o pensamento intuitivo. No final do processo o lado direito do cérebro (intuitivo) deve contribuir com o lado esquerdo (racional). É a união da arte médica com a evidência científica, cada um como sua função específica.

É comum o equívoco de que medicina baseada em evidências representa uma tirania de seguir sempre o resultado de um estudo. Daí quando o resultado vai de encontro a certos interesses (ou entusiasmos), alguns começam a combater bons estudos com argumentos pífios. Mas este é o argumento errado. O argumento certo a favor da angioplastia não é aquela balela de sempre: críticas à amostra estudada, crítica ao stent utilizado, etc. O argumento certo a favor da angioplastia (a despeito da cirurgia ser melhor) é o raciocínio que pondera a magnitude do benefício desfrutado com a cirurgia e o “preço” a ser pago por este procedimento mais agressivo. A grande vantagem da angioplastia é sua “simplicidade”. Por vezes queremos desfrutar desta vantagem. 

Por fim, devemos lembrar que para redução de morte ou infarto, angioplastia não é melhor que tratamento clínico. Portanto, na ausência de escolha pela cirurgia, o tratamento clínico torna-se uma opção bastante razoável. A presença de sintomas significativos ou instabilidade do paciente tende à escolha da intervenção percutânea, do contrário, tratamento clínico é uma boa opção.

A consistência de resultados entre diferentes trabalhos reforça o paradigma científico: é incontestável, cirurgia é melhor do que angioplastia em pacientes triarteriais. A partir disso, como médicos pensantes, devemos avaliar nosso paciente e fazer a melhor escolha, considerando suas características clínicas e suas preferências pessoais. Essa é a racionalidade da medicina baseada em evidências. 

O Reflexo Óculo-Isquêmico: um Exemplo de Heurística de Normalização

Na profissão médica, tomamos decisões constantemente, exigimos bastante de nossa função cognitiva. Como as decisões médicas são permeadas de incerteza (sistemas complexos), precisamos explorar a fundo as formas corretas de pensar, pois armadilhas de toda ordem podem nos fazer chegar a conclusões equivocadas.

Estes equívocos decorrem do que chamamos de heurísticas ou erros cognitivos. Estes erros existem porque nosso cérebro não é desenhado (evolutivamente) para sermos médicos ou tomarmos decisões complexas, mas sim para a sobrevivência.

Nesta postagem usarei como exemplo um dos erros cognitivos mais comuns no pensamento médico,  a heurística de normalização.

Por instinto de sobrevivência, é natural que nossa evolução tenha nos levado a querer normalizar tudo que vemos. Por exemplo, se alguém está sangrando, querer interromper o sangramento é um ato instintivo. E neste caso isto é correto.

Por outro lado, em medicina, nem tudo “anormal” deve ser normalizado. Um dos grandes exemplos é a transfusão sanguínea do paciente anêmico e criticamente enfermo, porém estável. Está demonstrado que a normalização da hemoglobina de rotina não traz benefícios clínicos, restando ao paciente desfrutar de seus potenciais malefícios. Ou a perseguição desenfreada e indiscriminada pelo ritmo sinusal em pacientes com fibrilação atrial crônica, mesmo tendo ensaios clínicos demonstrando que esta conduta não é superior ao controle da frequência cardíaca. Outro exemplo é a recente demonstração de que não há benefício da normalização da pressão arterial de pacientes com AVC isquêmico (vejam postagem a este respeito no Blog da Residência de Cardiologia do Hospital São Rafael).

Em cardiologia, um dos principais exemplos de heurística de normalização está no tratamento da doença coronariana. Primeiro, se achava (muitos ainda acham) que tudo entupido deveria ser desentupido. 

Há duas décadas, Eric Topol denominou de reflexo óculo-estenótico o hábito de desentupir tudo que está entupido. Este postura questionadora ganhou credibilidade após ensaios clínicos randomizados terem demonstrado que em pacientes estáveis angioplastia coronária não reduz eventos (inicialmente, os estudos COURAGE e BARI-2D). Sendo assim, do ponto de vista científico, se aceita que não devemos desentupir por desentupir (embora na prática muitos ainda façam isso).

