Não-inferioridade é Deslocamento da Hipótese Nula

 

O ensaio clínico TRASVERSE, recentemente publicado no NEJM, foi um estudo de “não inferioridade a placebo”, com objetivo de “explorar os efeitos da reposição de testosterona em eventos cardiovasculares”. 

Aproveitei esse estudo para gerar a discussão da semana passada no Fórum de nosso Curso Online de MBE, no intuito de elaborar sobre (1) o deslocamento da hipótese nula, (2) porque esta é a análise mais adequada para explorar segurança, (3) e como exercitar generalização e transportabilidade de evidências sobre segurança. As seguintes perguntas foram feitas aos participantes do Curso, o que gerou uma ótima discussão, dando origem a este texto. Agradeço aos colegas a participação nestas reflexões. 

NEJM: Cardiovascular Safety of Testosterone-Replacement Therapy

Hipótese: não inferioridade a placebo (limite superior do IC do HR < 1.5)

Resultado: A primary cardiovascular end-point event occurred in 7.0% in the testosterone group and in 7.3% in the placebo group (hazard ratio, 0.96; 95% confidence interval, 0.78 to 1.17; P<0.001 for noninferiority).

Conclusão: In men with hypogonadism and preexisting or a high risk of cardiovascular disease, testosterone-replacement therapy was noninferior to placebo with respect to the incidence of major adverse cardiac events.

1. Como você interpreta o planejamento do estudo de demonstrar não inferioridade da testosterona em relação ao placebo?

Na análise tradicional (eficácia de tratamento ou fator causador de doença), a hipótese nula é ZERO, e a rejeição da hipótese nula nega ausência de efeito. O resultado é que ficamos com a hipótese alternativa de que há influência da exposição no desfecho. A direção da influência mostra se o efeito é benéfico ou maléfico. 

Mas como fazemos para testar segurança? Neste caso, a hipótese nula não pode ser zero, pois insegurança não é zero de diferença entre exposto e não exposto. Pelo contrário, insegurança é uma diferença maior que zero na incidência de complicação nos expostos versus incidência nos não expostos: IE - Inão E. Portanto, usamos a análise de não inferioridade, onde simplesmente deslocamos a hipótese nula para um valor maior que zero. Por exemplo, uma hipótese nula de 2% de aumento de complicações. Neste caso, ao rejeitar 2% na análise unicaudal, estamos dizendo que a exposição não provoca 2% ou mais de complicações se comparado a não exposição. 

A análise é unicaudal, pois o construto de insegurança diz respeito ao resultado à esquerda dessa hipótese nula. Além disso, às vezes, a própria definição de insegurança é inerente à intervenção, sendo impossível um resultado em outro sentido: sangramento por anticoagulação (impossível que a droga reduza sangramento), complicação típica de cirurgia (impossível que complicação cirúrgica seja mais frequente em tratamento clínico).

OBS: Embora eficácia também seja um construto apenas à esquerda da hipótese zero, faz-se análise bicaudal, pois a omissão de um efeito contrário ao desejado é grave e não pode ser perdida. 

OBS: nesta explicação utilizei medida de associação aditiva (diferença absoluta de risco), pois fica mais intuitivo explicar a hipótese nula de zero. Mas podemos fazer o mesmo com medidas de associação multiplicativas (risco relativo, hazard ratio, odds ratio), sendo que a hipótese nula tradicional é 1, e o deslocamento de não inferioridade é para valores maiores que 1. 

2. Esta estratégia PROVA segurança da droga na população do estudo?

Inferência Causal Tradicional: Quando rejeitamos a hipótese nula zero, não estamos comprovando um valor específico diferente de zero, estamos apenas dizendo que não é zero. Não zero é causalidade.  

Inferência Causal por Não Inferioridade: Quando rejeitamos de forma unicaudal a hipótese nula 2%, não estamos comprovando zero, estamos apenas dizendo que não é tão ruim quando 2%. Isto permite concluir que não há causalidade de 2% ou mais.  

PROVA de segurança não existe, pois segurança é ausência, e ausência é invisível. No máximo, podemos afirmar que o estudo rejeita a hipótese de que o aumento de risco supere o valor pré-determinado. 

Por isso que o framework do descolamento da hipótese nula é o mais adequado para avaliar segurança, pois de uma forma conservadora estamos tendo o cuidado de apenas dizer que não causa um prejuízo maior que o valor da hipótese nula. Esse cuidado não acontece quando concluímos que algo é seguro baseado na não rejeição da hipótese nula de zero. Pois não rejeitar o zero não quer dizer que comprovamos o zero. E essa não rejeição pode ter ocorrido por falta de poder estatístico. Assim, o mais adequado para testar segurança é a análise de não inferioridade comparada a placebo. Ou seja, uma análise de não insegurança acima de um certo limite. 

3. Sendo um estudo de não-inferioridade, a análise primária deveria ter sido por protocolo, ao invés de intenção de tratar?

A análise por protocolo tem a vantagem de prevenir a subestimava de efeito que ocorre na análise por intenção de tratar, na qual o contraste entre os grupos quanto à exposição é menor, pois oz tratamentos se misturam pela falta de aderência. Por outro lado, a análise por protocolo equivale à de um estudo não experimental (observacional), pois perde-se o efeito da randomização. Por este motivo, não podemos afirmar que a análise por protocolo é superior à análise por intenção de tratar. Estas passam a ser análises complementares, na medida em que uma cobre a deficiência da outra. 

