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Como calcular o tamanho amostral ?

Se tivesse que apontar a dificuldade que mais aflige um jovem pesquisador durante um desenho de estudo, lembraria o cálculo do tamanho amostral. É engraçado perceber que durante apresentações de projetos, este é o slide de mais rápida projeção, tornando impossível a compreensão do público quanto às premissas que estavam na mente do pesquisador durante a determinação do tamanho de sua amostra. Na verdade, muitas das vezes, a rapidez do slide demonstra que o pesquisador não quer falar no assunto, limitando-se a passar a impressão de que fez algum cálculo. Frequentemente, peço para voltar o slide e deixar a projeção em silêncio por um minuto. Neste casos, é comum perceber que por trás daquele cálculo existe muita confusão mental. 

Não vejo motivo para tamanha dificuldade, a qual acredito que ocorre mais por falta do ensino simplificado, do que pela complexidade do assunto. Desta forma, esta postagem tem o intuito de clarear nossas ideias a respeito do processo mental do cálculo amostral, apontando os caminhos que nosso pensamento deve percorrer e quais premissas devem ser utilizadas neste processo. 

Para começar, precisamos discutir o porquê da necessidade do dimensionamento da amostra. 

Por que calcular?

Se nossos estudos fossem populacionais, não precisaríamos nos preocupar com número de indivíduos, pois a observação seria de todo o universo de pessoas. Assim ocorre no dia de uma eleição, quando a coleta de dados diz respeito a toda a população adulta, teoricamente. Não existe amostra, nem valor de P, nem intervalo de confiança. Estamos observando a população.

Porém a vasta maioria dos estudos são amostrais, ou seja, avaliam uma pequena parte do universo e extrapolam estes achados para a população. Neste momento, surge o conceito estatístico de imprecisão. É inerente de amostras serem imprecisas, simplesmente pelo fato de que não são a população. Daí vem a simples e óbvia ideia do cálculo amostral: quanto maior a amostra, menos imprecisa, mais próxima do universo. 

Amostras pequenas são mais imprecisas, pois são mais vulneráveis ao acaso. Em amostras pequenas, observações inusitadas e falsas aparecem com mais frequência. O grande problema é que o inusitado chama mais a atenção e, paradoxalmente, este inusitado prevalece sobre a confiabilidade da notícia. Por vezes vemos estudos muito pequenos (hipotermia, beta-bloqueador no pré-operatório) demonstrando grandes efeitos terapêuticos. Estes estudos são aqueles publicados em grandes jornais médicos e que depois são refutados por grandes amostras de estudos subsequentes.

É um erro cognitivo comum valorizarmos a evidência com base em sua importância, sem antes pensar em sua veracidade. 

A imprecisão das amostras é estatisticamente caracterizada pela seguinte simulação mental: se eu repetisse o estudo em várias amostras diferentes, qual seria a variabilidade do resultado? Quando menor forem estas amostras, maior será a variabilidade. Várias amostras pequenas discordam muito mais do que várias amostras grandes. Simplesmente porque o resultado de amostras pequenas sofre muito mais o efeito do aleatório.

Assim as meta-análises avaliam se há viés de publicação. Se estudos pequenos tiverem resultados consistentes (por exemplo, se todos os estudos pequenos apontarem para resultados positivos), há viés de publicação (estudos negativos não estão sendo publicados). Isto porque se espera todos os tipos de resultados, positivos e negativos. Estudos pequenos registram muito mais o acaso do que a verdade. 

Sendo assim, não queremos que nosso estudo seja pequeno. 

Mas o que é pequeno? Para responder a esta pergunta, calculamos o tamanho amostral necessário para que nosso estudo tenha uma precisão razoável em relação ao seu objetivo primordial. Pequeno é um tamanho que não oferece uma precisão razoável. E cada estudo, cada situação, tem sua própria definição de pequeno, que virá do cálculo amostral.

Quanto maior o estudo, mas a observação estará próxima do universo. Quanto menor, mais longe do universo. O ideal portanto, seria a maior amostra possível. Porém a maior amostra possível é o universo, inexequível. Sendo assim, precisamos equilibrar a precisão do estudo com a factibilidade da amostra. Devemos escolher um tamanho amostral que tenha os dois Ps: Possível e ao mesmo tempo razoavelmente Preciso. 

A Ambição de Pesquisador

O gatilho mental inicial para o sintonizar o pensamento no cálculo amostral é se fazer a seguinte pergunta: o objetivo principal do estudo é descritivo ou analítico?

