Senado Americano versus Rosiglitazona

Na semana que passou, o assunto mais discutido no meio cardiológico foi o Relatório do senado americano sobre o caso da Rosiglitazona. Após dois anos de investigação, os senadores Max Baucus e Chuck Grassley concluíram que o Avandia (GlaxoSmithKline) deve ser retirado do mercado. Este hipoglicemiante oral, agonista do receptor PPAR, aumenta a sensibilidade à insulina em pacientes com diabetes tipo 2, tornando-se um blockbuster de vendas no mundo, a partir de sua comercialização em 1999. No entanto, em 2007 surgiram evidências de que a droga aumenta a incidência de infarto agudo do miocárdio. A investigação do senado mostrou que dois especialistas do FDA haviam recomendado que o Avandia fosse retirado do mercado, porém este posicionamento não deve ter agradado à Diretora deste órgão, Janet Woodcock, que ordenou a formação de outro comitê para avaliar a questão. O senado americano considera um conflito de interesse o fato do mesmo grupo que libera uma droga para comercialização, avalia se a mesma deve permanecer no mercado quando surgem novas evidências. Claro, os indivíduos que liberaram tendem a resistir a evidências indicando que sua decisão pode ter sido precipitada. No mesmo tom enfático, os senadores criticaram a postura da GlaxoSmithKline em tentar “intimidar médicos de opinião independente e minimizar o risco cardiovascular da Rosiglitazona”, e até mesmo consideraram antiético o ensaio clínico TIDE (em andamento), o qual randomiza pacientes diabéticos de alto risco cardiovascular para o uso da droga.

Para entender melhor tudo isso, precisamos revisar a história com base em evidênicas.

A polêmica começa em 2007 quanto o renomado cardiologista Steve Nissen, da Cleveland Clinic, publica no New England Journal of Medicine uma metaanálise de 42 ensaios clínicos randomizados, indicando que a Rosiglitazona aumenta o risco de infarto agudo do miocárdio em pacientes diabéticos (risco relativo = 1.43; 95% IC, 1.03 - 1.98; P = 0.03). Esta meta-análise é polêmica não só por sua conclusão, mas pelos fatos que envolveram sua publicação. Em um episódio escandaloso, Steven Haffner, um dos revisores do trabalho submetido ao NEJM, simplesmente entregou o estudo a representantes da GlaxoSmithKline. Estes marcaram uma reunião com Steve Nissen, que com receio de ser intimidado gravou o teor da conversa.

Mas voltando às evidências: algumas críticas foram feitas à meta-análise pelo Editorial e por Letters to the Editor. Por exemplo, falta de acesso aos dados de pacientes individuais, falta de uniformidade entre os estudos na definição de eventos, critérios de exclusão de alguns estudos da meta-análise e algumas escolhas de métodos estatísticos. Estas limitações são verdadeiras, porém a meu ver representam características inerentes a meta-análises, não problemas específicos deste estudo. Enquanto meta-análise, a evidência é de qualidade satisfatória. Mas como já comentamos em postagem passada, meta-análise representa um nível de evidência menos robusto do que um grande ensaio clínico randomizado.

Passados dois anos, foi publicado no Lancet, o ensaio clínico RECORD, que randomizou 4.447 pacientes para Rosiglitazone ou metformina/sulfonilureia. Este estudo não mostrou aumento na incidência do desfecho primário, definido como o combinado de morte cardiovascular ou hospitalização cardiovascular. O resultado é favorável à Rosiglitazona, porém devemos perceber que infarto do miocárdico foi a principal preocupação gerada pela meta-análise e este desfecho não foi definido como primário, nem o estudo tinha poder estatístico para mostrar aumento da incidência deste evento isoladamente. Na verdade, houve uma tendência a aumento de infarto e aumento estatisticamente significante de internamento por insuficiência cardíaca. Portanto, a ausência de evidência de efeito deletério no desfecho primário do estudo RECORD não representa evidência de ausência de efeito deletério. Ainda é uma questão em aberto.

Então como proceder?

