O Escândalo do Mediterrâneo e a Mito das Dietas

Os autores do PREDIMED Trial acabam de fazer uma retratação (retraction) referente à publicação original do trabalho em 2013 no New England Journal of Medicine. Na retratação os autores reconhecem violações no processo de randomização e retiram o artigo (withdraw).

O PREDIMED testou a eficácia da dieta do mediterrâneo (rica em azeite de oliva, avelãs, nozes, amêndoas, peixe, frutas, vegetais), tendo como grupo controle a recomendação de uma dieta saudável (evitar excesso de gordura saturada e incentivo para frutas e vegetais). O estudo concluiu que a dieta do mediterrâneo reduzia o risco de eventos cardiovasculares de forma expressiva (redução relativa do risco de 30%).

Naquela época, publicamos neste Blog nossa análise crítica do PREDIMED, apontando alto risco de viés de desempenho e “imprecisão tendenciosa”, induzida pela interrupção precoce baseada em resultado positivo (truncamento), em momento de poucos desfechos. 

Ademais, nos parecia inverossímil a magnitude do tamanho do efeito das nozes com azeite de oliva: 30% de redução relativa de risco, equivalente a estratégias farmacológicas ou invasivas de prevenção cardiovascular. 

Em paralelo ao nosso post, submetemos a crítica como Carta ao Editor do NEJM, porém nossa correspondência foi rejeitada em 2013.

As raras críticas ao estudo passaram despercebidas frente ao entusiasmante resultado e a dieta do mediterrâneo passou a ser cortejada. Quanto a mim, passei a usar o PREDIMED em aulas como exemplo de estudo com baixo valor preditivo positivo.

Cinco anos depois, somos surpreendidos com esta retratação e retirada bombástica.

Mais surpreendente, no entanto, foi o NEJM aceitar a republicação de uma nova versão do trabalho, após suposta exclusão dos pacientes não randomizados. Versão esta que mantém o mesmo resultado inverossímil e os mesmos problemas apontados por nós em época que não tínhamos ideia das grosseiras violações na randomização. 

O risco é que a nova versão do PREDIMED (publicada no mesmo dia que a versão antiga foi retirada) seja vista como uma confirmação dos resultados positivos. Fica claro que precisamos aprofundar essa discussão. Enviei novamente uma carta ao editor do NEJM, intitulada “still, too good to be true”, que está em processo de análise. 

Esta postagem pretende contar a interessante história de investigação estatística que descobriu a farsa do PREDIMED, discutir porque o resultado do PREDIMED é inverossímil, e porque tendemos a acreditar religiosamente em grandes benefícios do estilo alimentar.

O Detetive Estatístico

Tudo surgiu quando o compulsivo estatístico Carlisle avaliou 5.000 trabalhos randomizados e procurou por diferenças estatisticamente significantes entre dois grupos de alocação, publicando sua análise no Anaesthesia. 

Nas revistas modernas não mais se expõe na Tabela 1 o valor de P da comparação de características entre grupos de pacientes alocados randomicamente. Isto porque não há sentido estatístico no valor de P, pois sendo uma alocação aleatória, qualquer diferença entre os dois grupos se deveria ao acaso. Portanto, espera-se que todos os valores de P sejam próximos a 1.0, principalmente em um grande estudo de 7.500 pacientes como é o caso do PREDIMED.

A presença de alguma diferença muito significativa sugere que houve violação da randomização. O autor do estudo encontrou valor de P muito significativo em 11 artigos do NEJM. Destes, todos os trabalhos conseguiram se justificar (erro de digitação ou erro da análise de Carlisle), exceto o PREDIMED. Foi então que seus autores reconheceram que houve problema de randomização: foram incluídos na dieta do mediterrâneo 425 indivíduos simplesmente por morarem na mesma casa de pacientes randomizados e 467 outros pacientes foram alocados de acordo com centro pesquisador e não individualmente randomizados.

A gravidade desse erro quebra a confiabilidade do estudo, e aumenta o potencial impacto de vieses subliminares como os que havíamos levantado há 5 anos. Se já não dava para confiar, agora então fica muito mais questionável. Mesmo assim, os autores foram presenteados com a oportunidade de republicar o estudo após exclusão destes pacientes, mantendo o mesmo resultado positivo, na mesma inverossímil magnitude.

Por que o PREDIMED é Inverossímil

Enquanto estudos observacionais mostram animadores resultados de hábitos de vida na promoção da saúde, quando devidamente testados em estudos intervencionistas randomizados, o impacto de hábitos supostamente saudáveis torna-se inexistente ou de magnitude frustrante. É o caso das evidências contrárias ao efeito do exercício na perda de peso ou na redução de risco cardiovascular (controversas postagens desse Blog), assim como ausência de efeito cardiovascular de uma dieta mais rigorosa em pacientes com diabetes (Look AHEAD Trial). 