Há um outro complicador na análise por protocolo neste caso. Como definir não aderência em um tratamento contínuo? Quem usou a droga por 1/3 do período do estudo, e depois parou, será analisado em que grupo? É uma decisão arbitrária também. 

Por isso, a meu ver, os autores optaram por descrever uma análise de sensibilidade, ajustando para não compliance. Partindo-se da incidência observado do desfecho (compliance < 100%), faz-se uma estimativa do quanto seria a incidência se houvesse 100% de compliance. 

Julgo que o melhor caminho para estudos de não inferioridade seja manter a randomização (ITT), e complementar com análises por protocolo ou ajuste de compliance. Embora menos usados, estes ajustes me parecem fazer mais sentido, pois não desfazem a randomização.

4. Que outro viés típico de ensaios clínicos randomizados pode ter ocorrido?

Viés de seleção emigratório. 

“Data were available for 82.7% of the possible follow-up time (observed person-time divided by

total person-time, on the assumption of no withdrawals) in the testosterone group and 81.7% of the possible follow-up time in the placebo group.”

A perda de seguimento reduz a validade interna, na medida em que pode causar viés de seleção emigratório. Viés de seleção ocorre quando a seleção (de quem entra ou sai) é motivada simultaneamente pela exposição e por mais predisposição ao desfecho. Mesmo que o número de pacientes perdidos seja igual nos dois grupos, não sabemos se quem saiu no grupo exposto teria mais desfecho do que quem saiu no grupo não exposto. 

Por outro lado, observe que isso é diferente de ausência de seguimento. Em estudos de incidência de eventos clínicos (diferente de medida antes e depois), quando um seguimento é interrompido, a análise de sobrevida computa o valor do paciente proporcional ao tempo em que este foi seguido. Isso não elimina viés de seleção, mas ameniza diferenças entre tempo de seguimento. 

5. Se considerarmos que a conclusão do estudo possui validade interna, partiremos para a validade externa: podemos generalizar este resultado? E podemos transportar este achado para pessoas de baixo risco cardiovascular, sem hipogonadismo, que desejam utilizar o tratamento para fins de qualidade de vida.  

Generalização é um construto de pensamento que se refere à população-alvo (paciente com hipogonadismo e sintomas). O que foi observado na amostra do estudo é generalizável para a população-alvo (hipogonadismo, sintomas e alto risco cardiovascular)? Esta pergunta é necessária pois, em estudos de seleção não probabilística, há sempre diferença entre a população do estudo (observada) e a população alvo (pretendida). Julgo que nas doses testadas, o estudo é generalizável. Não vejo variável com alto potencial de modificação de efeito. Sigo o princípio da complacência.

6. Por que usei o termo transportar?

Transportabilidade se refere a aplicação do resultado para fora da população-alvo: pacientes sem hipogonadismo ou pacientes de baixo risco. Para os de baixo risco cardiovascular com hipogonadismo, julgo transportável. Para os que tem testosterona mais alta, e o nível plasmático pode ficar supra fisiológico, não arriscarei transportabilidade. Observem que o princípio da complacência é mais variável quando falamos em transportabilidade. 

Após essa discussão, pedirei aos participantes de nosso programa online para responder a seguinte pergunta: após essa discussão, você julga que a evidência apresentada a respeito da segurança da testosterona tem suficiente validade interna, aplicabilidade e utilidade para o raciocínio clínico?

Na próxima semana, publicarei a votação e um breve comentário a respeito do processo de decisão clínica a este respeito. 

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A Omissão da Inferência Científica

Este post resume o recente debate no Fórum do Curso Online de MBE.

NEJM, 24 de maio, 2023: Link

Conclusão: "The incidence of the composite of stroke, systemic embolism, hemorrhage, or death at 30 days was estimated to range from 2.8 percentage points lower to 0.5 percentage points higher (based on the 95% confidence interval) with early use of DOACs than with later use."

REFLEXÕES

1. A conclusão do autor contém um inferência científica?

Não, é uma mera repetição do resultado. O autor cai na armadilha do realismo ingênuo ao achar que um intervalo de confiança informa sobre a incerteza presente na realidade (incerteza clínica), o que justificaria esta ser a mensagem do estudo. 

No entanto, o intervalo de confiança informa a incerteza DESTE estudo em relação à estimativa da realidade (eficácia), mas não informa sobre a incerteza contida na decisão clínica de anticoagular. Não há utilidade em usar o intervalo de confiança de um estudo como ferramenta clínica, este portanto não é a conclusão, mas sim um método estatístico que serve de subsídio para uma conclusão.  

2. Qual a validade de construto do desfecho primário para eficácia? E para segurança?

Segundo o autor, o objetivo é inferir eficácia e segurança. Mas o seu desfecho primário não tem validade de construto para estes desfechos. Ao combinar desfechos de eficácia e segurança como parte do desfecho primário, este confunde prova de conceito com raciocínio clínico. 

Precisamos obter a prova de dois conceitos separadamente: eficácia (previne AVC embólico) e segurança (causa AVC hemorrágico). Depois disso, no raciocínio clínico, usamos ambos os conceitos combinados, para saber, caso a caso, quando anticoagular. 

Ademais, quando combinamos desfechos que vão em sentido diferente, o resultado tende a sofrer de um viés da direção da hipótese nula, pois se a droga reduzir AVC isquêmico e aumentar sangramento, um anula o outro, não me permitindo saber separadamente a essência do efeito da droga. 