No caso do objetivo descritivo, precisamos de uma amostra que forneça precisão na descrição da variável de interesse. 

No caso do objetivo analítico (aquele que este testa associação entre variáveis), precisamos de uma amostra que forneça poder estatístico para detecção de uma dada associação, se esta existir. 

São dois Ps também:

Descritivo → Precisão

Analítico → Poder

Vamos abordar inicialmente a situação descritiva. Quando descrevemos qualquer parâmetro, devemos reconhecer humildemente a imprecisão de nossa estimativa. Este reconhecimento é definido pelo intervalo de confiança. Calcular o intervalo de confiança é um exercício de humildade.

Se um pesquisador nos disser que a prevalência de uma dada doença é 20% de acordo com sua amostra, devemos sempre lançar a pergunta: o quanto você garante este valor de 20%. A resposta estará no intervalo de confiança. Por exemplo, prevalência de 20%, com intervalo de confiança entre 10% e 30%. Isto quer dizer que a amostra não nos assegura o resultado preciso de 20%, a segurança maior está na afirmação de que o resultado está entre 10% e 30%. É o reconhecimento da incerteza.  

Antes do início do estudo, o pesquisador deve refletir a respeito do nível de incerteza que a questão científica tolera. O nível de incerteza é a amplitude do intervalo de confiança. O exemplo acima representa um intervalo com amplitude de 20% (± 10%), que implica em um determinado tamanho amostral, digamos 70 pacientes. Mas se julgamos esta imprecisão seria intolerável, podemos planejar um maior tamanho amostral. Por exemplo, para uma amplitude de intervalo de confiança de 10%, precisaremos 265 pacientes. 

Desta forma, no estudo descritivo, a amplitude desejada do intervalo de confiança é um dos fatores que determina o tamanho amostral necessário. Percebem que este parâmetro é dependente do pesquisador, que pode moldar sua imprecisão tolerável de acordo com um tamanho amostral factível. Muitas vezes o pesquisador exercita um equilíbrio entre o preciso e o factível.

Este precisão necessária não é definida estatisticamente. É definida pela mente do pesquisador que conhece o problema científico. 

Agora vamos pensar a respeito do objetivo analítico, que pretende testar associações. Em boa parte dos estudos, associação é representada por diferença entre grupos. Portanto, o pesquisador deve  planejar um tamanho amostral que forneça poder para detecção de uma diferença relevante. 

Pequenas coisas necessitam de uma grande lente de aumento para serem percebidas. Associações fracas ou pequenas diferenças entre grupos necessitam de grandes estudos para serem detectadas. Se desejarmos encontrar qualquer associação, precisaríamos de um tamanho amostral infinito, ou na verdade, precisaríamos estudar toda a população. Felizmente, não nos interessa encontrar pequenas associações, pois estas não são relevantes. Desta forma, o pesquisador deve pensar qual o tamanho da diferença que não podemos deixar de detectar. Qual a diferença relevante o suficiente para ter que ser detectada? 

Mais uma vez, este é um parâmetro que depende do pesquisador, ou seja, procura-se um equilíbrio entre uma amostra factível e o tamanho do efeito que fazemos questão de detectar. 

Por exemplo, considerando que a mortalidade no grupo placebo seja 10%, para encontrar uma redução relativa de 20% na mortalidade com uso da droga, precisamos de 6.426 pacientes. Estes pacientes nos darão poder estatístico para detectar a diferença de 10% versus 8% entre os dois grupos (20% de redução). Mas posso julgar que, em se tratando do desfecho morte, não posso deixar passar diferenças menores do que essa. Sendo assim, se a intenção for identificar uma redução relativa de risco de 10%, seriam necessários 26.990 pacientes no total. 

Se nada disso for factível, como faremos? Podemos reduzir nossa ambição para detectar uma redução relativa de 40%, ou seja, de 10% para 6%. Assim, precisaremos de 1.442 pacientes no total. Neste caso, se o estudo for negativo, a ausência de efeito se aplica a reduções de 40% ou mais, não rejeitando a possibilidade de menores reduções. 

Fica claro que o tamanho amostral de um estudo analítico depende do equilíbrio entre a capacidade em detectar associações e o factível. Mais uma vez, é a escolha do pesquisador, em relação ao grau de associação que se faz questão de detectar. 