A princípio, estas afirmações parecem improváveis. Mas se pensarmos mais a fundo, perceberemos que estes resultados negativos fazem sentido. Se intervenções mais “agressivas” como drogas ou procedimentos possuem em geral modesto tamanho de efeito (condutas comprovadamente benéficas são raramente benéficas do ponto de vista individual), imaginem uma modificação nutricional. 

A ilusão que faz acreditarmos no grande benefício da dieta sofisticada (mais saudável, mais natural, mais mediterrânea ou qualquer coisa da moda) vem do fato de que dietas muito ruins são muito prejudiciais. Mas erramos quando confundimos fator de risco alimentar (dieta calórica o suficiente para promover obesidade mórbida, dieta riquíssima em gordura saturada) com fator de proteção alimentar (ilusório). 

Ioannidis publicou no International Journal of Epidemiology uma revisão sobre estudos com mínimos tamanhos de efeito. Nesta revisão, o tipo de estudo mais prevalente dentre esses mini-tamanhos de efeito foram os de nutrição. Mesmo quando se demonstra um benefício em ensaio clínico randomizado, este efeito é mínimo. Isto reforça a lógica de considerar inverossímil os 30% de redução relativa do risco do PREDIMED. 

Inverossímil significa baixa probabilidade pré-teste da hipótese ser verdadeira. Considerando que o teste (PREDIMED) tem alto risco de viés, seu valor em aumentar esta baixa probabilidade pré-teste é pequeno. Esta sequência condicional de probabilidade (bayesiana) resulta em baixo valor preditivo positivo do PREDIMED.

Fica a questão do porquê, mesmo depois da descoberta da farsa que promoveu um resultado de baixíssimo valor preditivo positivo, o NEJM concorda em republicar um trabalho, agora com valor preditivo positivo ainda mais baixo. Este é o “Rosebud” do PREDIMED, um mistério que pode guardar consigo um significado maior.

A Crença em Dietas Peculiares

É forte a crença no efeito mágico da alimentação, representada por dietas com restrições ou ofertas peculiares. Muitas destas dietas trazem consigo o rótulo de naturais. Mas na verdade é antinatural fantasiar o alimento de remédio, não comer o que nos dá vontade e apenas ingerir o que nos faria bem de acordo com conceitos teóricos. 

Não foi pensando em alimentação natureba que o homo sapiens sobreviveu enquanto espécie. Ao longo de 180.000 anos de coletador-caçador, o homem comia o que tinha vontade dentre o que estava disponível. Portanto, biologicamente somos feitos para comer o que queremos.

Infelizmente não podemos mais fazer isso, pois há grande disponibilidade de alimentos sedutores com alta concentração de calorias. Por isso, precisamos ser artificialmente restritivos, o que é difícil por não ser um dom biológico. 

Sendo difícil criar regras alimentares, precisamos focar no que sabemos ser de fato necessário: não exagerar na quantidade de alimentos, principalmente os calóricos, uma conduta de plausibilidade extrema (o paradigma da quantidade). No entanto, parece que há um desvio quando o foco passa a ser no paradigma da qualidade da dieta, que carece de respaldo científico. 

Procurar racionalizar as calorias é uma coisa, inventar modas artificiais de dietas com grandes especificidades sob a premissa de que isso trará grande benefício para a saúde é outra coisa. 

Mas vamos às razões que nos fazem acreditar em dietas. 

Conforto cognitivo é o primeiro viés responsável pela crença na alimentação. Entendo que para leitores entusiastas de dieta, meu texto lhes tira da zona de conforto. Quando somos apresentados a ideias diferentes, somos obrigados a refletir, reavaliar, reconhecer falhas de pensamento. Como isso é trabalhoso, mais fácil é reagir contra a reflexão.

Em segundo lugar, há nossa necessidade de segurança perceptível, que em boa parte obtemos por condutas fantasiosas, já que risco zero (viés do risco zero) é uma utopia.

Em terceiro lugar, há a ilusão de validade, viés descrito por Kahneman como “confiança por coerência”. A coerência da história é suficiente para acreditarmos, sem muitas vezes percebermos o baixo nível de evidência que respalda a ideia. Como há hábitos ruins que fazem muito mal (engordar 50 Kg, fumar, beber em demasia), parece coerente que hábitos bons fariam muito bem. Fácil de se confundir. 