De acordo com o famoso ensaio clínico UKPDS, da década de 90, drogas como Metformina ou Sulfonilureias não só têm efeito hipoglicemiante, como também reduzem eventos cardiovasculares (mais consistente com Metformina). Este é o tipo de evidência ideal para indicar a utilização de uma droga. Porém o FDA liberou a Rosiglitazona para comercialização tendo como base apenas benefício no desfecho substituto ação hipoglicemiante. Mesmo antes da polêmica meta-análise, por que prescrever uma droga nova que não sabemos o efeito clínico, em lugar de drogas que já sabemos que reduzem eventos clínicos?

Dados americanos mostram que médicos prescrevem Avandia como primeira escolha, associada a Metformina ou associada a Sulfonilureia. Errado ser primeira escolha e errado preferir glitazona/metformina ou glitazona/sulfonilureia, ao invés de metformina/sulfonilureia (estas últimas com benéficio clínico comprovado). O FDA liberou uma droga tendo como base um fraco nível de evidência e os médicos prescreveram uma droga sem eficácia clínica comprovada. A indicação já era fragilizada desde o início, então quando surge um indício de que pode ser deletéria, fica ainda mais questionável a prescrição de Avandia. É algo semelhante à associação de Ezetimibe e Sinvastatina (Vytorin). Não se justifica prescrever Vytorin ao invés de uma estatina potente. Vytorin não tem evidência clínica, enquanto a segunda tem benefício clínico comprovado.

Se o FDA não tivesse liberado a droga apenas com base em seu efeito hipoglicemiante, teria evitado um grande problema. Do ponto de vista clínico, o potencial malefício da droga ainda é uma questão indefinida, talvez o ensaio clínico TIDE traga uma resposta definitiva. Do ponto de vista político, deixo para cada um julgar se a droga deve ser suspensa do mercado.

Conselho Federal de Medicina Baseado em Evidências

O CFM revisou recentemente sua resolução referente à prática da "Medicina Ortomolecular", mostrando uma visão baseada em evidências e proibindo uma série de procedimentos relacionados a esta especialidade. Vejam a resolução:

São destituídos de comprovação científica suficiente quanto ao benefício para o ser humano sadio ou doente, e por essa razão têm vedados o uso e divulgação no exercício da Medicina, os seguintes procedimentos da prática ortomolecular e biomolecular, diagnósticos ou terapêuticos, que empregam:
I) Para a prevenção primária e secundária, doses de vitaminas, proteínas, sais minerais e lipídios que não respeitem os limites de segurança (megadoses), de acordo com as normas nacionais e internacionais e os critérios adotados no art. 5º;
II) EDTA (ácido etilenodiaminotetracético) para remoção de metais tóxicos fora do contexto das intoxicações agudas e crônicas;
III) O EDTA e a procaína como terapia antienvelhecimento, anticâncer, antiarteriosclerose ou voltadas para patologias crônicas degenerativas;
IV) Análise do tecido capilar fora do contexto do diagnóstico de contaminação e/ou intoxicação por metais tóxicos;
V) Antioxidantes para melhorar o prognóstico de pacientes com doenças agudas, observadas as situações expressas no art. 5º;
VI) Antioxidantes que interfiram no mecanismo de ação da quimioterapia e da radioterapia no tratamento de pacientes com câncer;
VII) Quaisquer terapias antienvelhecimento, anticâncer, antiarteriosclerose ou voltadas para doenças crônicas degenerativas, exceto nas situações de deficiências diagnosticadas cuja reposição mostra evidências de benefícios cientificamente comprovados.
Art. 10 A indicação ou prescrição de medida terapêutica da prática ortomolecular ou biomolecular é de exclusiva competência e responsabilidade do médico.