4. Qual o risco de viés de mensuração do desfecho neste estudo?

O estudo é aberto. Embora a adjudicação seja cega, o trigger inicial para a observação do desfecho é realizado pelo investigador proximal ao paciente. Neste momento, um erro que poderia ser aleatório, torna-se sistemático, pois passa a ser diferencial em relação ao tipo de tratamento alocado. Erros aleatórios de medida sempre existem, quando não diferenciais (estudos cegos) estes diluem o resultado, mas quando diferenciais, estes tendem para algum lado, criando viés. 

5. Na análise primária, 38 pacientes não tinham informação do desfecho primário, por perda de seguimento ou morte por outra causa. Ao invés de desconsiderar essas pacientes na análise, eles permaneceram na análise e seu desfecho (desconhecido) foi imputado por técnicas estatísticas. Você julga isso adequado?

Sim, isto é adequado. Na ausência de imputação, surge o viés de seleção emigratório, pois pacientes sem a informação podem ser diferentes de paciente com informações. Ao fazer imputação múltipla, eliminamos esse viés, pois o dado inserido contém apenas a incerteza aleatória típica da amostra, sem viés. Muitos acham que imputação é algo enviesado. Mas é o contrário, não imputar e analisar apenas os pacientes de dados disponíveis causa viés de seleção. É o mesmo que ocorre com análise por protocolo. 

6. O que acham do autor ter apresentado o resultado principal em diferença de risco (redução absoluta), ao invés de redução relativa do risco.

O autor deseja estimar eficácia, mas ao usar redução absoluta de risco sua estimativa perde validade externa. Ou seja, a redução absoluta de risco depende do risco basal, e serve apenas para a população do estudo. Para populações externas ao estudo haverá outro risco absoluto. Diferentemente, o risco relativo não depende do basal, sendo uma propriedade mais generalizável. RAR e NNT de um trabalho não são generalizáveis. 

7. Se um ensaio clínico randomizado torna  as características basais entre os grupos homogênea, porque o autor ajustou para age, NIHSS score at admission, and infarct size usando regressão logística?  

O ajuste para variáveis prognósticas simula análise estratificada, em que há menor variabilidade em cada estrato, portanto aumenta a precisão da estimativa da medida de associação. 

Serve para melhorar precisão, estreitar o intervalo de confiança. 

Em caso de dúvida residual, escrevam comentários ....

Conheça o programa online de MBE. 

Inversão do Ônus da Prova: "certeza de ineficácia"

 

Este post resume o recente debate no Fórum do Curso Online de MBE.

Em recente revisão sistemática publicada pela Cochrane, intitulada "Cannabis‐based medicines and medical cannabis for adults with cancer pain", os autores concluíram: "There is moderate‐certainty evidence that oromucosal nabiximols and THC are ineffective in relieving moderate‐to‐severe opioid‐refractory cancer pain."

O que lhe parece invertido? 

A rigor, é inapropriado inferir explicitamente a respeito de ineficácia. Na realidade, pode ser dito apenas que um trabalho falhou em provar eficácia. Na medida em que muitos trabalhos falham, a probabilidade de eficácia vai reduzindo progressivamente. Portanto, uma conclusão mais adequada de um estudo que não rejeitou a hipótese nula é que o tratamento não se mostrou eficaz. Isto é diferente de dizer que o estudo demonstrou ineficácia. 

Observem que isso não é apenas semântica, pois quando colocamos o ônus da prova na ineficácia, favorecemos uma crença na eficácia, que não teria sido devidamente negada pelo estudo. Isso fica mais grave quando a revisão sistemática indica que a evidência de ineficácia é apenas moderada. Ou seja, os autores não só invertem o ônus da prova, como reconhecem que a evidência de ineficácia não é ideal. Há, portanto, um problema de inferência. 

Certeza (certainty) é algo que não faz parte do espectro científico, pois evidências são sempre observações limitadas da realidade. Não vemos a verdade, nós inferimos a verdade. Portanto, o linguajar científico deve evitar a palavra certeza. Menos adequado ainda é tentar quantificar a certeza, pois certeza não tem gradiente, é uma só. Certeza não pode ser moderada, pois já é certeza. 

Mais adequado é caracterizar a incerteza, como baixa, moderada ou alta. 

Mas incerteza de quem? 

Não é a evidência que tem incerteza, o que evidência tem é qualidade (validade). Portanto, a abordagem é caracterizar a qualidade da evidência e depois inferir. Quem tem a incerteza é o cientista que está inferindo a partir da evidência.

Em conclusão:

1) A evidência é de eficácia (ou ausência de evidência de eficácia), não de ineficácia.

2) Não temos certeza científica, mas sim incerteza.

3) A evidência não tem graus de incerteza, mas sim níveis de qualidade.

4) Quem fez inferência é quem pode ter incerteza. 

Eu concluiria de que "evidências de moderada qualidade não demonstram eficácia do tratamento". 

A Temporalidade da Decisão Econômica

Que retorno esperamos de um investimento? Um jogador que treina, espera uma vitória esportiva. Um jovem que estuda, espera uma nota alta na prova. Um investidor espera retorno financeiro. Um paciente que "investe" em uma conduta médica pode ter diferentes tipos de retorno, os quais podemos categorizar em tempo de vida e qualidade de vida. 

O aspecto temporal é essencial para a mensuração do custo e do retorno do investimento clínico. Em economia, o presente tem mais valor do que o futuro. Primeiro porque o presente está acontecendo, enquanto o futuro é uma probabilidade (remota). Segundo, o valor do que ainda ocorrerá depende do contexto futuro, o que é incerto. 