Ao se comprovar que o reflexo óculo-isquêmico não tinha sentido, os entusiastas dos procedimento inventaram uma outra ideia: se há isquemia, temos que revascularizar. Essa ideia foi difundida fortemente por lobistas dos procedimentos de revascularização e dos métodos de imagem que testam isquemia. Resolvemos denominar esta conduta de reflexo óculo-isquêmico e nesta postagem vamos demonstrar cientificamente que isso nunca passou de um erro cognitivo, do tipo heurística de normalização.


Análise de Interação

A demonstração de que devemos revascularizar algo que está muito isquêmico viria de ensaios clínicos que demonstrassem interação entre isquemia moderada-severa e efeito benéfico da revascularização. Vale a pena aproveitar essa oportunidade para explicar o que significa estatisticamente este conceito de interação.

Interação pode ser interpretada como modificação de efeito. Quando duas variáveis têm interação entre si, significa que uma modifica o efeito da outra no desfecho. Neste caso, haveria interação se a presença de isquemia miocárdica modificasse o efeito da revascularização no desfecho eventos cardiovasculares. Porém, como vocês perceberão nesta revisão, não importa, com ou sem isquemia, revascularização não reduz desfechos maiores.

O tipo de infecção (bacteriana ou viral) possui interação com o benefício do antibiótico na cura de pneumonia. Se for viral, o antibiótico não vai funcionar, mas se for bacteriana, o antibiótico vai funcionar. Ou seja, ser infecção bacteriana modifica o efeito antibiótico de neutro para benéfico. Este é um exemplo de interação qualitativa, que muda o caráter do efeito da intervenção. 

Podemos ter também interação quantitativa, quando o que muda é a intensidade do efeito. Por exemplo, Neymar pode jogar excelentemente na seleção brasileira e apenas bem no Barcelona. Ou seja, jogar na seleção modifica o efeito de jogo de Neymar no sucesso do time. Modifica de um efeito moderado no Barcelona para um efeito de grande magnitude na seleção brasileira. Haveria então interação quantitativa entre o time e o jogo de Neymar ...

Usualmente, vemos testes de interação nas análises de subgrupo dos ensaios clínicos. O ensaio clínico tem um resultado geral e os autores avaliam se determinados subgrupos modificam esse resultado ou não. Se modificar, o valor de P da interação será significativo (P < 0.05). Observem que estas análises de subgrupo geralmente trazem o P for interaction.

Vamos aos estudos que testaram interação entre isquemia e beneficio da revascularização.

Estudo COURAGE

O mais citado ensaio clínico neste cenário é o COURAGE, o qual comparou de forma randomizada e por intenção de tratar a conduta inicial de intervenção coronária com stent versus controle, sendo que ambos os grupos foram submetidos a tratamento clínico otimizado. Este estudo foi negativo quanto ao seu objetivo primário, evidenciando idêntica incidência de morte ou infarto do miocárdio nos dois grupos.

Recente subestudo do COURAGE testou a interação estatística entre isquemia moderada-acentuada e o efeito da intervenção coronária. Isquemia moderada-severa foi definida como aquela presente em pelo menos três das seis paredes ventriculares (anterior, lateral, inferior, posterior, septal e apical). De acordo com esta classificação, 30% dos pacientes possuíam isquemia moderada-severa. Nesta análise, o tratamento intervencionista não beneficiou nem o grupo sem isquemia moderada-acentuada (19% versus 19% de morte/infarto, respectivamente), nem o grupo com isquemia moderada-acentauda (24% versus 21%, respectivamente). Estatisticamente, não houve interação (P = 0,65) entre a presença de isquemia e o efeito da revascularização miocárdica percutânea.

Estudo BARI-2D

O estudo BARI-2D comparou de forma randomizada a estratégia de revascularização versus não revascularização em pacientes diabéticos com tratamento clínico otimizado. A revascularização poderia ser percutânea ou cirúrgica, a depender da decisão médica. À semelhança do COURAGE, o estudo BARI-2D não demonstrou redução de desfechos maiores (morte, infarto e acidente vascular cerebral) com a estratégia de revascularização.