Finalmente, para validar nossa crença, o mundo está repleto de exemplos de pessoas que se alimentam muito bem e são de fato saudáveis. Aliás, quando fazemos comparações epidemiológicas (observacionais), pessoas cuja alimentação é rica em vitaminas, vegetais e mais outras coisas boas de fato têm menor incidência de doenças cardiovasculares e câncer. O problema é que as mesmas pessoas que comem as supostas coisas boas são as que não comem as coisas ruins ou que comem em menor quantidade, não fumam, etc. É o viés de confusão.

Portanto, o mundo não randomizado é uma máquina de viés de confirmação no que diz respeito a hábitos de vida. A única forma de esclarecer a questão é randomizar os pacientes. E a melhor forma de manter a crença intocada é fazer um estudo grande, chamá-lo de randomizado, mas na verdade violar grosseiramente a randomização. 

E, por trás de todos esses vieses cognitivos, há o viés da lealdade (allegiance bias), quando o resultado de um estudo é construído de forma a se adequar às preferências dos pesquisadores. É a lealdade às suas crenças. Meus amigos sabem que me sou um tanto metódico com alimentação, cultivo meu próprio estilo pessoal. Mas não posso generalizar meu gosto, passando ao usar o que pratico como uma recomendação médica baseada em evidências. Seria uma lealdade excessiva às minhas próprias escolhas pessoais.

No campo individual, crença tem seu papel. No campo coletivo, conceitos devem ser norteados por evidências empíricas de qualidade metodológica adequada. É neste ponto que dietas peculiares perdem sua magia e se tornam apenas modismos sem base em evidências. 

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Conceitos Discutidos 

- Viés de desempenho

- Estudo truncado reduz precisão e veracidade do estudo

- O valor do valor de P na tabela 1: identificar pseudo-randomização

- Malefício da alimentação ruim não é o mesmo que benefício de alimentação peculiar

- Valor preditivo positivo de um estudo (análise bayesiana)

- Vieses cognitivos: conforto cognitivo, segurança perceptível, viés de confirmação, viés de lealdade.

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Práticas Integrativas no SUS - quem são os dogmáticos?

A incorporação das fantasiosas "práticas integrativas" no Sistema Único de Saúde é mais um exemplo de medicina baseada em crença, situação em que condutas sem evidências de eficácia são suportadas pelo forte lobby da fé. Recursos gastos em fantasia deveriam ser melhor aplicados a terapias de eficácia comprovada. 

Se seguisse o fetiche do pensamento médico baseado em evidências que tanto me caracteriza, esta postagem seria concluída pelo parágrafo acima. Mas hoje farei diferente, pois ao observar a fervorosa reação contrária de amigos que primam por um pensamento racional, pensei: quem são os dogmáticos? E foi no meio desse pensamento desordenado que percebi mais uma vez que todos nós temos crenças internas que enviesam nossa interpretação da realidade. 

Em um primeiro impulso, é natural a tendência de mentes científicas rejeitarem a resolução do Ministério da Saúde. Em um segundo momento, temos duas opções: atacar a resolução de forma inquisitória ou analisar cientificamente o mérito da questão.

Nesta postagem opto pela segunda alternativa, onde desenvolverei um pensamento regido pelos conceitos científicos de "efeito futuro" versus "efeito simultâneo" de um tratamento.

Assim como devemos ser céticos no acreditar (fé) em condutas profissionais, devemos também evitar a confusão entre a valorização da dúvida e a certeza de inexistência. 

O rol de “práticas integrativas” incluídas pelo SUS contém condutas diferentes, com propriedades diferentes no que tange o pensamento científico.

Por exemplo, homeopatia é uma coisa, música ou aromaterapia são outra coisa. Mas como?

A diferença está (1) na forma e (2) no efeito que cada um deles se propõe a oferecer.

A Forma

Homeopatia se fantasia de remédio, é oferecida sob a forma de comprimidos. São comprimidos de “nada”, pois não restou mais nenhuma molécula da substância original depois de tantas diluições. Argumentam que sobra a energia, pode ser. Mas porque fantasiar a energia de comprimido? Energia transcende o físico, pode ser muito bem administrada pelo pensamento ou pelo simples tocar no paciente.  

Por outro lado, os outros dois exemplos não se fantasiam de remédio, assumem o que são. Música é audição, aroma é olfato. Aromaterapia não se propõe que as moléculas do aroma penetrem no organismo e promovam reações químicas com plausibilidade para cura. Estes são tratamentos sinceros, que não se disfarçam de comprimidos.

O Efeito

Neste caso, precisamos discutir a diferença entre “efeito futuro” e “efeito simultâneo” de uma terapia. Efeito futuro é o que denominamos de “desfecho”. Para afirmar que um tratamento melhora o desfecho do paciente, precisamos de evidências que nos tragam a probabilidade de melhora. Evidências que surgem de trabalhos longitudinais, que acompanham o paciente a partir da intervenção para o futuro. Para afirmar que um cansativo tratamento com pseudo-comprimidos vai melhorar a alergia de uma paciente, precisamos predizer, pois a melhora ocorrerá no futuro. Precisamos portanto de evidências científicas empíricas, pragmáticas. 

