O Platonismo dos Conselhos

Nesta semana, um de meus sobrinhos se forma em medicina. Na mesma semana, um de meus alunos se forma em medicina. 

Pergunto-me que conselhos os mais “experientes” devem dar aos jovens que ingressam nessa “nobre profissão”. Pois, já tendo passado pelo futuro dos mais jovens, temos a tendência de dar conselhos em momentos como este.

Mas conselhos nada mais são do que uma forma de reciclar nossas experiências prévias, empacotando-as em regras platônicas. Na verdade, a prática de aconselhar é anti-científica, pois se presta a predizer desfechos com base em experiências e dados limitados. Conselhos não percebem as evidências silenciosas, aquelas esquecidas pelos nossos vieses de confirmação.

Na verdade, o único conselho certo é “duvide de conselhos”, pois estes contém a presunção de um conhecimento irreal. 

Conselhos desvalorizam a incerteza, fator mais excitante na vida de um jovem. Saber valorizar as incertezas é o maior dom do “jovem de futuro”. Verdadeiros descobridores e empreendedores contam menos com um planejamento estruturado, focam no máximo de experimentação e reconhecem oportunidades quando o acaso lhes apresenta.Tudo isso com uma forte visão de futuro.

Devemos valorizar as incertezas, perceber a poesia do imprevisível, pois são os fatos não previstos que modificam o mundo e constroem a história. 

Há 7 anos, usei um raciocínio pragmático em forma de conselho, questionando o sonho de meu sobrinho em fazer medicina. Ele deveria “concluir o curso de engenharia”. Foi um conselho que deve ter provocado uma reação contrária muito positiva da parte dele. Ele deve ter se motivado a provar que eu estava errado. Ainda bem … provou …

Ao invés de aceitar conselhos, vocês devem refletir a respeito de suas incertezas. E que estas reflexões venham em forma de incentivo à prática de olhar para dentro de si, identificando seus verdadeiros valores, adaptando sua visão a estes valores. 

Nestes momentos de formatura de medicina, costumamos ouvir que "medicina é uma nobre profissão.” Confesso que não vejo muito sentido nisso. Toda profissão é nobre e não há uma mais nobre do que outra. 

Na verdade, nobre é a pessoa e não a profissão.

Ser nobre é ser autêntico. Assumir seus valores e utilizá-los da forma mais adequada. 

Dizem que o médico deve ser humano. Também não consigo entender isso, somos todos humanos.

Se seu perfil não for aquele acolhedor, sem problema: escolha uma área na medicina que não necessite desta característica pessoal. Valorize seu perfil. Se por outro lado, tiver um perfil acolhedor, não se deixe corromper, seja sempre um médico de almas. 

Assim, não ouça o conselho de ser “humanizado"; seja apenas como você é, assuma seu perfil, identifique a função de acordo com sua "anatomia". Anatomia e função devem estar coerentes. 

Não se sintam nobres simplesmente por serem médicos. Construam sua nobreza pela sua coerência entre seus valores e a missão escolhida. 

E lá vou eu caindo no platonismo de aconselhar. Mas já que comecei, vou em frente. 

Sejam científicos. Que conselho óbvio, quanto mais vindo de um professor de medicina baseada em evidências. Só que aqui não me refiro ao óbvio, me refiro à verdadeira essência da ciência.

Ser científico é ser humilde. É evitar o dogmatismo.

Equivocadamente, o pensamento médico tradicional é baseado na procura da certeza. Os processos de decisão se sustentam na tentativa de controle dos desfechos. Ao contrário, o processo de decisão deveria ser focado na valorização das incertezas, no reconhecimento do imponderável, no uso de probabilidade. 

Em uma palestra recente, Leo Clement (também ex-aluno) descreveu uma ideia que, segundo ele, eu o teria ensinado. Na verdade, eu que aprendi com a clareza do pensamento de Leo: "ter razão não é o mesmo que estar correto.” 

Procuramos a decisão médica correta, porém esta não existe no paciente individual. Podemos indicar uma tratamento adequado, porém o desfecho promovido pela nossa conduta pode vir a ser indesejado. O mundo é muito mais aleatório do que nossas explicações de causa-efeito. Então, devemos procurar "ter razão" em nossas condutas, porém não cair na ilusão de que uma conduta racional será sempre a que promoverá o melhor desfecho. Não temos controle sobre o "estar correto". Devemos focar na razão (científica).

Marcos Cunha e Felipe Ferreira, meu sobrinho e meu aluno, me inspiraram a escrever este texto que ofereço a todos os outros alunos que se formaram nos anos anteriores e que faltei em dar-lhes o melhor conselho: não ouça conselhos, ouça seu coração. 

Boa sorte (acaso). 

Continuem me inspirando.

Fosfoetanolamina para Tratamento de Câncer: a culpa foi do juiz?

Em setembro deste ano, o mais novo ministro do Supremo, Edson Fachin, decidiu pela liberação do uso da fosfoetanolamina para tratamento de câncer. Qualquer câncer. 

Isto gerou uma reação contrária por parte da comunidade médica, que se viu surpresa com a liberação de um “tratamento” sem a devida comprovação científica de eficácia. Dráuzio Varella afirmou no Fantástico que "esta conduta não se faz nem em veterinária", se referindo ao uso de tratamentos antes de testes clínicos adequados no animal em questão.