Recentemente, foi publicado o subestudodo BARI 2D que testou interação entre isquemia e benefício da revascularização. Neste estudo, 1.505 pacientes (64% da amostra) foram submetidos a cintilografia miocárdica. Foi calculado o percentual de miocárdio isquêmico de acordo com análise de 17 segmentos. Não houve interação entre o percentual de miocárdio isquêmico e efeito do tratamento nos eventos cardiovasculares (P = 0,44). Ou seja, independente da carga isquêmica, não há redução de desfechos maiores com a revascularização.

Estudo STICH

O estudo STICH randomizou 1.202 pacientes com miocardiopatia isquêmica e fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≤ 35% para revascularização cirúrgica ou tratamento clínico.¹² Sendo assim, o STICH testa a mesma hipótese do COURAGE e do BARI-2D, porém em uma população diferente, caracterizada por pacientes com grave disfunção sistólica do ventrículo esquerdo. Além disso, o tratamento de revascularização foi necessariamente cirúrgico, diferente dos demais trabalhos. O STICH não demonstrou redução de mortalidade com o tratamento cirúrgico, expandindo a validade externa do aprendizado proveniente do COURAGE e BARI-2D. 

Em relação à interação com isquemia miocárdica, no presente ano foi publicado um subestudo com 399 pacientes do STICH que tinham teste isquêmico realizado (eco-estresse ou cintilografia). Este trabalho demonstrou ausência de benefício da revascularização, independente da presença de isquemia (P da interação = 0,64).

Estudo FAME-II

O estudo FAME-II incluiu pacientes com lesões coronárias associadas a fractional flow reserve (FFR) < 0,80, ou seja, funcionalmente significativas. Estes pacientes foram randomizados para intervenção coronárias versus controle, sendo que todos os dois grupos receberam tratamento clínico otimizado. A incidência de morte ou infarto foi idêntica nos dois grupos, resultado semelhante ao obtido pelo COURAGE ou BARI-2D. Diferente dos ensaios clínico prévios, o FAME-II incluiu necessidade de revascularização como parte do desfecho composto primário, o que sozinho foi responsável pelo benefício obtido neste desfecho. Sendo assim, esta é mais uma evidência de que a presença de isquemia em exame complementar (FFR) não garante redução de desfechos clínicos maiores.

Recentemente foi publicado no JAMA a metaanálise “Percutaneous Coronary InterventionOutcomes in Patients With Stable Obstructive Coronary Artery Disease andMyocardial Ischemia.” Esta meta-análise incluiu estudos em que todos os pacientes tinham isquemia; ou no caso de apenas parte dos pacientes terem isquemia, os autores dos estudos passaram os dados individuais, de forma que só entraram pacientes com isquemia na meta-análise. Resultado: em uma meta-análise em que todos tinha isquemia, o efeito sumarizado da revascularização em desfechos é nulo.



Imagem de Isquemia Miocárdica: Marcador ou Fator de Risco?

O termo fator de risco denota uma variável que causa incremento no risco do paciente. Diferentemente, um marcador de risco se associa positivamente com risco, porém não é nesta variável que está a origem do risco. Não há dúvida de que isquemia miocárdica faz parte da fisiopatologia da doença coronária e serve de mediador causal de desfechos clínicos, tais como arritmia ou disfunção ventricular. No entanto, o que devemos discutir é se a detecção de isquemia em exames complementares deve ser relacionada prioritariamente ao conceito de fator ou marcador de risco.

A ideia de que isquemia miocárdica crônica deve ser tratada com procedimentos invasivos decorre do erro cognitivo de concluir causalidade a partir de uma simples associação. A presença de causalidade depende de uma série de critérios científicos, organizados por Bredford Hill. Analisaremos os três principais critérios, como forma de avaliar se isquemia é fator de risco cardiovascular: plausibilidade, associação independente e reversibilidade.