Quando homeopatia é avaliada por trabalhos com baixo risco de viés, seu efeito é igual ao placebo. Claro, tem trabalhos positivos a respeito da eficácia da homeopatia, assim como tem estudo positivo para qualquer coisa que queremos afirmar. A análise crítica está no risco de viés e risco de erro aleatório, uma análise que deve ser independente de nossas crenças internas. 

Por outro lado, há práticas cujo efeito é “simultâneo”. Estas não precisam de predição probabilística, pois o efeito ocorre durante a conduta. Quando recebo uma massagem, sei se estou experimentando bem estar durante a aplicação deste tratamento. Portanto, posso fazer uma primeira sessão e se gostar continuo o tratamento; se não gostar, interrompo o tratamento. O efeito proposto é o bem estar. Estas são situações em que podemos usar estudos de N = 1, pois a evidência não é preditiva, é definitiva. A evidência não é generalizável, é individual.

Portanto, a depender do desfecho proposto (bem estar), é anticientífico criticar aromaterapia. Pode ser muito benéfica para alguns, nada benéfico para outros. Fica a gosto do cliente. Tal como ir ao cinema neste feriado, tomar um vinho (moderadamente) com amigos, dar uma corrida na orla. 

A este respeito, tenho escrito que corrida não promove diretamente redução de peso, nem redução de risco cardiovascular (efeitos futuros). Mas dá prazer a quem gosta de correr (efeito simultâneo). Isso basta.

Pensemos em pacientes com anemia falciforme, doença de difícil controle, que pode promover grave sofrimento crônico. Estes pacientes, usualmente tratados pelo SUS, são sofredores crônicos. Muitos deles poderiam ter seu sofrimento amenizado com uma postura acolhedora, com a oferta de um grupo de meditação, um grupo de exercício lúdico, ouvirem boas músicas (jazz de preferência) ou experimentarem aromas agradáveis. Para alguns, certas práticas integrativas teriam grande impacto! Grande tamanho de efeito.

Este é o mesmo motivo pelo qual pacientes em estágio avançado de câncer procuram terapias complementares. Na verdade, muitos destes pacientes não estão à procura da cura por métodos fantasiosos, estão a procura do bem estar espiritual que estas condutas podem lhes trazer. 

Caso isso fosse (fosse!) bem implementado, não só traria conforto para alguns, mas também melhoria a auto-estima dos pacientes do SUS, que normalmente vêem nosso universal sistema de saúde com desprezo. Sentem-se desamparados. Tais condutas, acolhedoras, poderiam funcionar como se os postos de saúde passassem a ser equipados com bonitos móveis, ar condicionados, limpeza impecável. Tudo isso tem impacto coletivo, na percepção do quanto o paciente está sendo cuidado pelo sistema. 

O Custo

Até aqui, argumentei sobre a potencial efetividade individual de algumas práticas integrativas. Mas pequei por ainda não ter mencionado a questão do custo monetário. Quanto custarão essas terapias integrativas ao nosso sistema de saúde de recursos tão limitados?

Esta questão precisa ser analisada com critério, antes de nos posicionarmos contra ou a favor das práticas.

Primeiro, quanto vai custar? Muito ou pouco? Minha resposta é não sei. Mas "não sei" é diferente de se fechar para a questão. Eu ficaria inicialmente com o benefício da dúvida. 

Aqui se aplica o princípio do "ceticismo reverso": o benefício da dúvida não serve apenas para a existência do fenômeno, podemos também valorizar a dúvida quanto à inexistência, desde que a hipótese tenha uma razoável probabilidade pré-teste.

Uma ideia: será que não poderíamos treinar os próprios enfermeiros ou técnicos que já trabalham nos postos? Segundo, antes de criticar o eventual custo de implementar aromaterapia no SUS, precisamos criticar os muitos tratamentos de altíssimo custo e baixo impacto, que servem mais para dar “segurança perceptível” ao paciente, do que oferecer benefício clínico. São muitos os exemplos de tratamentos de alto custo substituirem terapias usuais de menor curso, seja por estar no rol do SUS, seja porque um inocente juiz defere uma liminar baseada em relatório médico. Talvez essa segurança perceptível viesse a ser substituída pela sensação de acolhimento recebida por um paciente terminal que não precisa de mais uma quimioterapia para prolongar sua vida em poucos dias (se prolongar), mas sim de uma aromaterapia. Desde que não se proponha que o aroma vá curar o câncer. Seria apenas um aroma agradável, oferecido por um sistema de saúde que preza pelo conforto dos seus pacientes. 