Vale aqui salientar que “ser capaz de detectar” significa ter um poder de pelo menos 80% em detectar certo grau de associação. Ou seja, se uma dada associação for verdadeira, o estudo teria 80% de probabilidade em detectar. Sim, pois se aceita até 20% de possibilidade do erro tipo II, que seria não detectar uma associação verdadeira. Portanto, um estudo deve ser dimensionado para ter pelo menos 80% de poder na detecção de um certo grau de associação que julgamos ser relevante.

O Comportamento das Variáveis

Além do planejamento do pesquisador, descrito acima, o segundo fator que influencia no tamanho amostral é o comportamento das variáveis no universo.

Desfechos de alta frequência precisam de amostras pequenas para serem precisamente descritos, enquanto desfechos raros necessitam de grandes amostras. Imaginem que eu queira descrever a incidência de um desfecho raro, digamos 0.5%. Em uma amostra de 100 pacientes, poderia não detectar ninguém com viria ter esse desfecho. Já para um desfecho de 30% de incidência, uma amostra de 100 pacientes pode detectar vários casos. 

E se a variável for numérica? Neste caso, o que deve ser considerado é o desvio-padrão que se espera desta variável, pois quanto maior sua variabilidade, mais difícil obter uma descrição precisa. Um parâmetro muito variável, que mudam muito de indivíduo para indivíduo, mudará muito de amostra para amostra, ou seja, terá menor precisão.

O mesmo ocorrerá com objetivos analíticos, ou seja, quanto mais frequente for o desfecho ou quanto menor for o desvio-padrão de uma variável numérica, mais fácil será de detectar uma associação. 

Desta forma, no processo do cálculo amostral, o pesquisador deve ser questionar como a variável se comporta no universo: a frequência de desfechos categóricos ou o desvio-padrão de desfechos numéricos. Pode-se usar sua própria experiência pessoal, estudos pilotos ou estudos da literatura. Claro que pode haver erros nestas premissas. Mas premissas são premissas. Assim, depois do estudo realizado, devemos avaliar se o observado foi muito diferente das premissas. 

Calculando na Prática

Este é um guia básico de como calcular seu tamanho amostral, utilizando uma das melhores calculadoras online, da Universidade da Califórnia em San Francisco.

Estudo Descritivo e Variável Dicotômica

Qual a amplitude do intervalo de confiança desejado (precisão)?

Qual a frequência esperada deste desfecho?

Observem no link que estes número podem ser digitados e a resposta do tamanho amostral virá. Por exemplo, se digitarmos 10% de amplitude (width: W = 0.1) e 20% de frequência (expected proportion: P = 0.2), precisaremos de 265 pacientes. 

Estudo Descritivo e Variável Numérica

Qual a amplitude do intervalo de confiança desejado (precisão)?

Qual o desvio-padrão da variável de interesse?

Por exemplo, se formos descrever o valor do colesterol, para ter 20 mg/dl de amplitude do intervalo de confiança, sabendo que o desvio-padrão do colesterol é 32 mg/dl (olhei isso em algum artigo de estatina na população geral), precisaremos de quantos pacientes?

Se neste link digitarmos 20 (unidades da variável numérica) de amplitude (W = 20) e um desvio-padrão de 32 (S = 32), precisaremos de 39 pacientes. 

Observem que quando trabalhamos com variáveis numéricas, se o desvio-padrão não for muito alto, precisamos de menores tamanhos de amostra do que ocorre habitualmente com variáveis categóricas.

Estudo Analítico e Variável Dicotômica

Qual a diferença relativa que desejamos detectar entre os grupos?

Qual a frequência esperada no grupo controle?

Se queremos encontrar uma redução relativa de 20% no grupo droga, considerando que o esperado no grupo controle é 10%, devemos digitar 10% versus 8%. 

Neste link, digitamos Po = 0.10 e P1 = 0.08. Mantenham os outros parâmetros no default (alfa = 0.05, beta = 0.20). Alfa é o valor de P que consideramos estatisticamente significante (sempre será 0.05) e beta é o erro tipo II aceitável, que não deve passar de 20% (você pode até colocar um número menor, mas o tamanho amostral ficará maior).

Vejam que isto dará 6.426 pacientes (metade em cada grupo) para oferecer um poder de 80% na detecção desta diferença.  

Estudo Analítico e Variável Numérica

Qual a diferença que desejamos detectar entre os grupos?

Qual o desvio-padrão esperado em cada grupo?