No contexto de hoje, um carro que compro é de grande valor para mim. Ao pagar um  consórcio para obter um carro no futuro, o valor é incerto, pois meu contexto pode ter mudado: posso estar morando em uma cidade de excelente transporte público ou não terei saúde suficiente para dirigir o carro. Sem considerar depreciação, o valor futuro de um produto é menor do que o valor presente. Por isso, economistas aplicam um desconto no valor presente para obter o valor futuro. 

O pensamento médico é essencialmente um processo microeconômico. Em medicina, a temporalidade mais favorável é a do retorno (benefício) presente e custo futuro. No outro extremo, as condições que mais precisam de reflexão quanto ao valor econômico são as de custo presente e benefício futuro. Em uma posição intermediária, estão as condições em que ambos o benefício e o custo estão no presente ou no futuro.

O slide abaixo é usado no módulo de decisão clínica de nosso Curso Online:

Além do contexto presente ser conhecido, eventos no presente tendem a ser de probabilidade maior do que eventos no futuro. Portanto, a vantagem do presente pode ser representada pela seguinte equação metafórica: Probabilidade x Contexto. 

A quimioterapia adjuvante à ressecção cirúrgica de cânceres localizados é exemplo de custo-presente/retorno-futuro. Esta conduta é indicada na premissa de efeito adicional na probabilidade de cura ou aumento de sobrevida. Independente de eficácia demonstrada, o custo clínico é quase uma garantia durante o tratamento (presente): estigma, queda de cabelo, efeitos colaterais indesejados ou eventos adversos relacionados à quimioterapia. Por outro lado, o retorno ocorrerá em um contexto futuro e será limitado aos pacientes “programados” a recorrer o câncer após ressecção E àqueles em que a quimioterapia será capaz de impedir essa recorrência. 

Esta probabilidade de benefício futuro é calculada pela regra multiplicativa, resultando em uma probabilidade final menor do que os componentes da equação: 

P (A e B) = P (A) * P (B|A) = P (recorrer câncer) x P (impedir recorrência em quem recorreria) 

Por outro lado, consequências no presente não possuem o primeiro componente a ser multiplicado pelo efeito da exposição. E quando há mais de uma possibilidade de evento indesejado, estas obedecerão uma regra aditiva. 

P (A ou B ou C) = P (A) + P (B) + P (C) = P (estigma) + P (cabelo) + P (desconforto) + P (evento)

Comparando essas duas equações, fica evidente porque eficácia futura tem probabilidade (0 - 1) mais próxima do espectro 0 e número necessário a tratar >>> 1, enquanto algum custo presente tem probabilidade próxima a 1 (quase determinístico). 

Do ponto de vista econômico, a terapia adjuvante ao tratamento está na categoria de risco potencialmente antieconômico e deve ser indicado após uma cuidadosa reflexão que sugira que benefício >>> custo. Não proponho que se evite, mas que se reflita, profundamente. 

O paradigma do rastreamento de câncer visa diagnosticar doença em indivíduos assintomáticos, outro exemplo típico de benefício-futuro/custo-presente. O paciente ganha um diagnóstico e toda cascata de procedimentos subsequentes (custo). Este custo precoce se justificaria por duas premissas a serem multiplicadas: o "câncer" evoluirá para comprometimento da vida do paciente e o tratamento na fase subclínica (precoce) terá mais benefício prognóstico do que o tratamento da fase clínica da doença. Para muitos cânceres indolentes a primeira probabilidade é baixa. Já a segunda probabilidade é de benefício marginal (tratamento mais precoce versus tratamento menos precoce), diferente do benefício central observado em tratamento versus não tratamento. Por esta razão, muitos rastreamentos de câncer não possuem racional econômico. Precisam ser pensados, profundamente. 

A cirurgia de revascularização miocárdica em um paciente assintomático que devido a um rastreamento foi diagnosticado com doença coronariana extensa. O benefício não será de controle dos sintomas (presente) e o tratamento é feito na premissa de que a cirurgia vai prevenir um evento que ocorrerá no futuro. Novamente, regra multiplicativa de probabilidade. Já o preço pago pelo paciente é no dia da cirurgia, no aqui e agora, com seus desconfortos e potenciais complicações. A decisão não pode fazer parte do reflexo triarterial-cirúrgico, precisa ser pensada, profundamente. 

Situações que correm risco anti-econômico implicam na necessidade do médico entender a dialética entre o fazer e pensar. Nesta dialética, a conduta será sempre do tipo “ponderada” ou força de indicação II, devendo ser indicada baseada na percepção individual de que a magnitude quantitativa e qualitativa do benefício supera bastante o custo, de forma que as desvantagens de contexto temporal e de probabilidades multiplicativas sejam compensadas pelo tipo de benefício. 

Não julgo nenhuma destas condutas inapropriadas, mas precisamos perceber que a indicação não pode ser baseada em regra, mas em processo de decisão complexo.

No outro extremo do espectro econômico estão as situações de benefício presente e custo futuro. Vamos a exemplos meramente didáticos. 

Resolução recente do Conselho Federal de Medicina proibiu que médicos prescrevam "terapia hormonal para fins estéticos”. Esta resolução foi sustada pelo Congresso Nacional, sob argumento de que o Conselho "exorbitou seu poder regulamentar”. A conduta do CFM parece ter sido motivada por prescrições inapropriadas de hormônios, o que é uma preocupação válida. Por outro lado, a defesa ou ataque de condutas específicas às vezes constitui abordagem simplória de decisões complexas. A “defesa" deve ser a da construção de uma racionalidade econômica e probabilística. Julgo esse ser um caminho menos polarizado e mais construtivo. 