Para mim, a verdadeira surpresa foi a indignação da comunidade médica. 

Fico a me perguntar em que mundo vivem os que se viram surpresos com a decisão do juiz. Digo isso pois o mundo real é repleto de condutas indicadas por profissionais de saúde, a despeito da falta de embasamento científico. Agimos frequentemente de forma não profissional, quando utilizamos argumentos pseudocientíficos para justificar nossas condutas. 

Alguns são os contextos em que condutas são adotadas sem base científica sólida: há aquelas avaliadas por estudos iniciais, com resultados favoráveis, porém não definitivos; há condutas não testadas, porém adotadas como eficazes devido a argumentos mecanicistas, tipo plausibilidade biológica; e no outro extremo, há terapias correntes cujos trabalhos de boa qualidade mostram que não são eficazes.

Há algumas situações de plausibilidade extrema em que não necessitamos de comprovação científica. São aquelas óbvias. É o caso de administrar glicose em um indivíduo com hipoglicemia sintomática; ou o caso de utilizar um device denominado paraquedas quando precisamos pular de um avião em pleno vôo. 

Excluindo situações extremas, os potenciais prejuízos da precipitação em adotar condutas sem base científica são provavelmente maiores do que potenciais benefícios. Até mesmo porque (como já comentado neste blog) a magnitude do benefício de condutas eficazes tende a ser quantitativamente modesta. Os potenciais prejuízos são de diversas ordens: efeitos adversos, sofrimento desnecessário, custo desnecessário, enraizamento de paradigmas incorretos, aculturação científica. Portanto, os médicos estão corretos em criticar a decisão do novo juiz. 

Por outro lado, soa estranho criticar a liminar do juiz do Supremo (que não possui o conhecimento técnico), quando os críticos (que possuem conhecimento técnico) cometem frequentemente o mesmo erro quando a decisão está em suas mãos. 

Apenas como exemplo, vivemos em um país cujo Conselho Federal de Medicina e a Associação Médica Brasileira reconhecem a homeopatia como especialidade médica. Paradoxalmente, as evidências científicas de qualidade são consistentes em demonstrar que o efeito da homeopatia não supera a eficácia do placebo. Esta informação está presente em revisões sistemáticas de boa qualidade. Devemos sempre lembrar que há evidências para todo tipo de resultado. Neste contexto, separando o joio do trigo, os trabalhos com baixo risco de viés são consistentes em negar a eficácia da homeopatia.

É sempre bom lembrar que ciência nada mais é do que uma forma de observar a natureza, prevenindo-se contra dois tipo de erros de observação: viés e acaso. A forma de prevenção é o método científico. Portanto, tudo que está na natureza é melhor observado sob a lente do método científico. Ciência não artificial, pelo contrário, ciência nos aproxima do natural.

Talvez homeopatia mereça um reconhecimento como um tipo de intervenção baseada em fé. Ter crenças é coisa comum da raça humana e às vezes faz bem. Porém isso não é a mesma coisa que medicina, isso é diferente de especialidade médica. Eticamente, ao receber tal prescrição, um cliente deveria ser informado de que os trabalhos de qualidade indicam que o efeito decorrente da homeopatia é equivalente ao placebo. 

Diferente de nosso país, o parlamento inglês baniu homeopatia do sistema público de saúde, proibindo também que qualquer verba pública fosse utilizada para financiar pesquisa com homeopatia. O parlamento inglês fez sua própria revisão sistemática, publicada em seu site. E concluiu que já está comprovado: homeopatia não funciona além do efeito placebo. E isso não é surpresa, pois não há nenhuma molécula ativa na solução administrada, visto que esta foi diluída milhões de vezes.

A Organização Mundial de Saúde, após provocada, publicou um documento em 2009, afirmando que homeopatia não é eficaz para HIV, tuberculose, malária, diarréia e gripe.  

Mas o problema não acontece apenas com tratamentos alternativos. Mais comum ainda são violações que utilizam condutas mais tradicionais, mais plausíveis, porém sem comprovação definitiva. Na década de 90, nós cardiologistas propomos o uso da terapia de reposição hormonal como forma de reduzir o risco de infarto. Havia trabalhos científicos sugerindo este efeito, porém ainda não eram trabalhos com metodologia científica adequada. Anos depois, no início da década de 2000, o grande ensaio clínico randomizado WHI negou este efeito protetor. E pior, mostrou pequeno aumento do risco de infarto com o tratamento. Constrangimento desnecessário, poderíamos ter esperado as evidências.

Veja o caso da Sibutramina para redução de peso. Depois de anos de uso da droga, ensaio clínico desenhado para testar a eficácia desta intervenção na redução de eventos cardiovasculares demonstrou ausência de benefício. Havíamos utilizado uma droga que tem reconhecidos efeitos adversos (não proibitivos, se houvesse um benefício concreto), sem um grande motivo. Nem para perder peso a droga faz tanta diferença, pois em média a perda de peso foi apenas 2.4 Kg maior do que no grupo placebo (dieta). No entanto, ficam aí alguns endocrinologistas esperneando contra a ANVISA que restringiu (dificultou) a prescrição da droga. Na verdade, nem precisaria restringir se os médicos não tivessem a mania de supervalorizar benefícios tênues e computassem o verdadeiro tipo e magnitude do benefício ao raciocinar clinicamente. 