Imaginem que desejo encontrar uma diferença de creatinina entre dois grupos, algo que julgue relevante. Penso que 0.5 mg/dl é relevante. E eu tenho uma amostra piloto em que o desvio-padrão da creatinina é 1 mg/dl.

Digitem no link. Para encontrar uma diferença de 0.5 unidades entre os grupos (effect size: E = 0.5), sob a premissa de desvio-padrão de 1 (S = 1), necessitaremos de 126 pacientes. 

Observem que nestes exemplos analíticos, estou apenas comparando variáveis entre dois grupos. Há outros tipos de análise, que compara variáveis entre mais de 2 grupos ou que testam correlação entre variáveis numéricas, que poderão ser abordados em outra oportunidade. 

Em Conclusão

Percebam nem precisamos falar em fórmulas estatísticas, pois o cálculo amostral depende muito mais do pensamento científico do que de uma habilidade estatística complexa. 

Depende do entendimento do pesquisador quanto ao objetivo de sua pesquisa, da distinção entre o descritivo ou analítico, da nossa "ambição" de precisão ou poder, e finalmente da estimativa de como a variável se comporta no universo. 

O cálculo amostral é o maior exemplo de interação entre duas personalidades: a do pesquisador ("ambição") e a de sua variável de interesse (comportamento no universo).

BENEFIT Trial: Estudo Pragmático ou Prova de Conceito ?

O ensaio clínico BENEFIT foi apresentado no início deste mês, em Londres, durante o Congresso Europeu de Cardiologia, com publicação simultânea no New England Journal of Medicine. 

Este é o primeiro estudo de grande escala sobre esta afecção típica de nossa realidade e descrita originalmente por um brasileiro, que deu nome à doença. Como não poderia deixar de ser, o BENEFIT foi também idealizado por brasileiros (Anis Rassi, Anis Rassi Jr, Marin Neto). Por tudo isso, este estudo representou uma espécie de orgulho nacional. 

Este trabalho randomizou 2.854 pacientes com miocardiopatia chagásica para o uso de benzonidazol ou placebo, tendo como objetivo a avaliação da eficácia clínica deste tratamento. Para nossa frustração, seu resultado foi negativo. 

A análise metodológica evidencia um estudo sem risco significativo de viés e com poder estatístico adequado para demonstrar um benefício de magnitude relevante, respaldando a conclusão de que o esquema testado de benzonidazol não traz benefício clínico em pacientes com miocardiopatia chagásica. Esta seria a conclusão correta do trabalho.

No entanto, na publicação, os autores estruturaram sentenças de uma forma que pode levar ao entendimento da ausência de causalidade entre a presença do parasita e agravamento clínico. Isto nos pareceu inadequado. 

Esta aparente inadequação nos trouxe a oportunidade de discutir a diferença entre ensaios clínicos que testam hipóteses pragmáticas versus ensaios clínicos de prova de conceito causal. Esta é um importante distinção para a análise das implicações de um ensaio clínico e aproveitaremos o BENEFIT para realizar esta discussão didática.

Hipótese Pragmática versus Causal

Ensaios clínicos pragmáticos são aqueles cuja implicação se limita à eficácia de um determinada conduta. 

Ensaios clínicos de prova de conceito, além de avaliar eficácia, testam causalidade entre exposição e desfecho. Nestes trabalhos, utiliza-se o princípio da reversibilidade para testar causalidade: se o controle da exposição reduz o risco, a exposição tem uma relação causal com o desfecho. De acordo com os Critérios de Hill, reversibilidade é a principal evidência a favor da causalidade. 

Como exemplo de estudo pragmático, temos o ensaio clínico LOOK-AHEAD, discutido extensamente neste Blog. Neste trabalho ficou evidenciado ausência de benefício clínico de uma estratégia dietética para perda de peso em diabéticos. Portanto, a magnitude da perda de peso obtida com estratégias dietéticas (em média 4 Kg, incluindo estudos que usam drogas anorexígenas) não reduz eventos cardiovasculares. Porém não podemos extrapolar este achado para um prova de conceito mecanicista, dizendo que este estudo implica na ausência de relação causal entre obesidade e risco cardiovascular. O conceito da obesidade como fator de risco ficaria testado apenas com tratamentos que eliminassem ou reduzissem substancialmente a obesidade. Se o estudo fosse com cirurgia bariátrica, haveria redução de risco? Não sabemos, mas precisamos de um estudo assim para testar o conceito de causalidade. O LOOK-AHEAD tem um sentido científico apenas pragmático: a perda de peso usualmente obtida com dieta não reduz risco.