Quanto à plausibilidade, eventos coronários agudos são causados por instabilização da placa aterosclerótica. Sabe-se que isquemia miocárdica é determinada pelo grau de obstrução coronária e não do quanto vulnerável à instabilidade é a placa. Estudos angiográficos demonstram que boa parte dos infartos decorrem de placas não obstrutivas, que não causariam isquemia. Sendo assim, há uma dissociação fisiopatológica entre a presença de isquemia e risco de instabilização de placa, tornando pouco plausível que isquemia esteja diretamente associada a incidência de eventos coronários maiores. Consideremos um paciente com múltiplas placas não obstrutivas (< 50% de estenose) no leito coronário, acompanhadas de uma única placa obstrutiva (> 70% de estenose) que cause isquemia. Um eventual implante de stent nesta placa obstrutiva reduzirá a isquemia, porém o paciente continuará vulnerável ao infarto decorrente das outras placas que não causam isquemia.

Neste mês foi publicado um subestudo doCOURAGE demonstrando que a presença de isquemia na cintilografia não é preditor independente de risco após ajuste para anatomia coronária e função ventricular. A ausência de associação independente entre isquemia residual e risco cardiovascular sugere que esta relação é mediada por outras variáveis de risco que são simultaneamente associadas ao preditor e ao desfecho, ao que se chama de variáveis de confusão. Isto é mais uma sugestão de que isquemia não é o principal fator de risco da determinação do prognóstico.

Por fim, reversibilidade é o critério mais importante de causalidade. Este ocorre quando o tratamento da condição promove redução de risco do paciente. Por exemplo, tratamento do LDL-colesterol promove redução de infarto; redução de pressão arterial promove redução de acidente vascular cerebral. Sendo assim, elevação de colesterol e pressão arterial são de fato fatores de risco para eventos cardiovasculares. Por outro lado, como vimos acima, o tratamento da isquemia com procedimentos invasivos não reduz risco de infarto ou morte cardiovascular. Não é reversibilidade,  então isquemia não tem relação causal com prognóstico.

Portanto, as evidências apontam que, na predição de evento aterotrombótico coronariano,  isquemia miocárdica estável deve ser interpretada como marcador de risco e não como fator de risco a ser tratado com procedimentos de revascularização.

Percebam então que todas as evidências dizem as mesma coisa. Isquemia não determina que devemos revascularizar. Então por que as pessoas dizem "vamos fazer uma cintilografia para ver se tem isquemia e decidir se faremos angioplastia?" Isto decorre de uma combinação de conflito de interesses, heurística de normalização e confusão entre fator e marcador de risco.

Mudança para o Paradigma Clínico

Diante do exposto, o verdadeiro norteador da necessidade de revascularização deve ser o quadro clínico. Mais do que exames que comprovem isquemia, o quadro clínico representa a verdadeira avaliação funcional do paciente. Se a isquemia está interferindo negativamente no cotidiano do indivíduo, devido à presença de sintomas, a revascularização pode trazer benefício. Este benefício está comprovado pelo estudo COURAGE, que demonstrou melhor controle de sintomas quando o paciente é revascularizado.

Estatística americana mostra que apenas metade das intervenções coronárias percutâneas eletivas são classificadas como claramente apropriadas, sendo que a maioria dos casos inapropriados decorre da realização de procedimentos em pacientes assintomáticos. Isto parece ser mediado em grande parte pelo fenômeno que denominamos reflexo óculo-isquêmico. Este reflexo deve ser corrigido por uma prática médica centrada no paciente e embasada em evidências.

Ademais, em uma era na qual devemos evitar o desperdício de recursos com procedimentos fúteis, as melhores evidências disponíveis suportam a idéia de que para pacientes com isquemia crônica, menos pode ser mais (less is more). 

* Esta postagem é uma versão do Ponto de Vista in press nos Arquivos Brasileiros de Cardiologia e da Letter to the Editor in press no Circulation, sob o título The Oculo-ischemic Reflex. Ambos escritos em parceria por Luis Correia, Márcia Noya e José Augusto Barreto Filho. 

* Esta portagem teve os seguintes objetivos didáticos: alertar para armadilhas mentais sob a forma de heurística, definir o fenômeno estatístico de interação, exercitar o pensamento diferencial entre marcador e fator de risco, aguçar o senso clínico da tomada de decisão.