O mesmo Fantástico que critica (com razão) a liberação da fosfoetanolamina, faz uma campanha de várias semanas, reforçando a estratégia de rastreamento do câncer de mama com mamografia, como se esta fosse uma panacéia. Rastreamento significa utilização em toda população de uma certa faixa etária. Paradoxalmente, a tendência das evidências científicas de qualidade vai no sentido contrário desta conduta. O mais recente estudo , um ensaio clínico em que 90.000 canadenses foram randomizadas para rastreamento anual com mamografia versus controle, demonstrou mortalidade idêntica nos dois grupos. Em 2013, a Cochrane publicou uma revisão sistemática de 7 ensaios clínicos. Os 3 ensaios clínicos de randomização adequada não mostraram redução de mortalidade por câncer de mama, ao passo que os 4 ensaios clínicos de randomização inadequada sugeriram o benefício. 

Mesmo que haja redução de mortalidade, as estatísticas tendem ao problema do overdiagnosis, quando a probabilidade de prejuízo advinda do diagnóstico é maior do que a probabilidade de benefício.  Se o benefício existisse, seria de no máximo 1 vida salva a cada 1.000 mulheres rastreadas por 10 anos. Em contrapartida, o rastreamento causaria 500 biópsias desnecessárias e, pasmem, 10 tratamentos (mastectomia, radioterapia, quimioterapia, com suas complicações e sequelas) desnecessários, em cânceres que nunca vingariam como tal. 

A campanha do Fantástico a favor da mamografia e o Outubro Rosa do mês passado são simplórios quando não trazem esta discussão como prioritária.

Causou surpresa o que acabo de escrever? Claro que sim, pois o senso comum vai no sentido do benefício do diagnóstico precoce. A questão é que o senso comum nem sempre coincide com a verdade científica. Como seria de se esperar, a abordagem do Fantástico sobre mamografia foi baseada em um raciocínio "fantástico" e fantasioso, embora seja senso comum.

Na mesma reportagem do Fantástico sobre o suposto anti-cancerígeno, um oncologista crítico à decisão afirmou: “já tive uns 20 pacientes que utilizaram esta droga e nenhum genuinamente se beneficiou.” Observem o teor anti-científico desta afirmação. Se estes pacientes não foram avaliados mediante um protocolo científico, ele não poderia tirar a conclusão da ausência de benefício. E se esses 20 pacientes tivessem tido uma sobrevida média superior a um hipotético grupo controle? Não estou dizendo que a droga é benéfica. Mas, sem um adequado ensaio clínico, é anti-científico afirmar qualquer coisa (positiva ou negativa) a respeito desta droga. 

Sabemos que não é incomum médicos prescreverem tratamentos questionáveis do ponto de vista de eficácia, efetividade ou eficiência, e orientarem pacientes a conseguir liminares de juízes, para que convênios ou o SUS cubra os custos. 

Há explicações cognitivas para nossa postura não científica, muitas das quais costumamos discutir neste Blog. Nossa mente é naturalmente crente, sendo necessário um certo esforço para assumir uma postura cientificamente cética e fazer uma análise baseada em evidências. 

Evoluímos tomando decisões intuitivas (sistema límbico), pois a decisão rápida nos ajudava a fugir e sobreviver. Portanto temos dificuldade em sobrepor o pensamento intuitivo com o pensamento analítico (cortical). E para piorar as coisas, o pensamento intuitivo muitas vezes se disfarça de pensamento analítico, parece que estamos pensando direito. Requer atenção e treinamento pensar corretamente. 

Portanto é justificável que um juiz se equivoque em sua decisão, muito mais do que um profissional da área médica. Claro que o juiz poderia ter utilizado de consultores técnicos. Mas o trabalho de um juiz também se baseia no que é convencional na sociedade, na cultura vigente. 

Além de criticar a decisão deste juiz, devemos reconhecer nossa responsabilidade como parte deste processo. A sociedade vive o paradigma da medicina baseada em fantasia em parte porque nós, profissionais de saúde, usamos deste paradigma quando adotamos tratamentos não comprovados ou realizamos exames de forma exagerada e inapropriada. 

Portanto, retorno à pergunta inicial: por que tamanha indignação da classe médica com a decisão do juiz? Esta foi uma decisão inusitada? Claro que não, foi a decisão natural. 

Em minha percepção, a indignação vem do fato de que a decisão foi tomada por um juiz, alguém de fora que está nos dizendo como deve ser. O incômodo não foi criado pelo pseudo-científico (esse não incomoda), mas pela perda de autonomia.

Profissionais de saúde devem assumir a responsabilidade de moldar o pensamento da sociedade na direção de uma medicina contemporânea e de vanguarda: embasada no paradigma científico, no benefício ao cliente, na racionalidade das decisões e, por fim, na decisão compartilhada com um cliente que é devidamente informado dos riscos, benefícios e incertezas de nossas recomendações. 