Portanto, custo monetário é relativo, talvez no mundo ideal a implementação de condutas integrativas e paliativas possam promover uma redução substancial do custo de tratamentos fúteis e muitas vezes prejudiciais aos pacientes. 

Que tal trocar toque retal por musicoterapia? Seria um troca bastante econômica (pensamento não monetário) no homem assintomático. Quem achou que isso é ironia sem base científica, leia a postagem o Crepúsculo do Novembro azul, onde discutimos sobre rastreamento de câncer de próstata.

Sim, estou viajando em possibilidades. Nada disso pode ocorrer e as terapias integrativas virem a ser apenas um custo adicional mal aplicado, que mais serve para promover o pensamento mágico do que para acolher pacientes. 

Portanto, não tenho posição a respeito da decisão do Ministério da Saúde. Se tivesse que decidir, provavelmente eliminaria algumas dessas práticas e outras buscaria mais detalhes para me posicionar. Neste momento, pouco conheço da maioria dessas práticas. Minha discussão aqui é mais conceitual, abstrata, científica, do que pragmática.

Mas não começaria por rejeitar ideias de forma dogmática. Pode ser que por trás das ideias não haja só um ministro mal informado. Pode ser que haja técnicos bem intencionados, com uma certa racionalidade.

Científico versus Ideológico

Confesso meu temor de que meu discurso científico vire ideológico. Por isso tento explorar o contraditório. "Trair minha tradição", como diz o rabino Nilton Bonder em seu livro "A Alma Imoral". 

Neste caso, podemos considerar o científico como imoral, contraditório. O científico é aquele menino malicioso que teve coragem de dizer "o rei está nu". O dogmático assume a posição da tradição moralista. 

O ceticismo está na base do pensamento científico. Mas ser cético não é desacreditar. É explorar. A exploração desta questão tem como pensamento central os conceitos epidemiológicos de "efeito futuro" e "efeito simultâneo". 

Agora vou ali, dar uma corridinha na orla de Salvador.

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Supremo Baseado em Evidências (NNJ = Número Necessário a Julgar)

Em recente sessão do supremo a respeito de um certo habeas corpus, o Ministro Barroso exerceu direito baseado em evidências. Foi o único ministro que citou dados probabilísticos que nos permite fazer um raciocínio médico a respeito da questão.

Digo raciocínio médico, pois a palavra "medicina" vem do latim Mederi, que significa "saber o melhor caminho". Este é, portanto, um termo abstrato que vai além de questões de saúde. Medicina é escolher o caminho em situações de incerteza. 

Segundo evidências apresentadas pelo Ministro, dos recursos apresentados ao Supremo, apenas 0,04% geram absolvições. 

Baseado nisso, podemos criar um equivalente do NNT  (número necessário a tratar) para a justiça: o NNJ, número necessário a julgar. 

Assim como o NNT, NNJ = 100 / benefício absoluto.

NNJ = 100 / 0,04 = 2500 réus precisam ser levados até o Supremo, para absolver 1 réu.

Supondo que esse ajuste de sentença seja sempre para melhor, beneficiaremos 1 réu, ao custo de deixar 2499 temporariamente impunes até o julgamento no Supremo. Essa é a análise médica da questão. 

Para "saber o melhor caminho" frente a situações de incerteza (medicina), deve-se levar em conta dois pilares de pensamento: o probabilístico (0,04%) e o econômico (1 benefício para 2499 impunes - relação benefício/custo).

Sendo assim, Barroso é o melhor médico dentre os ministros do supremo, pois o pensamento médico dever ser focado na probabilidade de desfecho por parte do paciente e no quanto este paga por um desfecho mais favorável. Probabilidade é pragmatismo.

Pragmatismo versus Principialismo

Podemos observar que boa parte da discordância entre os ministros do supremo reside na dicotomia entre principialismo e pragmatismo. Muito preferem priorizar a constituição independente do resultado prático, enquanto outros interpretam a constituição de forma mais flexível, em prol de se fazer justiça. 

Em direito, as duas ideologias têm um valor equivalente e se complementam pela equilibrada polarização dos juízes. Por outro lado, em medicina a forma pragmática de pensamento deve dominar a decisão individual, que visa um melhor desfecho para o paciente. Explicaremos à luz da medicina baseada em evidências. 

Em direito, uma decisão quanto a um caso específico nunca é restrita ao indivíduo, tendo também um simbolismo coletivo que exerce um impacto social. Neste caso, pensar em probabilidade ou prever o impacto de uma decisão é difícil, pois no âmbito social há grande imprevisibilidade de consequências não intencionais. Sendo assim, o pragmático dá espaço aos princípios. Basear-se em princípios constitucionais gera menor variabilidade de resultados, o mundo fica mais previsível. Por este motivo, alguns ministros são inflexíveis na interpretação da constituição. 