Parlamento Baseado em Evidências

Em postagem anterior, apresentamos nossa visão crítica a respeito da Homeopatia. Este assunto é trazido novamente a tona por uma recente notícia da Inglaterra. O Parlamento Britânico (House of Commons) revisou extensivamente as evidências científicas a respeito do tratamento homeopático, concluindo que este tem efeito igual ao placebo. Baseada nestas evidências, o parlamento fez algumas recomendações interessantes: primeiro, o National Health Service (SUS inglês) não deve mais pagar tratamento com base homeopática; segundo, o Medicines and Healthcare Regulatory Agency (FDA inglês) não deve mais registrar fórmulas homeopáticas como medicamentos e não deve permitir que as bulas de remédios homeopáticos transmitam informações falsas a respeito de eficácia. Deve estar escrito na bula que os remédios homeopáticos não passam de pílulas ou gotas de açúcar; terceiro, não há mais justificativas em financiar novos ensaios clínicos sobre homeopatia. A questão não é ausência de evidências. Já há evidências suficientes mostrando ausência de benefício. No site do House of Commons está a excelente revisão das evidências feitas pelos parlamentares (ou assessores com formação adequada). A principal evidência é trazida pela revisão sistemática citada em nossa postagem anterior, publicada em 2005 no Lancet por Linge et al., que conclui pela falta de eficácia da homeopatia.

Ao mesmo tempo em que o documento parlamentar reconhece que o efeito placebo da homeopatia pode trazer algum benefício aos pacientes, este considera antiético prescrever placebo sob a falsa premissa de eficácia terapêutica:

I struggle with the notion that it is ethical to prescribe placebos. I am not saying that it does not happen; I think that a number of the ways in which people behave or prescribe could be described as prescribing placebos but, in principle, if you prescribe a drug which you know to have no clinical efficacy on a basis which is essentially dishonest with a patient, I personally feel that that is unethical behavior.

When doctors prescribe placebos, they risk damaging the trust that exists between them and their patients

Mais uma notícia que nos deixa otimistas em relação à evolução médica baseada em evidências. Aparentemente os parlamentares britânicos não são omissos e trabalham. Deviam servir de exemplo para nossos parlamentares.

Fim do Determinismo Genético

O Projeto Genoma gerou grande expectativa de evolução da nossa capacidade de prognosticar o surgimento e evolução de doenças. Esta expectativa tem sido frustrada por evidências contrárias ao determinismo genético. Acaba de ser publicado no Journal of the American Medical Association o mais importante estudo que avalia o valor prognóstico da genética na predição de eventos cardiovasculares em indivíduos previamente saudáveis: Association Between a Literature-Based Genetic Risk Score and Cardiovascular Events in Women, por Ridker et al. Este é um estudo de coorte prospectiva que acompanhou por 12 anos 19.000 mulheres originalmente saudáveis, registrando a incidência de eventos cardiovasculares (infarto, AVC, revascularização ou morte).

Considero este o mais importante trabalho, pois é o primeiro a avaliar conjuntamente todos os potencias polimorfismos previamente associados a eventos cardiovasculares (ou a fatores de risco para eventos cardiovasculares). Esta avaliação conjunta foi feita através de escores genéticos. Utilizando o banco de dados do National Human Genome Research Institute, os autores criaram um escore que leva em consideração todos os 101 polimorfismos associados a eventos cardiovasculares ou fenótipos intermediários (fatores de risco). Um segundo escore foi gerado utilizando apenas os 12 polimorfismos associados a eventos cardiovasculares. Houve associação dos escores com eventos cardiovasculares, porém após ajuste para fatores de risco (fenótipos intermediários), a informação genética não permaneceu preditora independente. Da mesma forma, o escore não aumentou a capacidade discriminatória (estatística-C), nem promoveu reclassificação significativa quando comparada a escores clínicos de predição de risco.

A idéia do determinismo genético levava crer que o acesso a informações de gens teria grande valor preditor de eventos clínicos. No entanto, percebe-se hoje que a avaliação de fenótipos intermediários (colesterol, pressão arterial, glicemia, etc) reflete a integração da genética com fatores ambientais, resultando em maior capacidade preditora do que a avaliação genética isolada. Outro dado interessante é o fato da história familiar ter melhor poder preditor do que a análise genética, indicando que a primeira reflete não só similaridades genéticas entre familiares, mas também comportamentais e ambientais.

A tecnologia avança e novos biomarcadores surgem com potencial prognóstico. Mas não basta o potencial da plausibilidade biológica, a palavra final está nas evidência científicas. Do ponto de vista prognóstico, as evidências definitivas vêm de estudos de coorte prospectiva, onde o novo biomarcador é testado não só do ponto de vista de significância estatística, mas também é avaliada a questão da relevância clínica (valor incremental – discriminação e reclassificação). Este tipo de evidência indica que não há utilidade clínica em utilizar genética para predição de um primeiro evento cardiovascular.