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Como calcular o tamanho amostral ?

Se tivesse que apontar a dificuldade que mais aflige um jovem pesquisador durante um desenho de estudo, lembraria o cálculo do tamanho amostral. É engraçado perceber que durante apresentações de projetos, este é o slide de mais rápida projeção, tornando impossível a compreensão do público quanto às premissas que estavam na mente do pesquisador durante a determinação do tamanho de sua amostra. Na verdade, muitas das vezes, a rapidez do slide demonstra que o pesquisador não quer falar no assunto, limitando-se a passar a impressão de que fez algum cálculo. Frequentemente, peço para voltar o slide e deixar a projeção em silêncio por um minuto. Neste casos, é comum perceber que por trás daquele cálculo existe muita confusão mental. 

Não vejo motivo para tamanha dificuldade, a qual acredito que ocorre mais por falta do ensino simplificado, do que pela complexidade do assunto. Desta forma, esta postagem tem o intuito de clarear nossas ideias a respeito do processo mental do cálculo amostral, apontando os caminhos que nosso pensamento deve percorrer e quais premissas devem ser utilizadas neste processo. 

Para começar, precisamos discutir o porquê da necessidade do dimensionamento da amostra. 

Por que calcular?

Se nossos estudos fossem populacionais, não precisaríamos nos preocupar com número de indivíduos, pois a observação seria de todo o universo de pessoas. Assim ocorre no dia de uma eleição, quando a coleta de dados diz respeito a toda a população adulta, teoricamente. Não existe amostra, nem valor de P, nem intervalo de confiança. Estamos observando a população.

Porém a vasta maioria dos estudos são amostrais, ou seja, avaliam uma pequena parte do universo e extrapolam estes achados para a população. Neste momento, surge o conceito estatístico de imprecisão. É inerente de amostras serem imprecisas, simplesmente pelo fato de que não são a população. Daí vem a simples e óbvia ideia do cálculo amostral: quanto maior a amostra, menos imprecisa, mais próxima do universo. 

Amostras pequenas são mais imprecisas, pois são mais vulneráveis ao acaso. Em amostras pequenas, observações inusitadas e falsas aparecem com mais frequência. O grande problema é que o inusitado chama mais a atenção e, paradoxalmente, este inusitado prevalece sobre a confiabilidade da notícia. Por vezes vemos estudos muito pequenos (hipotermia, beta-bloqueador no pré-operatório) demonstrando grandes efeitos terapêuticos. Estes estudos são aqueles publicados em grandes jornais médicos e que depois são refutados por grandes amostras de estudos subsequentes.

É um erro cognitivo comum valorizarmos a evidência com base em sua importância, sem antes pensar em sua veracidade. 

A imprecisão das amostras é estatisticamente caracterizada pela seguinte simulação mental: se eu repetisse o estudo em várias amostras diferentes, qual seria a variabilidade do resultado? Quando menor forem estas amostras, maior será a variabilidade. Várias amostras pequenas discordam muito mais do que várias amostras grandes. Simplesmente porque o resultado de amostras pequenas sofre muito mais o efeito do aleatório.

Assim as meta-análises avaliam se há viés de publicação. Se estudos pequenos tiverem resultados consistentes (por exemplo, se todos os estudos pequenos apontarem para resultados positivos), há viés de publicação (estudos negativos não estão sendo publicados). Isto porque se espera todos os tipos de resultados, positivos e negativos. Estudos pequenos registram muito mais o acaso do que a verdade. 

Sendo assim, não queremos que nosso estudo seja pequeno. 

Mas o que é pequeno? Para responder a esta pergunta, calculamos o tamanho amostral necessário para que nosso estudo tenha uma precisão razoável em relação ao seu objetivo primordial. Pequeno é um tamanho que não oferece uma precisão razoável. E cada estudo, cada situação, tem sua própria definição de pequeno, que virá do cálculo amostral.

Quanto maior o estudo, mas a observação estará próxima do universo. Quanto menor, mais longe do universo. O ideal portanto, seria a maior amostra possível. Porém a maior amostra possível é o universo, inexequível. Sendo assim, precisamos equilibrar a precisão do estudo com a factibilidade da amostra. Devemos escolher um tamanho amostral que tenha os dois Ps: Possível e ao mesmo tempo razoavelmente Preciso. 

A Ambição de Pesquisador

O gatilho mental inicial para o sintonizar o pensamento no cálculo amostral é se fazer a seguinte pergunta: o objetivo principal do estudo é descritivo ou analítico?

No caso do objetivo descritivo, precisamos de uma amostra que forneça precisão na descrição da variável de interesse. 

No caso do objetivo analítico (aquele que este testa associação entre variáveis), precisamos de uma amostra que forneça poder estatístico para detecção de uma dada associação, se esta existir. 

São dois Ps também:

Descritivo → Precisão

Analítico → Poder

Vamos abordar inicialmente a situação descritiva. Quando descrevemos qualquer parâmetro, devemos reconhecer humildemente a imprecisão de nossa estimativa. Este reconhecimento é definido pelo intervalo de confiança. Calcular o intervalo de confiança é um exercício de humildade.