O ex-ministro do supremo Aires Brito, constitucionalista e poeta, escreveu elegantemente: "não tenho metas ou objetivos a alcançar, tenho princípios e na companhia deles nem me pergunto onde vou chegar."

Vejam um exemplo biológico em que o pragmatismo poderia ter consequências desastrosas. Do ponto de vista pragmático, poderíamos promover a eugenia, esterilizando indivíduos violentos, corruptos, desonestos ou oligofrênicos. Isso geraria uma humanidade de melhor qualidade. Porém esta conduta um tanto nazista poderia ter consequências não intencionais desastrosas. Seria o caso de um pragmatismo de alto risco social. Assim, prefere-se priorizar princípios éticos. 

O principialismo ganha algum valor nas decisões médicas, apenas quando estas têm um caráter coletivo (políticas de saúde). Embora eu defenda um maior pragmatismo nas decisões do SUS (eliminar condutas de baixo valor, pensar em custo-efetividade), reconheço que há um valor social no princípio da uma universalidade plena.

Por outro lado, decisões médicas individuais devem ser pragmáticas em sua essência, e para isso baseadas em probabilidade. Em medicina, devemos estar atentos para o frequente fenômeno da violação do pragmatismo em prol de um principialismo inútil. Isso se faz presente quando ...

• Quando os princípios são tradições médicas sem base em evidências empíricas, porém aplicadas na rotina como se fossem condutas sagradas.
• Quando os princípios estão escritos em pseudo-constituições que tomam a forma de Diretrizes Médicas, que frequentemente geram recomendações de pouca base em probabilística. 
• Quando médicos justificam sua conduta não pela probabilidade de desfecho do paciente, mas porque é "recomendação classe I na diretriz".
• Quando médicos fazem medicina baseada em regras: LDL > 70 + risco cardiovascular intermediário = estatina; triarterial ou tronco de coronária = cirurgia de revascularização. Mesmo que regras sejam baseadas em trabalhos científicos de qualidade, medicina baseada em regras não é o mesmo que medicina baseada em evidências. O "baseado" conota que evidências são meras probabilidades que nos nortearam na decisão individual. Precisamos calcular probabilidades individuais, nos baseando em conceitos científicos, individualidade clínica e valores dos pacientes. Fazendo assim, precisaríamos de menos "receitas de bolo".
• Quando médicos esquecem o raciocínio econômico, pensando apenas no benefício a ser alcançado e desprezam o custo (não monetário) a ser pago pelo paciente. 

A Incerteza

Um grande equívoco do pensamento médico é de procurar a conduta certa.

"Saber o melhor caminho" não é o mesmo que "saber o caminho certo". "Melhor caminho" tem conotação probabilística. Podemos escolher o melhor caminho para um destino, uma via cujo tráfego seja usualmente muito melhor do que as demais vias. No entanto, em um dado dia pode ter ocorrido um acidente nesta via, tornando aquele caminho o pior naquele momento. Observem que, do ponto de vista pragmático, naquele dia o melhor caminho foi o caminho errado. "Melhor caminho" significa apenas o caminho de melhor probabilidade. 

Isto justifica o uso de evidências (medicina baseada em evidências), pois as probabilidades estão nas evidências. Foi o que Barroso fez, ao acessar a probabilidade de mudança de sentença nas instâncias superiores.

E isto deve estar no cerne do pensamento médico. A priori é impossível saber o caminho certo, podemos apenas identificar o caminho com maior probabilidade de sucesso. Só saberemos se a decisão é certa ou errada a posteriori, depois do seguimento prospectivo. Medicina é a ciência da incerteza.

Esta falta de percepção faz com que médicos entrem em uma platônica tentativa de identificar a conduta certa, criando dilemas maniqueístas inúteis, regras platônicas e se afastando do pensamento probabilístico. É uma postura anti-pragmática.

Assimetria de Decisões

Em seu novo livro "Skin in the Game”, Nassim Taleb discute assimetria de decisões, quando alguém decide a respeito de algo que não impacta na sua própria vida. Um consultor da bolsa de valores que orienta um investidor tende a tomar decisões menos econômicas quando o resultado do investimento não impactará em seus ganhos financeiros. Este consultor não decidirá tão bem quanto se sua “pele estivesse no jogo”. 

Nós médicos temos esse mesmo problema. Como não é nossa pele que está em jogo, nossas decisões podem priorizar mais nossos interesses intelectuais do que o desfecho do paciente. O paciente muitas vezes percebe isso e devolve: "Doutor, se fosse seu pai, o que você faria?" Ao falar isso, o paciente demonstra sentir que não estamos decidindo pela probabilidade do desfecho, mas sim em prol de nossas diretrizes, das normas de nossas especialidades ou simplesmente em prol de minhas crenças não probabilísticas. Sentem que não estamos percebendo o preço que eles pagarão por nossa recomendação que pode estar sendo anti-econômica. 