Este é mais um exemplo de que o modelo científico determinístico não explica todos os fenômenos biológicos. Estes são mais complexos do que o pensamento cartesiano é capaz de perceber. A evolução científica depende da mudança do pensamento para um modelo não determinístico.

Aderência a Recomendações Médicas

Promover uma boa aderência de pacientes a mudanças de hábito de vida ou a terapias específicas não é uma tarefa fácil. Uma revisão sistemática publicada no último número dos Archives of Internal Medicine considerou estudos que testaram a hipótese de que apresentar ao paciente o cálculo de seu risco cardiovascular melhora a aderência às recomendações médicas. A maioria dos estudos foram ensaios clínicos randomizados, tendo comprovado benefício da estratégia na percepção do paciente quanto a sua saúde e aumento do desejo de aderir a terapia; porém a mudança no perfil de risco do paciente foi pequena. Por um lado estas evidências sugerem que devemos apresentar claramente ao paciente seu cálculo de risco, por outro lado, isso está longe de ser suficiente.

Esses dados coincidem com nossa percepção de que conversa de consultório (ou campanhas educacionais) pouco influencia a força de vontade das pessoas para aderir a condutas preventivas. Temos que pensar em outras estratégias, discutir mais profundamente como influenciar os pacientes. A publicação dos Archives of Internal Medicine é um passo inicial para esta discussão. Convido todos a colocar nos comentários desta postagem sugestões de novas estratégias de convencimento dos pacientes.

Câncer de Mama e Triagem Precoce

No post “Quando a Evidência é Impopular” comentamos sobre a publicação do US Preventive Task Force, que recomenda contra mamografia de rotina em mulheres com menos de 50 anos. Voltamos a esse assunto, pois o último número do Annals of Internal Medicine publicou as Cartas ao Editor que dizem respeito a este assunto. Interessante notar que a resposta da comunidade científica às recomendações do USPTF foi bem diferente da comunidade assistencialista. Enquanto na imprensa leiga médicos radiologistas e mastologistas criticaram agressivamente a contra-indicação de mamografia rotineira abaixo de 50 anos, as Cartas ao Editor reforçaram a recomendação do Task Force. As críticas apresentadas foram de que a contra-indicação da mamografia deveria ter sido mais enfática: enquanto o Task Force foi claro em afirmar que o benefício da mamografia é pequeno, faltou ênfase nos efeitos negativos do screening precoce.

The Task Force now recommends against breast screening in women aged 40 to 49 years, but the harms may outweigh the benefits in all age groups. An effect of 15% and an overdiagnosis rate of 30% mean that for every 2000 women invited for screening throughout 10 years, 1 woman will have her life prolonged and 10 healthy women, who would not have breast cancer diagnosed if there had not been screening, will be treated unnecessarily. Furthermore, about 1000 women in the United States will have had a false-positive diagnosis. The psychological strain until one knows whether it was cancer can be severe. The harms caused by overdiagnosis are lifelong.

Neste mesmo número do Annals os Editores escreveram o artigo intitulado When Evidence Collides With Anecdote, Politics, and Emotion: Breast Cancer Screening.

The outcry over the Task Force's most recent recommendation shocked many. Over the past decade, Annals has peer-reviewed and published more than 50 USPSTF recommendation statements and background reviews. None of the previous guidelines grabbed the public's attention as much as the Task Force's recommendation against “routine screening mammography in women aged 40 to 49 years.”

It is difficult to be dispassionate about breast cancer. Nearly everyone knows (or is) someone whose breast cancer was found on a mammogram. Many perceive that the mammogram “saved a life.” Unfortunately, only a fraction of abnormalities initially detected on mammography and subsequently treated truly represents a life saved rather than unnecessary or premature treatment. Sadly, it is also true that many women who have cancer detected by screening succumb to the disease despite early detection and treatment.

The initial reaction to the Task Force recommendations might have been less vehement had the potential negative consequences of alternative recommendations also been considered.