Se um pesquisador nos disser que a prevalência de uma dada doença é 20% de acordo com sua amostra, devemos sempre lançar a pergunta: o quanto você garante este valor de 20%. A resposta estará no intervalo de confiança. Por exemplo, prevalência de 20%, com intervalo de confiança entre 10% e 30%. Isto quer dizer que a amostra não nos assegura o resultado preciso de 20%, a segurança maior está na afirmação de que o resultado está entre 10% e 30%. É o reconhecimento da incerteza.  

Antes do início do estudo, o pesquisador deve refletir a respeito do nível de incerteza que a questão científica tolera. O nível de incerteza é a amplitude do intervalo de confiança. O exemplo acima representa um intervalo com amplitude de 20% (± 10%), que implica em um determinado tamanho amostral, digamos 70 pacientes. Mas se julgamos esta imprecisão seria intolerável, podemos planejar um maior tamanho amostral. Por exemplo, para uma amplitude de intervalo de confiança de 10%, precisaremos 265 pacientes. 

Desta forma, no estudo descritivo, a amplitude desejada do intervalo de confiança é um dos fatores que determina o tamanho amostral necessário. Percebem que este parâmetro é dependente do pesquisador, que pode moldar sua imprecisão tolerável de acordo com um tamanho amostral factível. Muitas vezes o pesquisador exercita um equilíbrio entre o preciso e o factível.

Este precisão necessária não é definida estatisticamente. É definida pela mente do pesquisador que conhece o problema científico. 

Agora vamos pensar a respeito do objetivo analítico, que pretende testar associações. Em boa parte dos estudos, associação é representada por diferença entre grupos. Portanto, o pesquisador deve  planejar um tamanho amostral que forneça poder para detecção de uma diferença relevante. 

Pequenas coisas necessitam de uma grande lente de aumento para serem percebidas. Associações fracas ou pequenas diferenças entre grupos necessitam de grandes estudos para serem detectadas. Se desejarmos encontrar qualquer associação, precisaríamos de um tamanho amostral infinito, ou na verdade, precisaríamos estudar toda a população. Felizmente, não nos interessa encontrar pequenas associações, pois estas não são relevantes. Desta forma, o pesquisador deve pensar qual o tamanho da diferença que não podemos deixar de detectar. Qual a diferença relevante o suficiente para ter que ser detectada? 

Mais uma vez, este é um parâmetro que depende do pesquisador, ou seja, procura-se um equilíbrio entre uma amostra factível e o tamanho do efeito que fazemos questão de detectar. 

Por exemplo, considerando que a mortalidade no grupo placebo seja 10%, para encontrar uma redução relativa de 20% na mortalidade com uso da droga, precisamos de 6.426 pacientes. Estes pacientes nos darão poder estatístico para detectar a diferença de 10% versus 8% entre os dois grupos (20% de redução). Mas posso julgar que, em se tratando do desfecho morte, não posso deixar passar diferenças menores do que essa. Sendo assim, se a intenção for identificar uma redução relativa de risco de 10%, seriam necessários 26.990 pacientes no total. 

Se nada disso for factível, como faremos? Podemos reduzir nossa ambição para detectar uma redução relativa de 40%, ou seja, de 10% para 6%. Assim, precisaremos de 1.442 pacientes no total. Neste caso, se o estudo for negativo, a ausência de efeito se aplica a reduções de 40% ou mais, não rejeitando a possibilidade de menores reduções. 

Fica claro que o tamanho amostral de um estudo analítico depende do equilíbrio entre a capacidade em detectar associações e o factível. Mais uma vez, é a escolha do pesquisador, em relação ao grau de associação que se faz questão de detectar. 

Vale aqui salientar que “ser capaz de detectar” significa ter um poder de pelo menos 80% em detectar certo grau de associação. Ou seja, se uma dada associação for verdadeira, o estudo teria 80% de probabilidade em detectar. Sim, pois se aceita até 20% de possibilidade do erro tipo II, que seria não detectar uma associação verdadeira. Portanto, um estudo deve ser dimensionado para ter pelo menos 80% de poder na detecção de um certo grau de associação que julgamos ser relevante.

O Comportamento das Variáveis

Além do planejamento do pesquisador, descrito acima, o segundo fator que influencia no tamanho amostral é o comportamento das variáveis no universo.

Desfechos de alta frequência precisam de amostras pequenas para serem precisamente descritos, enquanto desfechos raros necessitam de grandes amostras. Imaginem que eu queira descrever a incidência de um desfecho raro, digamos 0.5%. Em uma amostra de 100 pacientes, poderia não detectar ninguém com viria ter esse desfecho. Já para um desfecho de 30% de incidência, uma amostra de 100 pacientes pode detectar vários casos. 

E se a variável for numérica? Neste caso, o que deve ser considerado é o desvio-padrão que se espera desta variável, pois quanto maior sua variabilidade, mais difícil obter uma descrição precisa. Um parâmetro muito variável, que mudam muito de indivíduo para indivíduo, mudará muito de amostra para amostra, ou seja, terá menor precisão.

O mesmo ocorrerá com objetivos analíticos, ou seja, quanto mais frequente for o desfecho ou quanto menor for o desvio-padrão de uma variável numérica, mais fácil será de detectar uma associação. 