Como exemplo de estudo de prova de conceito, podemos citar trabalhos que avaliam a eficácia clínica de terapias que elevam HDL-colesterol, todos estes negativos quanto à redução de eventos cardiovasculares. Neste caso, é consistente e significativa a magnitude do aumento do HDL-colesterol. Todos os pacientes respondem ao tratamento de forma significativa. A despeito disso, não há benefício clínico. Portanto estes dados representam uma forte sugestão de que HDL-colesterol baixo não é um fator de risco cardiovascular, é apenas uma marcador de risco. Esta é uma inferência de causalidade.

BENEFIT (Pragmático ou Causal)

Vejam agora a conclusão do BENEFIT: “Trypanocidal therapy with benznidazole in patients with established Chagas’ cardiomyopathy significantly reduced serum parasite detection but did not significantly reduce cardiac clinical deterioration through 5 years of follow-up.”

Vejam que os autores fazem uma ligação entre uma possível eliminação do parasita e a ausência de benefício clínico. A ligação entre um desfecho intermediário e um desfecho final é uma inferência causal. 

E continuam insistindo no link durante a discussão: “Benzonidazole did not significantly reduce the rate of the primary clinical outcome, despite reductions in the parasite detection in serum samples.”

E vão adiante, comentando que a taxa de negativação da detecção do parasita no sangue não guardou relação com benefício clínico: “Rates of conversion to negative PCR results varied significantly according to geographic location, but the difference in rates of conversion did not correspond to a difference in the rates of clinical outcomes.” Nesta caso, eles fizeram uma análise estatística avaliando se havia diferença de benefício do tratamento entre regiões onde a negativação do parasita foi maior ou menor. Essa análise tem um forte intuito de avaliar causalidade. 

O grande problema é que, no que tange à hipótese testada, o BENEFIT está muito mais próximo do LOOK-AHEAD do que dos estudos de HDL-colesterol, pois a droga foi na verdade pouco consistente para negativação do parasita. 

A Negativação do Parasita (PCR)

No grupo droga, apenas 66% dos pacientes apresentaram negativação da detecção do parasita, avaliado pela técnica de polymerase chain reaction (PCR). E para confundir mais ainda, 34% do grupo placebo apresentou negativação. Ou seja, encontrar o parasita no sangue depende também da aleatoriedade do momento em que o sangue é colhido. Sendo assim, o efeito verdadeiro do Benzonidazol é o observado subtraído do aleatório (este representado pelo grupo controle). O efeito verdadeiro de negativação decorrente do Benzonidazol ocorre em apenas 32% dos pacientes (66% - 34%). Isso é suficiente para testar um conceito de causalidade?

Desta forma, são inadequadas as frases “significantly reduced serum parasite detection” ou “despite reductions in the parasite detection”.

Para piorar a análise de causalidade, apenas 60% dos pacientes do estudo tinham parasita detectado no sangue antes do início do tratamento. Como vamos fazer um link causal com a correção de um fator que não está presente em 40% dos pacientes?

Mais confuso ainda é o fato de que muitos pacientes que não tinham o parasita detectado antes do tratamento positivaram sua detecção ao longo do seguimento. Dentre pacientes inicialmente negativos no grupo Benzonidazol, 30% ficaram positivos!! 

Na verdade, PCR no soro tem muita variabilidade intra-paciente, decorrente do momento da dosagem. A medida é do parasita no sangue, ou seja, se o parasita estiver passando por aquela veia na hora da coleta será detectado, do contrário não será detectado. 

Por fim, dos 2854 pacientes no estudo, apenas 1487 pacientes tiveram a avaliação de PCR antes e depois do tratamento.

Isso tudo sugere que a metodologia do trabalho não é suficiente para avaliar negativação do parasita, muito menos para enfatizar esta observação na frase mais importante da conclusão, ao lado do achado referente a desfechos clínicos. Este não é um estudo que permite inferências causais. 

A postura científica correta e cautelosa seria limitar as conclusões à ausência de benefício do presente esquema anti-parasitário. Apenas ligar o tratamento ao desfecho clínico. A questão continua aberta para outras formas de tratamento que possam ser mais eficazes na eliminação do parasite e, eventualmente, outras formas ou estágios da cardiopatia crônica.