Percebemos que a reação da comunidade científica (baseada em evidências) foi bastante favorável à principal conclusão do Task Force. O que presenciamos na imprensa leiga foi apenas uma desesperada reação (não baseada em evidências) baseada em conflitos de interesse e Psicologia do Médico Ativo.

A assim a medicina vai evoluindo. Acredito que a maior evolução da medicina do novo milênio será no pensamento médico, mais do que em tecnologia. Essa é minha visão otimista.

Porque Médicos Rejeitam Evidências Científicas?

Por diversas vezes comentamos neste Blog sobre situações em que precisamos tomar decisões clínicas na ausência de estudos que mostrem qual o melhor caminho. Nesta postagem comentaremos de um fenômeno um pouco diverso: na presença de evidências, muitas vezes os médicos tomam a decisão contrária.

Recentemente o Wall Street Journal publicou uma reportagem crítica a respeito da baixa influência que o estudo Courage tem tido sobre a decisão médica de cardiologistas americanos. O Courage é um conhecido ensaio clínico, publicado em 2007 no New England Journal of Medicine, o qual randomizou 2.200 pacientes com doença coronariana estável para tratamento clínico ou angioplastia coronária, demonstrando que angioplastia não reduz incidência de infarto ou morte cardiovascular quando comparado à estratégia conservadora. Vale salientar que o grupo angioplastia também recebeu tratamento medicamentoso e controle de fatores de risco.

A vantagem demonstrada com o tratamento intervencionista foi melhora dos sintomas de angina, ou seja, melhora em qualidade de vida. Desta forma, angioplastia tende a ser útil em pacientes com doença coronariana estável que tenham qualidade de vida afetada por angina limitante. Por outro lado, há muitos pacientes portadores de doença coronariana que são assintomáticos ou oligossintomáticos. Estes ficarão bem com o tratamento clínico, pois não desfrutariam do benefício da angioplastia. No entanto, na prática estamos cansados de ver indicação de angioplastia para pacientes estáveis, com isquemia silenciosa. Aquela velha receita de bolo: o médico solicita um teste ergométrico para um paciente assintomático, cujo resultado é positivo para isquemia. Daí o paciente é encaminhado para cateterismo cardíaco que mostra uma estenose coronária. Daí o paciente recebe sua angioplastia com um moderno stent coronário. Dias depois o paciente tem alta hospitalar, feliz por ter tido “sua vida salva pelo procedimento”. Mal sabe ele que este procedimento não contribuiu positivamente em nada.

Evidências como a do estudo Courage (e outras subseqüentes, BARI-2) deveriam reduzir o número de angioplastias desnecessárias como no exemplo acima, porém isso não tem sido observado de forma consistente. A lúcida reportagem do Wall Street Journal começa lembrando a simplicidade do paradigma da medicina baseada em evidências.

It sounds like such a simple concept: Study different medical treatments and figure out which delivers the best results at the cheapest cost, giving patients the most effective care.

Depois faz a constatação:
Most cardiologists haven't voluntarily incorporated the Courage criteria into their practice. U.S. stent implants declined 13% in the month after the study's release. But as the headlines about Courage faded, stentings soon began to rise again, and are now back at peak levels of about one million a year, according to hospital surveyor Millennium Research Group - Veja gráfico.

Evitar o procedimento desnecessário traz vantagens: previne o estresse psíquico relacionado ao internamento; evita complicações comuns destes procedimentos, tais como grandes hematomas, alguns com necessidade de transfusão, agressão renal relacionada ao contraste; sem falar na economiza de recursos do sistema de saúde.

Sanjay Kaul, a prominent cardiologist and researcher at Cedars-Sinai Heart Institute in Los Angeles, estimates that the U.S. could save $5 billion of the $15 billion it spends on stent procedures each year if all doctors followed Courage's guidance—that is, putting certain heart patients on generic drugs and turning to stents only if the pains persists.

Como já citamos em post anterior, até Obama já falou isso quando de sua visita ao American Medical Association: "doctors may be placing a stent when adjusting a patient’s drugs and medical management is equally effective – driving up costs without improving a patient’s health.”

Mas porque será que alguns médicos rejeitam evidências de ótima qualidade científica? Para mim, há três razões sociológicas.