Desta forma, no processo do cálculo amostral, o pesquisador deve ser questionar como a variável se comporta no universo: a frequência de desfechos categóricos ou o desvio-padrão de desfechos numéricos. Pode-se usar sua própria experiência pessoal, estudos pilotos ou estudos da literatura. Claro que pode haver erros nestas premissas. Mas premissas são premissas. Assim, depois do estudo realizado, devemos avaliar se o observado foi muito diferente das premissas. 

Calculando na Prática

Este é um guia básico de como calcular seu tamanho amostral, utilizando uma das melhores calculadoras online, da Universidade da Califórnia em San Francisco.

Estudo Descritivo e Variável Dicotômica

Qual a amplitude do intervalo de confiança desejado (precisão)?

Qual a frequência esperada deste desfecho?

Observem no link que estes número podem ser digitados e a resposta do tamanho amostral virá. Por exemplo, se digitarmos 10% de amplitude (width: W = 0.1) e 20% de frequência (expected proportion: P = 0.2), precisaremos de 265 pacientes. 

Estudo Descritivo e Variável Numérica

Qual a amplitude do intervalo de confiança desejado (precisão)?

Qual o desvio-padrão da variável de interesse?

Por exemplo, se formos descrever o valor do colesterol, para ter 20 mg/dl de amplitude do intervalo de confiança, sabendo que o desvio-padrão do colesterol é 32 mg/dl (olhei isso em algum artigo de estatina na população geral), precisaremos de quantos pacientes?

Se neste link digitarmos 20 (unidades da variável numérica) de amplitude (W = 20) e um desvio-padrão de 32 (S = 32), precisaremos de 39 pacientes. 

Observem que quando trabalhamos com variáveis numéricas, se o desvio-padrão não for muito alto, precisamos de menores tamanhos de amostra do que ocorre habitualmente com variáveis categóricas.

Estudo Analítico e Variável Dicotômica

Qual a diferença relativa que desejamos detectar entre os grupos?

Qual a frequência esperada no grupo controle?

Se queremos encontrar uma redução relativa de 20% no grupo droga, considerando que o esperado no grupo controle é 10%, devemos digitar 10% versus 8%. 

Neste link, digitamos Po = 0.10 e P1 = 0.08. Mantenham os outros parâmetros no default (alfa = 0.05, beta = 0.20). Alfa é o valor de P que consideramos estatisticamente significante (sempre será 0.05) e beta é o erro tipo II aceitável, que não deve passar de 20% (você pode até colocar um número menor, mas o tamanho amostral ficará maior).

Vejam que isto dará 6.426 pacientes (metade em cada grupo) para oferecer um poder de 80% na detecção desta diferença.  

Estudo Analítico e Variável Numérica

Qual a diferença que desejamos detectar entre os grupos?

Qual o desvio-padrão esperado em cada grupo?

Imaginem que desejo encontrar uma diferença de creatinina entre dois grupos, algo que julgue relevante. Penso que 0.5 mg/dl é relevante. E eu tenho uma amostra piloto em que o desvio-padrão da creatinina é 1 mg/dl.

Digitem no link. Para encontrar uma diferença de 0.5 unidades entre os grupos (effect size: E = 0.5), sob a premissa de desvio-padrão de 1 (S = 1), necessitaremos de 126 pacientes. 

Observem que nestes exemplos analíticos, estou apenas comparando variáveis entre dois grupos. Há outros tipos de análise, que compara variáveis entre mais de 2 grupos ou que testam correlação entre variáveis numéricas, que poderão ser abordados em outra oportunidade. 

Em Conclusão

Percebam nem precisamos falar em fórmulas estatísticas, pois o cálculo amostral depende muito mais do pensamento científico do que de uma habilidade estatística complexa. 

Depende do entendimento do pesquisador quanto ao objetivo de sua pesquisa, da distinção entre o descritivo ou analítico, da nossa "ambição" de precisão ou poder, e finalmente da estimativa de como a variável se comporta no universo. 

O cálculo amostral é o maior exemplo de interação entre duas personalidades: a do pesquisador ("ambição") e a de sua variável de interesse (comportamento no universo).

BENEFIT Trial: Estudo Pragmático ou Prova de Conceito ?

O ensaio clínico BENEFIT foi apresentado no início deste mês, em Londres, durante o Congresso Europeu de Cardiologia, com publicação simultânea no New England Journal of Medicine. 

Este é o primeiro estudo de grande escala sobre esta afecção típica de nossa realidade e descrita originalmente por um brasileiro, que deu nome à doença. Como não poderia deixar de ser, o BENEFIT foi também idealizado por brasileiros (Anis Rassi, Anis Rassi Jr, Marin Neto). Por tudo isso, este estudo representou uma espécie de orgulho nacional. 

Este trabalho randomizou 2.854 pacientes com miocardiopatia chagásica para o uso de benzonidazol ou placebo, tendo como objetivo a avaliação da eficácia clínica deste tratamento. Para nossa frustração, seu resultado foi negativo. 