Podemos considerar que o benefício estético não diz respeito à prática médica, é coisa fútil. Outra opção é julgar que a validade de construto do "desfecho estético" envolve dimensões como autoestima, funcionalidade, vitalidade, sexualidade, bem-estar. Essa segunda é a premissa que nos permite discutir esse exemplo como processo de decisão médica. Devo lembrar que a discussão aqui se restringe ao paradigma clínico (microeconomia), não ao paradigma da saúde pública (macroeconomia). Este último é diferente, pois o custo a se considerar tem uma dimensão monetária, recursos são por definição escassos e os melhores retornos são de investimentos coletivos e sistêmicos.

Voltando ao paradigma clínico: considerando uma prescrição hormonal feita de forma apropriada, o efeito terapêutico ocorre no presente, não depende de regra multiplicativa e seu efeito proximal é quase determinístico em essência. 

Quanto ao custo da terapia hormonal, este diz respeito a potenciais efeitos adversos. Eventos adversos são eventos distais à intervenção (indiretos), sendo de probabilidade menor do que o propósito inicial da conduta. No entanto, devemos sempre reconhecer que evento adversos obedecem regra probabilística aditiva. 

Desta forma, este tipo de tratamento hormonal se encontra na categoria de melhor perfil econômico (benefício-presente/custo-futuro). Embora nesta categoria, esta indicação hormonal não deve ser uma regra, pois o benefício depende fortemente da preferência do paciente. Não é uma daquelas coisas que quase todo mundo prefere (como viver mais ou viver sem dor), há maior variabilidade natural, o que justifica a necessidade da ponderação individual. É algo a ser pensado, profundamente, e sem a banalização de regras proibitivas que desconsideram a complexidade dessa nossa profissão.

Na categoria econômica de benefício-presente/custo-futuro, a mais forte indicação está em controle de sintomas, pois é quase uma certeza de que a preferência de quem está sofrendo é o alívio do sofrimento.

O que é mais impactante: omeprazol para tratamento de úlcera ou betabloqueador para tratamento de insuficiência cardíaca? Embora úlcera não mate tanto quanto insuficiência cardíaca, o primeiro é benefício determinístico (NNT = 1) e presente, o segundo é probabilístico (NNT = 20) e futuro.

Ritalina para pessoas que sofrem de déficit de atenção é outro tratamento de alto desempenho econômico, porém não reconhecido como tal. Quando bem indicado, pode mudar a vida de uma pessoa para muito melhor. Pode haver efeitos adversos, mas a chave da decisão está no retorno do investimento. 

Há casos de pais que relutam que seus filhos usem a substância, preferindo que as crianças se esforcem para superar o problema de forma natural. Esse tipo de pensamento não considera que, se bem indicado, o benefício é imediato e altamente provável. E se não houver beneficio ou efeitos colaterais superarem o benefício, a droga pode ser suspensa. Imediatamente, sem sequelas irreversíveis. 

A carência deste modelo mental econômico causa um comum viés cognitivo: embora tenham maior impacto probabilístico e temporal, tratamentos de sintomas são vistos como menos relevantes do que tratamentos prognósticos. No entanto, podem ser mais impactantes.

Sintomas são vistos como um benefício de segunda classe devido à carência de microeconomia no pensamento médico. Cardiologistas costumar falar: "furosemida apenas controla sintomas na insuficiência cardíaca, mas não reduz mortalidade". Mas estes não   percebem que na insuficiência cardíaca grave não há equipoise que permita um ensaio clínico placebo-controlado para testar eficácia da furosemida. Esta é a melhor droga do mundo, a baseado em plausibilidade extrema, é uma droga indispensável para controle de sintoma e redução de mortalidade por edema agudo de pulmão. 

 

O Feedback do Efeito Presente

Condições de benefício presente têm outra grande vantagem sobre benefício futuro: a evidência do feedback. Em tratamento de efeito presente, evidenciamos o resultado durante o tratamento, nos fazendo concluir que a decisão está sendo adequada ou perceber que o efeito não foi é o esperado. Usando desta evidência clínica, proveniente do próprio paciente, saberemos se estamos corretos ou se devemos desistir da decisão. 

A Equivocada Percepção de Segurança

Muitos consideram que a demonstração de segurança é critério obrigatório para a adoção de uma conduta. Na verdade, muitas de nossas condutas têm insegurança demonstrada. Por exemplo, está demonstrado que anticoagulação causa sangramento. 

"Primum non nocere" é uma heurística útil para lembramos que tudo bem um preço, mas não é uma regra de processo de decisão. Em processo de decisão, a justificativa de uma conduta parte inicialmente do benefício. Ninguém opta por fazer algo apenas por ser seguro. Não existe nada isento de risco, tudo tem um preço; por fim, prova de segurança seria prova de ausência, o que é epistemologicamente impossível.

A incerteza quanto ao risco de uma conduta já testada e aprovada por agências regulatórias (hormônios, por exemplo) é um indicativo que os eventos adversos são pouco frequentes, necessitando de estudos grandes para estimar probabilidade com precisão. Na verdade, o que ensaios clínicos descrevem é ausência de toxicidade proibitiva, condição obrigatória para que uma tecnologia eficaz seja regulada. Outros efeitos negativos, raros, serão demonstrados nos estudos grandes de surveillace após regulação da droga. 

Muitas vezes se trata de ingenuidade platônica criticar condutas por não terem "segurança comprovada". Pensar que condutas apropriadas são iguais a condutas seguras é um erro cognitivo do processo de decisão.