A primeira é a Mentalidade do Médico Ativo. Esta forma de pensamento leva o médico a se sentir bem quando indica um tratamento – seja benéfico ou não. Prescrever um remédio ou indicar um procedimento conota que o médico está proporcionando um benefício ao paciente. Não importa as evidências, o que importa é o marketing. Ou seja, o médico aceita mais facilmente evidências positivas do que evidências negativas. O bom é prescrever, principalmente quando se trata de uma novidade.

Since the 1970s, the "evidence-based medicine" movement has urged doctors to use studies like Courage as the best way to decide how to treat patients. Many studies have had a substantial impact, especially those that boost a new therapy and its maker. Examples include studies that found benefits from cholesterol-lowering statins. But studies like Courage—that find an already-popular and a lucrative treatment can merely be unnecessary, but not harmful—have rarely altered medical practice to the same degree.

A segunda razão é o Apego ao Paradigma Mecanístico. Sabemos que os sistemas biológicos são complexos, o que faz raciocínios cartesianos serem reducionistas, ou seja, incapazes de prever com acurácia qual conduta será benéfica ou maléfica. Por isso, precisamos de evidências clínicas. Mas há aqueles que insistem em pensar como encanadores, ou seja, desentupindo uma artéria o paciente vai necessariamente melhorar.

Ajay Kirtane, a cardiologist at Columbia University, believes that American expectations about medical "fixes" makes it hard to follow recommendations such as Courage's.

Em terceiro lugar, questões de conflito de interesse muitas vezes dificultam a aceitação de evidências científicas, tal como descrito na reportagem:

Interventional cardiologists, on the other hand, have a financial incentive to use stents—they receive about $900 per stenting procedure, roughly nine times the amount they get for an office visit. Over the past 10 years, improvements in stents have coincided with an explosion in their use, as the hour-long procedure edged out bypass surgery as the preferred treatment for clogged arteries in all but the sickest patients. The average cardiologist who installs stents made about $500,000 in 2008, up 22% from 10 years prior, adjusted for inflation, according to the American Medical Group Association.

Conflitos de interesse têm gerado argumentos cientificamente limitados contra o estudo Courage, porém às vezes convincentes para uma platéia menos atenta. Um dos argumentos mais comuns é aquele que sugere serem os pacientes do estudo Courage pouco graves. Essa idéia é facilmente rebatida quando se percebe que 1/3 dos pacientes tinham comprometimento triarterial e que o resultado do estudo é consistente em subgrupos de diferente gravidade – vide Circulation CV Quality and Outcomes. Agora, pacientes demasiadamente grave realmente não foram avaliados pelo Courage, pois estes não se adéquam ao tratamento clínico. O estudo é voltado para pacientes estáveis, o que representa uma grande parcela dos coronarianos.

Angioplastia é um procedimento de excelência, cuja indicação deve se basear em raciocínio clínico de excelência. Não em receitas de bolo baseadas em Mentalidade do Médico Ativo, Apego ao Paradigma Mecanístico ou conflitos de interesse. A lucidez do repórter do Wall Street Journal deve servir de wake-up call para a comunidade médica.

Revisão Metodológica: Incidence Rate, Hazard Ratio

Para exemplificar esta questão utilizaremos o ensaio clínico JUPITER, que randomizou pacientes para uso de rosuvastatina ou placebo, mostrando que a droga reduz eventos cardiovasculares em pacientes de risco intermediário, com LDL “normal”. Observem a frase que mostra o resultado principal deste estudo: The rates of the primary end point were 0.77 and 1.36 per 100 person-years of follow-up in the rosuvastatin and placebo groups, respectively (hazard ratio for rosuvastatin, 0.56; 95% confidence interval [CI], 0.46 to 0.69).

À primeira vista esta frase nos parece estranha, pois normalmente os ensaios clínicos relatam a incidência simples de eventos, que é representada por uma fração para cada grupo. Por exemplo, no estudo JUPITER seria droga 1.6% vs. placebo 2.8% - mais intuitivo para compreender. No entanto, a forma utilizada pelo estudo é a taxa de incidência (incidence rate), que descreve o número de eventos dividido por unidades de tempo. Ou seja, ao invés de relatar o número de eventos/número de pessoas em cada grupo, os autores relatam o número de eventos/número de unidades de tempo de acompanhamento. O denominador da taxa de incidência é o número de pessoas-ano. Se um estudo tem 5 pessoas e cada pessoa foi acompanhada por 10 anos, no denominador será 50 pessoas-ano, ao invés de 5 pessoas.