Poder Estatístico (Pragmático versus Causal)

Um conceito importante, porém pouco conhecido é que o cálculo do tamanho amostral deve levar em consideração se o estudo é pragmático ou causal. 

Em um estudo de hipótese pragmática, deve-se dimensionar o tamanho amostral para oferecer poder adequado na detecção de diferenças clinicamente relevantes. Neste contexto, 26% de redução relativa do risco que o estudo se propôs a detectar é uma magnitude adequada. 

Por outro lado, um estudo que se propõe a expandir a inferência para causalidade deve ter poder de detectar efeitos menores da terapia, pois em um sistema biológico nem sempre um mecanismo causal se traduz em grande impacto clínico. 

Um bom exemplo é o que se discute sobre análise de correlação entre variáveis biológicas, no intuito de inferir causalidade. Por exemplo, para avaliar se obesidade predispõe a hipertensão arterial, poderíamos analisar correlação entre índice de massa corpórea e pressão arterial. Neste caso, não devemos esperar encontrar fortes correlações (r > 0.8), pois não é apenas obesidade que determina a pressão arterial, em um sistema complexo de causalidade. Assim, se o intuito for avaliação etiológica, devemos estar preparados para detectar correlações fracas, porém de sentido biológico. 

Desde seu desenho, os autores deveriam ter refletido sobre o poder estatístico se quisessem fazer inferências causais. 

A Grande Lição

Parece-me injustificável do ponto de vista científico tanta ênfase na análise de negativação do parasita, conectada com ausência de benefício clínico. Por que sempre que os autores disseram que o tratamento não funciona, também fizeram um link com a (pseudo) eficácia do tratamento na negativação do parasita?

A história do BENEFIT é um grande ensinamento quanto ao jogo das hipóteses pragmáticas versus causais.

Nos bastidores de Londres, conversei longamente com dois autores do BENEFIT, Marin-Neto e Anis Rassi Jr, os quais foram os verdadeiros idealizadores deste estudo e se associaram ao grupo da McMaster para viabilizar um ensaio clínico desta magnitude. Fiz várias provocações e senti nas entrelinhas o grande desconforto de ambos com as inferências causais presentes do texto. Em um estudo escrito a tantas mãos, eles foram votos vencidos na conotação do texto. 

Aí está a diferença de cientistas e pesquisadores. Os primeiros se preocupam prioritariamente com a verdade científica, enquanto os segundos com o impacto de suas publicações. Expandir as conclusões para um aspecto de causalidade dá mais impacto ao trabalho, porém menor veracidade. Pesquisadores tendem a superestimar os achados de seus trabalhos, cientistas tendem a reconhecer as lacunas que permanecem em aberto. Cientistas se fascinam mais com perguntas do que respostas. 

Anis e Marin-Neto são exemplos de grandes cientistas. Estavam mais preocupados com a mensagem que ficou do que com a publicação no New England Journal of Medicine. 

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Comentário registrado por Anis Rassi Jr. horas após a postagem de nosso texto:

Anis Rassi Jr26 de setembro de 2015 22:15

Luis, grato pelas palavras e parabéns mais uma vez pela sua análise precisa do estudo BENEFIT. Infelizmente, os neófitos da McMaster preferiram supervalorizar os resultados do PCR (a inclusão deste limitado desfecho substituto foi a única sugestão original do Dr Salim Yusuf e de seu grupo) ao invés de focar os resultados clínicos do estudo (por nós delineado). Recentemente Marin e eu postamos alguns de nossos comentários no endereço https://www.researchgate.net/profile/Anis_Rassi2/publications, onde deixamos também bem claro que análise de subgrupos adequada evidencia benefício do Benzonidazol na redução de desfechos clínicos no Brasil (onde predomina o T cruzi II), quando comparado aos demais países. Devemos escrever artigo de atualização sobre tratamento etiológico da doença de Chagas em breve salientando todos estes aspectos.

Choosing Wisely: Entrevista com Wendy Levison

Colegas, vejam a terceira entrevista de nossa séria Choosing Wisely, feita em nosso encontro em Londres. 
Dra. Wendy Levison foi a principal idealizadora da Campanha Choosing Wisely nos Estados Unidos, lançada quando ela era Presidente do American Board of Internal Medicine. Atualmente Wendy é coordenadora do Choosing Wisely Canadense e Internacional.

Observem o insight sobre o que é profissionalismo médico.