Decisão Compartilhada

A economia de processos de decisão não tem o formato de uma balança, onde de um lado está o custo e do outro o benefício. Custo clínico e benefício clínico são grandezas incomparáveis diretamente, pois representam desfechos diversos. Em lugar da balança, devemos usar a análise sequencial, em que depois de acessar o benefício, avaliamos "disposição a pagar". 

Primeiro foque no benefício, nas dimensões de qualidade, probabilidade e temporalidade. Depois do paciente entender bem as dimensões desse benefício, acesse sua disposição a pagar por este benefício. Após construída com a paciente uma percepção de benefício e disposição a pagar, apresente o preço do investimento.

Há diferentes tipos de pacientes, aqueles com aversão ao risco do tratamento, com menos disposição a pagar. Ou aqueles com aversão ao risco da doença, que desenvolvem tolerância ao risco do tratamento. Em um extremo, um paciente que sinaliza antes de uma cirurgia “retire tudo o que for necessário” tem alta disposição a pagar pela resolução do tumor; outro que diz “prefiro morrer a me operar” tem pouca disposição a pagar.

Há benefício de quimioterapia adjuvante. A questão está em saber se o paciente é do tipo disposto a pagar hoje por este benefício que talvez venha no futuro. Há benefício da terapia hormonal para fins estéticos. A questão é saber do valor deste benefício na qualidade de vida do paciente e a disposição a pagar na forma de probabilidade futura de evento adverso. 

Obviamente, esta discussão não contempla prescrições e condutas inapropriadas, seja na quimioterapia, seja na hormonioterapia. 

Conclusão 

Quando defendemos ou atacamos condutas de efeito terapêutico comprovado, nos afastamos da perspectiva do paciente. A defesa deve ser do profissionalismo de entender nuances e complexidades do processo de decisão econômica. Afinal, medicina é a arte de correr risco. Essa nossa profissão não é fácil, precisa pensamento profundo. 

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Para aprofundamento, conheça o módulo de economia clínica em nosso Curso Online de MBE. 

"Defesa de Ciência" não é o mesmo que "Defesa de Saúde Pública"

Já fui defensor da ciência, mas ao longo dos anos fui mudando para defensor da saúde pública e da educação médica. Acho que me tornei defensor da razão, um processo que não é óbvio, que foge das convicções e valoriza a incerteza. Um processo que entende que o embasamento em evidência é uma condição necessária, mas insuficiente para a tomada de decisão. 

Mas até ao defender ciência, percebi que essa defesa pode ganhar um formato anticientífico ao assumir uma postura convicta. Convicção não combina com um pensamento profundo.  Convicção quase garante superficialidade. Talvez essa deva ser a primeira mensagem da educação científica.

Também passei a evitar a palavra “defesa”, pois para mim esta palavra remete a conflito, confronto, luta, combate, briga. Considero que conflitos são necessários em certas dimensões, mas neste campo de cunho mais intelectual, penso não ser a melhor forma. Afinal, não impomos razão.

O combate pode ser excitante, nos empoderamos com linguagem técnica, e quando escolhemos tópicos caricaturais (a terra não é plana) ganhamos a batalha de forma eloquente. Mas estamos melhorando a saúde pública com esta abordagem? Nossos interlocutores estão sendo sensibilizados por nossa fala, ou estamos falando apenas para nossa tribo?

O comunicador precisa reconhecer lugar de fala, descolar temporariamente de sua essência, e ser capaz de emoldurar a mensagem na perspectiva do outro. Afinal, se queremos promover "mudança", conhecimento não é suficiente. O que promove mudança é motivação e esta depende de percepções (diferente de conhecimento), relações interpessoais, fenômenos comunitários e ecológicos. 

Cultura científica é uma proposta de pensamento sofisticado, não a de 'chover no molhado' ou 'chutar gato morto'. O valor da ciência contemporânea não é demonstrar o óbvio (a terra é redonda), é detectar nuances. Nuances médicas são feitas de coisas que parecem ser verdade, mas não são, outras que parecem ser falsas, mas são verdades. Outras que são verdades em uma realidade (espaço, tempo ou pessoa) e falsas em outras circunstâncias. As nuances da verdadeira acurácia de um teste que se propõe retratar a realidade, da eficácia marginal de um tratamento, do conhecimento sobre mediadores de efeitos. Nesta a ciência faz diferença.

E assuntos como estes podem ser colocados de formas fácil, simples, com exemplos interessantes, sem o olhar de cima para baixo. O primeiro passo é o reconhecimento da incerteza. Depois fica fácil se combinarmos criatividade e afetividade. 

Defesa da ciência sem contexto perde propósito social, restando o propósito individual do defensor. Mas ao assumir o contexto da saúde, devemos reconhecer sua complexidade. 

Enquanto a epidemiologia da inferência causal remete ao biológico, medicina amplia para o biopsicossocial, e saúde pública assume um caráter ainda mais complexo ao lidar com processos sistêmicos. Nesta sequência hierárquica, a evidência científica é essencialmente importada para um sistema complexo.

A “defesa” da saúde pública não deve ser limitada à defesa de condutas médicas com arrazoados biológicos, mas passa pelo entendimento de decisões cujo beneficio pode ser mediado por determinantes sociais, culturais e comportamentais de saúde. Defesa da saúde pública é entender que há diferentes tipos de desfechos de eficácia, simultâneos ou futuros, que efetividade não depende apenas do biológico, que pensamento econômico diz respeito a “valor”, não exatamente a custo (pensamento financeiro), que o sistêmico não é o mesmo que a soma das partes.