A não ter a pele em jogo, somos mais vulneráveis a decisões anti-econômicas, pois não somos nós que pagamos o preço. Não ter a pele em jogo nos torna menos pragmáticos. 

A Medicina ...

O interesse do paciente está no desfecho favorável. Este é o fim, enquanto o meio são as evidências que nos apontam para as probabilidades de cada caminho. "Medicina baseada em desfecho" é uma expressão mais cristalina para sentido pragmático da medicina.

Não sei se o voto de Barroso foi correto... Mas ele nos deu uma aula de medicina. Medicina que não precisa ser uma apologia a evidências, mas ao desfecho do paciente. Barroso nos deu uma aula de medicina baseada em desfecho.

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ISCHEMIA Trial: mudança de regra no apagar das luzes

Bom ter amigos bem informados. Hoje recebi de Guilherme Barcellos: “você viu que o ISCHEMIA modificou sua definição do end-point primário para um combinado de 5 desfechos que só faltou redução de espirros?” 

Fui imediatamente do clinicaltrials.gov e percebi que sim, agora o end-point primário estava definido como: “cardiovascular death, nonfatal myocardial infarction, resuscitated cardiac arrest, or hospitalization for unstable angina or heart failure.”

Eu lembrava que o desfecho composto do ISCHEMIA era morte cardiovascular ou infarto. Na página principal do estudo no clinicaltrials.gov não há aviso de que aquilo foi modificado. A primeira vista, tudo normal, se não fosse nosso conhecimento prévio de que o protocolo não era assim. 

O caminho não é simples, mas descobri que podemos encontrar o histórico de mudança: primeiro devemos clicar em “Find Studies” - depois “How to Read a Study Record" - em seguida “Historial Views of Records” - archive site - abre uma aba que você coloca o número do estudo e descobrirá todas as mudanças. Mudaram o desfecho primário do ISCHEMIA em janeiro de 2018. 

Vale salientar que o recrutamento do ISCHEMIA já foi concluído, estando agora em fase de finalização do follow-up. O estudo que se iniciou em 2012 está planejado para ser concluído em dezembro de 2018.

Já discutimos o ISCHEMIA neste Blog, especialmente na postagem do Reflexo óculo-isquêmico. Todo cardiologista sabe do que se trata o ISCHEMIA, um dos estudos mais esperados da presente década. Mas para os não cardiologistas leitores do Blog, lembro que este é um ensaio clínico que randomizou em torno de 5.000 pacientes com doença coronariana estável para revascularização miocárdica ou tratamento clínico. Os estudos prévios (COURAGE é o mais conhecido) foram todos negativos para o desfecho de morte ou infarto. O ISCHEMIA incluiu apenas pacientes com isquemia moderada a severa, sob argumento de que outros estudos poderiam ter sido negativos pois teriam incluído também pacientes com pouca ou nenhuma isquemia miocárdica.

Um dos mais importantes critérios para qualidade de um estudo são as definições a priori. Daí a obrigatoriedade de que ensaios clínico publiquem seus protocolos previamente. Mudanças de protocolo feitas a posteriori reduzem a credibilidade do estudo, é como mudar a regra de um jogo em andamento. A posteriori , mudanças de desfechos do estudo podem decorrer de algum resultado frustrante das análises interinas. E vale lembrar que ISCHEMIA é um estudo adiantado, que já está para terminar.

Análises interinas são muito utilizadas para truncar estudos que dão resultados positivos precocemente, o que temos criticado neste Blog. Mas também podem ser utilizadas para modificar protocolos quando estudos não mostram resultados interessantes. 

Usualmente autores modificam desfechos quando a definição original (morte e infarto) apresenta incidência menor do que a esperada no grupo controle. Quando esta modificação é a de aumentar o tempo de seguimento ou aumentar o número de pacientes, isso incrementa a precisão do estudo, sem tendenciosidade. Porém quando a mudança está no tipo de desfecho, isso reduz o valor preditivo positivo do trabalho (confiabilidade). No tipo de mudança do desfecho primário pode estar a escolha de eventos com maior probabilidade de mostrar um resultado positivo. Uma escolha que pode ser baseada na percepção de que o estudo como desenhado inicialmente viria a ser negativo.

Embora seja uma emenda pior do que o soneto, esta provavelmente será a justificativa que os autores apresentarão para a mudança do protocolo. Implicações interessantes surgem disso.