A análise metodológica evidencia um estudo sem risco significativo de viés e com poder estatístico adequado para demonstrar um benefício de magnitude relevante, respaldando a conclusão de que o esquema testado de benzonidazol não traz benefício clínico em pacientes com miocardiopatia chagásica. Esta seria a conclusão correta do trabalho.

No entanto, na publicação, os autores estruturaram sentenças de uma forma que pode levar ao entendimento da ausência de causalidade entre a presença do parasita e agravamento clínico. Isto nos pareceu inadequado. 

Esta aparente inadequação nos trouxe a oportunidade de discutir a diferença entre ensaios clínicos que testam hipóteses pragmáticas versus ensaios clínicos de prova de conceito causal. Esta é um importante distinção para a análise das implicações de um ensaio clínico e aproveitaremos o BENEFIT para realizar esta discussão didática.

Hipótese Pragmática versus Causal

Ensaios clínicos pragmáticos são aqueles cuja implicação se limita à eficácia de um determinada conduta. 

Ensaios clínicos de prova de conceito, além de avaliar eficácia, testam causalidade entre exposição e desfecho. Nestes trabalhos, utiliza-se o princípio da reversibilidade para testar causalidade: se o controle da exposição reduz o risco, a exposição tem uma relação causal com o desfecho. De acordo com os Critérios de Hill, reversibilidade é a principal evidência a favor da causalidade. 

Como exemplo de estudo pragmático, temos o ensaio clínico LOOK-AHEAD, discutido extensamente neste Blog. Neste trabalho ficou evidenciado ausência de benefício clínico de uma estratégia dietética para perda de peso em diabéticos. Portanto, a magnitude da perda de peso obtida com estratégias dietéticas (em média 4 Kg, incluindo estudos que usam drogas anorexígenas) não reduz eventos cardiovasculares. Porém não podemos extrapolar este achado para um prova de conceito mecanicista, dizendo que este estudo implica na ausência de relação causal entre obesidade e risco cardiovascular. O conceito da obesidade como fator de risco ficaria testado apenas com tratamentos que eliminassem ou reduzissem substancialmente a obesidade. Se o estudo fosse com cirurgia bariátrica, haveria redução de risco? Não sabemos, mas precisamos de um estudo assim para testar o conceito de causalidade. O LOOK-AHEAD tem um sentido científico apenas pragmático: a perda de peso usualmente obtida com dieta não reduz risco.

Como exemplo de estudo de prova de conceito, podemos citar trabalhos que avaliam a eficácia clínica de terapias que elevam HDL-colesterol, todos estes negativos quanto à redução de eventos cardiovasculares. Neste caso, é consistente e significativa a magnitude do aumento do HDL-colesterol. Todos os pacientes respondem ao tratamento de forma significativa. A despeito disso, não há benefício clínico. Portanto estes dados representam uma forte sugestão de que HDL-colesterol baixo não é um fator de risco cardiovascular, é apenas uma marcador de risco. Esta é uma inferência de causalidade.

BENEFIT (Pragmático ou Causal)

Vejam agora a conclusão do BENEFIT: “Trypanocidal therapy with benznidazole in patients with established Chagas’ cardiomyopathy significantly reduced serum parasite detection but did not significantly reduce cardiac clinical deterioration through 5 years of follow-up.”

Vejam que os autores fazem uma ligação entre uma possível eliminação do parasita e a ausência de benefício clínico. A ligação entre um desfecho intermediário e um desfecho final é uma inferência causal. 

E continuam insistindo no link durante a discussão: “Benzonidazole did not significantly reduce the rate of the primary clinical outcome, despite reductions in the parasite detection in serum samples.”

E vão adiante, comentando que a taxa de negativação da detecção do parasita no sangue não guardou relação com benefício clínico: “Rates of conversion to negative PCR results varied significantly according to geographic location, but the difference in rates of conversion did not correspond to a difference in the rates of clinical outcomes.” Nesta caso, eles fizeram uma análise estatística avaliando se havia diferença de benefício do tratamento entre regiões onde a negativação do parasita foi maior ou menor. Essa análise tem um forte intuito de avaliar causalidade. 

O grande problema é que, no que tange à hipótese testada, o BENEFIT está muito mais próximo do LOOK-AHEAD do que dos estudos de HDL-colesterol, pois a droga foi na verdade pouco consistente para negativação do parasita. 

A Negativação do Parasita (PCR)

No grupo droga, apenas 66% dos pacientes apresentaram negativação da detecção do parasita, avaliado pela técnica de polymerase chain reaction (PCR). E para confundir mais ainda, 34% do grupo placebo apresentou negativação. Ou seja, encontrar o parasita no sangue depende também da aleatoriedade do momento em que o sangue é colhido. Sendo assim, o efeito verdadeiro do Benzonidazol é o observado subtraído do aleatório (este representado pelo grupo controle). O efeito verdadeiro de negativação decorrente do Benzonidazol ocorre em apenas 32% dos pacientes (66% - 34%). Isso é suficiente para testar um conceito de causalidade?

Desta forma, são inadequadas as frases “significantly reduced serum parasite detection” ou “despite reductions in the parasite detection”.

Para piorar a análise de causalidade, apenas 60% dos pacientes do estudo tinham parasita detectado no sangue antes do início do tratamento. Como vamos fazer um link causal com a correção de um fator que não está presente em 40% dos pacientes?