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PARADIGM-HF: a Falácia do Entresto (LCZ696)

Em julho deste ano foi liberada pela Food and Drug Administration (FDA), a comercialização da nova droga da Novartis para tratamento de insuficiência cardíaca, o LCZ696, comercialmente denominado de Entresto. Este tratamento foi avaliado pelo FDA em regime prioritário (fast track designation), o que permitiu uma liberação mais rápida que o habitual. No Brasil a droga está em fase de avaliação pela ANVISA, de forma semelhante ao que ocorre nos países da União Européia e Canadá.  

Esta perspectiva nos motivou a revisitar a análise que fizemos no ano passado, à época da publicação do estudo PARADIGM-HF, o qual demonstrou que o LCZ696 é mais eficaz do que o enalapril no tratamento de pacientes com insuficiência cardíaca sistólica.

O entusiasmo por este novo tratamento se deve ao fato deste ser o primeiro em 20 anos a demonstrar incremento de eficácia ao tratamento tradicional da insuficiência cardíaca, desde o advento do uso de inibidores da ECA e beta-bloqueadores. Quando nos deparamos com níveis elevados de entusiasmo, devemos avaliar cuidadosamente o quanto este sentimento é  proporcional ao nível de evidência.

Em análise sistematizada, podemos julgar que o estudo PARADIGM-HF possui baixo risco de vieses e de erros aleatórios na afirmação de que LCZ696 é superior ao enalapril 20 mg/dia. Quanto ao tamanho do efeito, o benefício da “nova droga” é representado por um NNT de 21 na prevenção do combinado de morte e internamento, efeito quantitativa e  qualitativamente relevante.

Mas será que o PARADIGM-HF de fato representa uma mudança de paradigma no tratamento da insuficiência cardíaca?

O Conceito Testado

Embora LCZ696 pareça ser o nome de uma molécula recém inventada, não se trata exatamente disto. Na verdade, LCZ696 é uma mistura da tradicional valsartana 320 mg com sacubritil. Sacubritil é a nova droga, a qual atua inibindo a ação do neprilysin. O neprilysin degrada boas moléculas, como peptídeo natriurético e bradicinina. Desta forma, ao inibir o  neprilysin, o sacubritil aumenta a concentração destas boas moléculas, que têm ação vasodilatadora e natriurética. Portanto, o ônus da prova está no benefício clínico do sacubritil. Surpreendentemente, este não foi o conceito testado no estudo PARADIGM-HF.

Quando surge um novo tratamento candidato a incrementar a conduta padrão, esta nova terapia deve ser comparada a um grupo controle (sem a terapia), sendo que o grupo intervenção e controle devem fazer o mesmo tratamento padrão. Ou seja, o correto é comparar nova intervenção e tratamento padrão versus tratamento padrão. 

O que fez o PARADIGM-HF? Estranhamente, o tratamento padrão do grupo sacubritil foi melhor do que o tratamento padrão do grupo controle. Enquanto no grupo sacubritil os pacientes desfrutaram de um bloqueio do sistema reina-angiotensina-aldosterona em dose máxima (valsartan 320 mg/dia), no grupo controle os pacientes utilizaram metade da dose máxima de enalapril (20 mg/dia, de forma fixa). 

Duas seriam as possibilidades corretas de testar a eficácia do sacubritil. A primeira, mais comumente utilizada, seria randomizar pacientes para sacubritil versus placebo, enquanto  o tratamento padrão seria semelhante nos dois grupos, pelo efeito da randomização. Desta forma, o tratamento padrão recebido pelos pacientes não representaria um efeito de confusão. 

Mas caso os autores fizessem questão de que o sacubritil fosse associado à valsartana, droga também da Novartis, haveria uma outra alternativa: randomizar os pacientes para sacubritil e valsartana versus placebo e valsartana na mesma dose. Assim, ambos os grupos receberiam o mesmo tratamento, diferenciado-os apenas pelo sacubritil. 

Da forma como foi feito, nunca saberemos qual o conceito testado. A maior eficácia do LCZ696 se deve ao advento do sacubritil ou ao maior bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona? 

Fica o questionamento do porquê um laboratório optar por um desenho de estudo que não avalia a eficácia de sua nova droga. 

Portanto, não podemos afirmar que o sacubritil representa a evolução tão esperada no tratamento da insuficiência cardíaca. 