Parafraseando uma amiga poeta, cardiologista nas horas vagas, "medicina [e saúde pública] clama por mais poesia. E desse encontro brota o verdadeiro saber, destituído de certezas." Acrescento, poesia baseada em evidências. 

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Validade Externa: um conceito mal compreendido

Terminarei este texto com a seguinte frase: o conceito de validade externa diz mais respeito à nossa capacidade de pensar do que à procura de uma confirmação empírica. 

O conceito de validade externa pode ser considerado essencial “ferramenta” epidemiológica para o raciocínio clínico. No entanto, o uso inadequado desta ferramenta pode limitar o aproveitamento de boas evidências científicas na tomada de decisão.

No julgamento a respeito da aplicação de evidências internas a uma população externa, sugiro três ajustes conceituais: primeiro, não considerar eficácia e efetividade duas versões do mesmo conceito; segundo, entender que o conceito de validade externa não se aplica a medidas aditivas de associação; por fim, com base no "mediador" da eficácia, identificar situações de maior risco para "modificação de efeito" que pode promover perda de validade externa.

Eficácia e Efetividade

É essencial definir a inferência de interesse e mantê-la tanto para validade interna quanto externa. Epidemiologicamente, a validade interna refere-se à população-alvo de um estudo, enquanto a validade externa refere-se à aplicação do conceito a uma população diferente. Nesse processo de transição, a validade externa deve estar relacionada ao mesmo conceito avaliado internamente. Primariamente, este é o conceito biológico de eficácia. Diferentemente, efetividade é um conceito relacionado à implementação.

Um bom exemplo científico se trata do comum questionamento a psicólogo Daniel Kahneman sobre a validade externa de suas revolucionárias descobertas em laboratório sobre vieses cognitivos nos processos de julgamento frente a incerteza. Ele geralmente sorri e pacientemente dá a entender que suas inferências são conceituais, sobre características intrínsecas da mente humana. Para que conceitos sejam generalizáveis, estes precisam ser verdadeiros, portanto devem advir de observações não enviesadas, provenientes de estudos bem controlados. Como o conceito verdadeiro vai interagir com diferentes ambientes ou culturas trata-se de uma segunda questão (veja no minuto 54 desta entrevista).

Assim, ao pensar na validade externa do efeito biológico de um tratamento, devemos deixar de lado a efetividade. Voltarei a efetividade no final deste texto, sugerindo como usá-la corretamente.

Redução de Risco Absoluto

Nunca use a variação de redução de risco absoluto (RAR) para inferir um problema de validade externa. O conceito de validade externa não é aplicável a medidas aditivas de associação sobre um evento dicotômico, pois a redução do risco absoluto NUNCA será a mesma entre populações de risco basal diferente. Um simples cálculo matemático comprova minha afirmação: a redução do risco absoluto é o produto do risco absoluto pela redução relativa do risco (RRR). Se o risco na linha de base mudar, a redução absoluta mudará. Não são necessários dados empíricos para comprovar variação da redução do risco absoluto.

Portanto, redução de risco absoluto não é um conceito científico e não deve ser usado em inferência causal. Ao contrário, é um conceito clínico a ser utilizado pelo médico que aplica seu conhecimento científico em cada paciente, personalizando o efeito final com base no risco individual. 

Efeito Clínico (RAR) = Efeito Conceitual (RRR) + Individualidade Clínica (risco basal)

Da mesma forma, um profissional de saúde pública deve individualizar o impacto de uma medida com base no risco populacional.

Efeito Populacional = Efeito Conceitual + Carga de Doença na População

Validade externa

Até agora, estabelecemos que devemos avaliar a validade externa da eficácia (evitar efetividade neste momento) e devemos usar o conceito de redução de risco relativo (evitar redução absoluta para inferência causal). Agora, temos que pensar o que leva à falta de validade externa do conceito de redução de risco relativo. 

A variação da redução relativa do risco de acordo com a população ocorre quando há interação (modificação do efeito) com a característica que define a população: uma mudança na característica da população (de homens para mulheres, brancos para negros, região geográfica, etiologia da doença, gravidade da doença) promove mudança na eficácia do tratamento?

A boa notícia (ver análises de subgrupos de ensaios clínicos) é que a interação biológica não é um fenômeno frequente. Na verdade, a interação qualitativa (perda ou inversão de efeito) é rara.

Pense nisso: com exceção dos anticoncepcionais, todas as intervenções farmacológicas funcionam tanto em mulheres quanto em homens. O tratamento da insuficiência cardíaca como a inibição da ECA funciona independentemente da etiologia da disfunção sistólica. Surpreendentemente, a redução de 25% do risco relativo da terapia com estatina é a mesma para diferentes níveis de risco cardiovascular. 

Essa tendência afortunada da natureza nos permite utilizar adequadamente a evidência indireta. Por exemplo, eu prescrevo inibidor da ECA para um paciente chagásico com disfunção sistólica, apesar de não haver evidência direta de eficácia para essa infeliz etiologia.

Na realidade, um paciente que atenda aos critérios de inclusão de um ensaio clínico sempre diferirá de alguma forma da característica média da população do estudo. Não há representatividade perfeita. Assim, a validade externa não é tanto um processo empírico, é um processo de raciocínio, no qual avaliamos se há algum motivo para interação. 

Essencialmente, para generalização de um conceito biológico causal, representatividade não é uma condição necessária na maioria das vezes. Descobertas sobre fatores de risco para doenças crônicas feitas pelo Nurses Health Study são aplicadas a mulheres em geral, não apenas a enfermeiras. A restrição deste estudo a enfermeiras tem objetivo de melhorar validade interna, pela qualidade das informações obtidas. 