Mais confuso ainda é o fato de que muitos pacientes que não tinham o parasita detectado antes do tratamento positivaram sua detecção ao longo do seguimento. Dentre pacientes inicialmente negativos no grupo Benzonidazol, 30% ficaram positivos!! 

Na verdade, PCR no soro tem muita variabilidade intra-paciente, decorrente do momento da dosagem. A medida é do parasita no sangue, ou seja, se o parasita estiver passando por aquela veia na hora da coleta será detectado, do contrário não será detectado. 

Por fim, dos 2854 pacientes no estudo, apenas 1487 pacientes tiveram a avaliação de PCR antes e depois do tratamento.

Isso tudo sugere que a metodologia do trabalho não é suficiente para avaliar negativação do parasita, muito menos para enfatizar esta observação na frase mais importante da conclusão, ao lado do achado referente a desfechos clínicos. Este não é um estudo que permite inferências causais. 

A postura científica correta e cautelosa seria limitar as conclusões à ausência de benefício do presente esquema anti-parasitário. Apenas ligar o tratamento ao desfecho clínico. A questão continua aberta para outras formas de tratamento que possam ser mais eficazes na eliminação do parasite e, eventualmente, outras formas ou estágios da cardiopatia crônica.

Poder Estatístico (Pragmático versus Causal)

Um conceito importante, porém pouco conhecido é que o cálculo do tamanho amostral deve levar em consideração se o estudo é pragmático ou causal. 

Em um estudo de hipótese pragmática, deve-se dimensionar o tamanho amostral para oferecer poder adequado na detecção de diferenças clinicamente relevantes. Neste contexto, 26% de redução relativa do risco que o estudo se propôs a detectar é uma magnitude adequada. 

Por outro lado, um estudo que se propõe a expandir a inferência para causalidade deve ter poder de detectar efeitos menores da terapia, pois em um sistema biológico nem sempre um mecanismo causal se traduz em grande impacto clínico. 

Um bom exemplo é o que se discute sobre análise de correlação entre variáveis biológicas, no intuito de inferir causalidade. Por exemplo, para avaliar se obesidade predispõe a hipertensão arterial, poderíamos analisar correlação entre índice de massa corpórea e pressão arterial. Neste caso, não devemos esperar encontrar fortes correlações (r > 0.8), pois não é apenas obesidade que determina a pressão arterial, em um sistema complexo de causalidade. Assim, se o intuito for avaliação etiológica, devemos estar preparados para detectar correlações fracas, porém de sentido biológico. 

Desde seu desenho, os autores deveriam ter refletido sobre o poder estatístico se quisessem fazer inferências causais. 

A Grande Lição

Parece-me injustificável do ponto de vista científico tanta ênfase na análise de negativação do parasita, conectada com ausência de benefício clínico. Por que sempre que os autores disseram que o tratamento não funciona, também fizeram um link com a (pseudo) eficácia do tratamento na negativação do parasita?

A história do BENEFIT é um grande ensinamento quanto ao jogo das hipóteses pragmáticas versus causais.

Nos bastidores de Londres, conversei longamente com dois autores do BENEFIT, Marin-Neto e Anis Rassi Jr, os quais foram os verdadeiros idealizadores deste estudo e se associaram ao grupo da McMaster para viabilizar um ensaio clínico desta magnitude. Fiz várias provocações e senti nas entrelinhas o grande desconforto de ambos com as inferências causais presentes do texto. Em um estudo escrito a tantas mãos, eles foram votos vencidos na conotação do texto. 

Aí está a diferença de cientistas e pesquisadores. Os primeiros se preocupam prioritariamente com a verdade científica, enquanto os segundos com o impacto de suas publicações. Expandir as conclusões para um aspecto de causalidade dá mais impacto ao trabalho, porém menor veracidade. Pesquisadores tendem a superestimar os achados de seus trabalhos, cientistas tendem a reconhecer as lacunas que permanecem em aberto. Cientistas se fascinam mais com perguntas do que respostas. 

Anis e Marin-Neto são exemplos de grandes cientistas. Estavam mais preocupados com a mensagem que ficou do que com a publicação no New England Journal of Medicine. 

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Comentário registrado por Anis Rassi Jr. horas após a postagem de nosso texto:

Anis Rassi Jr26 de setembro de 2015 22:15

Luis, grato pelas palavras e parabéns mais uma vez pela sua análise precisa do estudo BENEFIT. Infelizmente, os neófitos da McMaster preferiram supervalorizar os resultados do PCR (a inclusão deste limitado desfecho substituto foi a única sugestão original do Dr Salim Yusuf e de seu grupo) ao invés de focar os resultados clínicos do estudo (por nós delineado). Recentemente Marin e eu postamos alguns de nossos comentários no endereço https://www.researchgate.net/profile/Anis_Rassi2/publications, onde deixamos também bem claro que análise de subgrupos adequada evidencia benefício do Benzonidazol na redução de desfechos clínicos no Brasil (onde predomina o T cruzi II), quando comparado aos demais países. Devemos escrever artigo de atualização sobre tratamento etiológico da doença de Chagas em breve salientando todos estes aspectos.