Primeiro, considerando que essas mudanças de protocolo são feitas quando há uma baixa incidência do desfecho, "morte e infarto" devem ter sido menos frequentes do que o esperado no grupo de tratamento clínico. Portanto, o estudo reforçará o bom prognóstico de pacientes com doença coronária estável, mesmo que estes tenham isquemia significativa (critério de inclusão do estudo). Deverá mostrar um prognóstico melhor do que o ocorrido em estudos prévios que foram utilizados para estimar a incidência destes eventos do ISCHEMIA. Reforçará portanto o tratamento clínico como uma alternativa a ser considerada dentro de um pensamento clínico econômico (não monetário).

Segundo, após esta mudança de protocolo, o ISCHEMIA será certamente positivo. Um dos novos componentes do desfecho primário (e provavelmente o mais frequente) passa a ser “internamento por angina instável”. Angina é sintoma e já está bem demonstrado que angioplastia reduz sintomas. Além disso, internamento é um desfecho “mediado pelo médico”. O médico bem sabe (estudo aberto) se seu paciente foi revascularizado. Cria-se então uma situação com alto risco de viés: a combinação de um estudo aberto e um desfecho “mediado pelo médico”. Esse médico, na melhor das intenções, tem muito mais predisposição a internar seu paciente não revascularizado do que seu paciente revascularizado, quando este se queixar de dor precordial.

Interessante notar que desde o início o desfecho morte do ISCHEMIA era específico (morte cardiovascular). Um detalhe que não só traz subjetividade em um estudo aberto, como não inclui necessariamente mortes decorrentes de complicação dos procedimentos invasivos. Diferentemente, o COURAGE utilizou morte por qualquer causa ou infarto como desfecho primário.

O grande diferencial do ISCHEMIA seria a inclusão apenas de pacientes com isquemia moderada ou severa. Essa foi a justificativa dos autores para a hipótese de que seus resultados poderiam ser positivos, diferentemente de estudos prévios, como o COURAGE. Mas esta não poderá mais ser a justificativa da positividade do ISCHEMIA, pois agora os desfecho primário do ISCHEMIA será diferente do COURAGE. 

Com esta mudança, o resultado do ISCHEMIA passa a ser previsível, não mais uma evidência incremental ao conhecimento atual. No entanto, a depender de quem interprete, essa obscura mudança de protocolo no apagar das luzes certamente “corrigirá” o frustrante resultado do COURAGE. 

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Comentário do PI do Estudo para Guilherme:

"Dear Guilherme

The trial has adhered to the most rigorous clinical trial standards. Knowing that many trials are underpowered due to lower than projected event rates, the original protocol, approved by an Independent NIH/NHLBI-appointed protocol review committee, pre-specified that if the aggregate event rate was lower than projected that we could convene an independent panel, at a pre-specified time, to advise the trial leadership and NHLBI regarding switching to the pre-specified 5-component endpoint and/or extending recruitment and/or follow-up. This panel was separate from the DSMB so that the recommendation would be made by experts blinded to outcomes by treatment group. For the entire trial duration, each of the 5 components of the endpoint were adjudicated centrally by independent reviewers blinded to treatment group. The aggregate event rate was lower than projected and trial leadership and NHLBI accepted the independent panel recommendation to change the primary endpoint, and extend recruitment and follow-up. This process was a deliberate, considered one, involving the trial Leadership Committee, Steering Committee, NLHBI program staff, statisticians, and independent experts and took nearly a year of planning. It was certainly not done “in the middle of the night.” The original CV death and MI endpoint remains a major secondary endpoint.
We will be publishing the design paper soon, and this will be described in that manuscript.

Thanks for the opportunity to respond.

David

David J. Maron, MD, FACC, FAHA
ISCHEMIA Trial Co-Chair/PI
Stanford University School of Medicine"

Minha resposta a Guilherme:

Guilherme, uma colocação relevante do Maron é que esta mudança havia sido definida a priori (se a incidência do desfecho fosse pequena) e que a decisão foi cega em relação aos grupos de tratamento. De fato, isto acontece com grandes ensaios clínicos, truncamentos, mudanças de desfechos podem ser baseadas em regras pre-definidas. Isto ameniza, mas não resolve a questão. 

Planejar previamente algo que traz mais probabilidade de um resultado positivo, à custa da qualidade do desfecho, mantém constante a credibilidade do estudo? A baixa incidência do desfecho pode decorrer do sucesso do tratamento não intervencionista. Ou seja, a priori se planeja que se os pacientes do estudo evoluirem bem, mudaremos o desfecho. 

Não há nada de ilegal nisso, tudo de acordo com regras. No entanto, cabe à comunidade interpretar esta mudança com base em risco de acaso e viés, e avaliar o significado de um novo desfecho composto de 5 eventos.

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