A melhora da validade interna a partir de um protocolo melhor controlado necessariamente não reduz validade externa, pelo contrário, na maioria das vezes melhora validade externa. Pois quanto mais verdadeiro, mais generalizável é um conceito. Validade externa e interna não são conceitos descolados. Na verdade, a validade externa depende primariamente da validade interna. 

Quando a interação é esperada?

No entanto, há exceções em que a eficácia não se sustenta externamente e, entendendo o porquê, podemos identificar  quais populações externas precisarão de validação de eficácia.

Quando uma característica da linha de base tem uma probabilidade razoável de modificar o efeito relativo de uma intervenção (interação)? A resposta depende da análise do mediador.

Para que a interação ocorra, a população externa deve ser definido pelo mediador causal do tratamento.

Intervenção ✒✒✒ Mediador ✒✒✒ Desfecho

Estatina ✒✒✒ Redução de Colesterol ✒✒✒ Prevenção de Infarto

Diurético ✒✒✒ Redução de Pressão Arterial ✒✒✒ Prevenção de AVC

Por exemplo, a terapia com redutora de colesterol com estatina tem a mesma redução de risco relativo para diferentes níveis de risco cardiovascular, pois o risco de base não é o mediador do efeito da estatina. Este risco depende do conjunto dos outros fatores de risco, que independem do colesterol. 

Por outro lado, o efeito da terapia com estatina não é linear de acordo com o valor do colesterol, indicando que o risco relativo muda com o valor basal do colesterol. O mesmo ocorre com tratamento anti-hipertensivo. Um medicamento prescrito para pressão arterial grave terá maior eficácia relativa, em comparação com o mesmo medicamento prescrito para pressão arterial limítrofe.

Por quê? Para a mesma redução relativa do colesterol ou da pressão arterial, haverá uma maior redução absoluta destes mediadores de acordo com seus níveis basais. Esse efeito diferencial na mediação promoverá um efeito relativo diferente no resultado distal (evento clínico).

Um dos melhores exemplos de interação com base na mudança do mediator é terapia de ressincronização em insuficiência cardíaca. Esta causa benefício clínico em pacientes com bloqueio do ramo esquerdo, pois esses são os que têm dissincronia. Porém não funciona em uma população externa de pacientes sem bloqueio de ramo esquerdo: embora eles tenham insuficiência cardíaca, não sofrem o benefício do mediador sincronização, pois eles não tem dessincronia. Óbvio ...

Portanto, se a definição da população externa é baseada no mediador conhecido do tratamento, devemos valorizar a incerteza da validade externa. Por outro lado, se a população externa é definida por não mediadores (gravidade da doença, etiologia, estratos de risco clínico, características demográficas) deve prevalecer a redução do risco relativo deve ser constante.

Portanto, quando estamos raciocinando sobre a utilização ou recomendação de um dado tratamento a um certo tipo de população, não devemos restringir a pergunta PICO da pesquisa científica àquele tipo de população.  Na pesquisa das evidências, devemos estar à procura da inferência causal, enquanto o pensamento de validade externa é um exercício mais mental do que empírico. Este racional precisar ser mais bem compreendido para evitar a caricatura do rigor metodológico, muitas vezes presente em análises burocratizadas de evidências, que se distanciam do pensamento científico. 

Existem dados empíricos que apoiam essa afirmação, embora reconheça que mais esforços meta-científicos devam ser dedicados a uma questão tão importante para a decisão clínica.

Efetividade

Efetividade não é um conceito científico. É um conceito de implementação. Efetividade é o caso extremo de necessidade de representatividade, pois não basta que a população seja semelhante à do estudo. As condições ecológicas precisam ser semelhantes também. Na verdade, estudos de efetividade não servem para comprovar benefício no "mundo real", pois cada mundo tem sua realidade.  Estudos de efetividade são mais úteis para identificar barreiras de implementação. 

A evidência verdadeira de efetividade virá do feedback que obtemos da aplicação, em um processo de tentativa e erro, tando no paradigma clínico, como no paradigma de saúde pública. Portanto, efetividade é uma questão de avaliação situacional post-hoc.

Um bom exemplo são as análises de custo-efetividade, simulações probabilísticas de acordo com a carga clínica e custos locais. Não podemos generalizar um estudo de custo-efetividade, pois estas realidades variam. Quando um estudo de custo-efetividade é realizado como parte de um ensaio clínico, seu resultado representa mais um potencial de custo-efetividade do que uma prova generalizável de eficiência.

Assim, efetividade é um conceito clínico, não científico. Após prescrever um tratamento realmente eficaz, devemos observar o feedback clínico e avaliar se realmente está funcionando. Portanto, efetividade é uma mistura de avaliação a priori e observação post-hoc da consequência de nossa escolha. 

Conclusão

Validade externa não deve ser considerada um problema primordialmente de representatividade. Ao contrário, devemos pensar em generalização como parte essencial da inferência científica. Quando físicos concluíram que a velocidade da luz é constante, eles não a mediram em todas as situações ou ambientes. As medições foram realizadas em ambientes limitados e controlados, e a generalização veio do pensamento.

Cabe ao consumidor das evidências identificar as situações específicas de risco para generalização, o que ocorre quando a população externa é definida por um valor diferente do mediador. Se não for esse o caso, por favor, não confunda generalização com representatividade. 

Portanto, o conceito de validade externa diz mais respeito à nossa capacidade de pensar do que à procura de uma confirmação empírica. 

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