Há um segundo problema com o PARADIGM-HF, que se refere à demonstração da tolerabilidade e segurança do esquema LCZ696. Este estudo tem uma peculiaridade incomum em ensaios clínicos de fase III: há uma fase de run-in. Antes de randomizados, os pacientes foram submetidos ao LCZ696 e apenas entraram no estudo aqueles que toleraram o tratamento. Portanto, o estudo diz respeito apenas a pacientes selecionados para tolerarem a droga, o que reduz sua validade externa quanto à desfecho de segurança. Se algum de nós decidir trocar o velho inibidor da ECA pelo LCZ696, devemos saber que há uma probabilidade maior de intolerância em nosso paciente do que a apresentada pelo estudo.

Desta forma, a presente análise nos sugere que, ao invés de analisar a questão sob a forma de fast track, as agências reguladoras deveriam, sem pressa, questionar a indústria do porquê da escolha de um desenho que não avalia eficácia da nova molécula, aproveitando-se de um bloqueio menos efetivo do SRAA no grupo controle. A comunidade médica deve acompanhar atentamente se estes questionamentos serão levantados. 

E quando o Entresto entrar no mercado como uma inovação no tratamento da insuficiência cardíaca, caberá ao médicos reagirem com maturidade científica na decisão a respeito do uso deste tratamento em seus pacientes. Devemos preservar nossos clientes de uma postura pseudo-científica. 

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O Cientista e o Pesquisador

Outro dia um colega pensador, Antônio Marcos Andrade, me provocou: "qual a diferença entre pesquisador e cientista?"

Pergunta pertinente, pois todo cientista é pesquisador, mas nem todo pesquisador é cientista. 

Pesquisador persegue a certeza. Cientista é deslumbrado com a incerteza.

Pesquisador tenta explicar o mundo. Cientista tenta entender o mundo. 

Pesquisador tende ao dogmatismo. Cientista tende ao ceticismo.

Pesquisador pensa de forma determinística. Cientista pensa de forma probabilística. 

Pesquisador é presunçoso. Cientista é humilde em reconhecer a incerteza de suas crenças. 

Pesquisador persegue resultados positivos. Cientista persegue a verdade.

Pesquisador é cartesiano. Cientista é apaixonado pelo acaso. 

Pesquisador pensa em valor de P. Cientista pensa em intervalo de confiança. 

Pesquisador é hierárquico e formal. Cientista é horizontal e informal.

Pesquisador usa gravata. Cientista quase nunca. 

Pesquisador se frustra quando suas expectativas são contrariadas. Cientista se deslumbra com o inusitado. 

Pesquisador produz artigos. Cientista produz conhecimento.

Pesquisador usa “comparar" ou “correlacionar” na descrição do objetivo da pesquisa. Cientista usa “testar a hipótese”. 

Pesquisador se baseia na lógica como evidência. Cientista, filósofo que é, parte da contra-lógica para depois chegar à lógica. 

Pesquisador se preocupa com o numero de citações. Cientista se preocupa com quem citou seus trabalhos. 

Pesquisador persegue premiações para seus trabalhos. Cientista é premiado pelo processo de crescimento que acompanha sua atividade de pesquisa. 

Pesquisador vive na era industrial. Cientista vive na era do conhecimento.

Pesquisador procura eficiência. Cientista procura excelência.

Pesquisador coordena um laboratório de experimentação. Cientista lidera um grupo de pensadores ávidos pela verdade. 

Pesquisador se preocupa com a meta. Cientista se preocupa com o trajeto.

Pesquisador pensa linearmente. Cientista reconhece que o mundo é regido pelo caos.

Pesquisador confunde fenômenos com explicações. Cientista reconhece fenômenos e amplia sua consciência a procura de explicações multifatoriais. 

Pesquisador persegue a prova de sua crença. Cientista preserva a hipótese nula, até que se prove o contrário.

Pesquisador pensa no impacto da revista. Cientista pensa no impacto de sua ideia.

Pesquisador aprende por repetição. Cientista aprende por emoção. 

Pesquisador é gestor de projetos. Cientista é um líder de pessoas.

Pesquisador é na caixa. Cientista é fora da caixa. 

O sonho do pesquisador é ser reconhecido como o melhor. O sonho do cientista é ser superado por seus discípulos. 

Pesquisador canta Maria Betânia em Gabriela, “Eu nasci assim, eu cresci assim, eu sou mesmo assim, vou ser sempre assim”. Cientista canta Lulu Santos, “Nada do que foi será.”

E a maior distinção de todas: o pesquisador procura as respostas certas, enquanto o cientista procura perguntas certas.

Quantos pesquisadores e cientistas você conhece?