A vantagem desta metodologia é levar em conta não só o número de pessoas, mas também o tempo que cada um foi acompanhado. Esta técnica é mais útil quando não há uniformidade de tempo de acompanhamento entre os pacientes. E foi justamente isso que ocorreu no estudo JUPITER, pois este foi interrompido precocemente e muitos pacientes não tinham sido acompanhados o tempo inicialmente planejado.

Hipoteticamente, se no grupo placebo os pacientes tivessem sido acompanhados por mais tempo do que no grupo droga, a incidência simples de eventos no primeiro poderia ser maior simplesmente porque os pacientes ficaram expostos mais tempo. Porém se o resultado é relatado em taxa de incidência, se previne este potencial viés.

A taxa de incidência é também chamada de hazard. O hazard do grupo droga dividido pelo hazard do grupo placebo resulta aproximadamente no hazard ratio, medida que estamos acostumados a ler nos ensaios clínicos, cuja interpretação é parecida com o risco relativo, só que leva em conta o tempo que cada paciente foi acompanhado.

Agora fica mais fácil para entender o que os autores do JUPITER quiseram dizer com 0.77 and 1.36 per 100 person-years of follow-up. Só mais um detalhe: ao invés de usar per person-years, eles usaram per 100 person-years - da mesma forma que se usa percentual (a cada 100 pessoas).

Medicina Baseada em Evidência na China

No último número do Lancet foi publicado um Comentário por Wang et al intitulado Evidence-Based Medicine in China. Interessante notar que na China há várias organizações ligadas a medicina baseada em evidências (MBE), que desenvolvem programas apoiados pelo Ministério da Educação para disseminação do paradigma e de técnicas relacionadas à aplicação de evidência na prática clínica. Hoje, MBE é parte obrigatória do currículo de qualquer faculdade médica da China. Até mesmo a medicina tradicional chinesa começa a interagir com a MBE. Isto é evidenciado pelo surgimento de ensaios clínicos voltados para testar terapias seculares, porém de eficácia ainda não demonstrada cientificamente.

Pelo visto a China está mais engajada com a MBE do que o Brasil. Se uma medicina tão embasada em tradição e mito pode estabelecer uma relação sinérgica com a ciência, nós que praticamos a medicina ocidental não podemos perder este bonde da história.

Cirurgia Bariátrica: Qual o Nível de Evidência?

Publicado no último número do Journal of American Medical Association o primeiro ensaio clínico randomizado avaliando benefício da cirurgia de obesidade em adolescentes. Trata-se de um pequeno estudo, no qual 50 pacientes entre 14 - 18 anos e IMC médio de 42 kg/m2 foram randomizados para cirurgia endoscópica de bandagem gástrica ou mudança de hábitos de vida. Após dois anos, houve significativo benefício no desfecho primário, pré-definido como perda de peso: o grupo cirúrgico apresentou redução média de peso de 35 Kg, comparado a apenas 3 Kg no grupo controle. Diferença enorme.

O estudo não mostrou diferença entre os grupos quanto a redução de pressão arterial, parâmetros metabólicos, ou mesmo qualidade de vida. Porém estes eram objetivos secundários, sem tamanho amostral adequado para testar estas hipóteses.

Um resultado secundário que merece destaque é o fato de 33% dos pacientes cirúrgicos terem necessitado de nova cirurgia. Este dado gera dúvida em relação ao benefício líquido do procedimento.

Em resumo, a cirurgia reduz mais peso do que o tratamento convencional. Ponto. Peso é um desfecho substituto, não garante que há benefício em desfechos maiores, como incidência de eventos cardiovasculares ou morte. Porém já é um começo. É bom perceber que começam a surgir resultados de ensaios clínicos a respeito de cirurgia bariátrica, pois esta é uma lacuna da literatura médica.

Em adultos ou adolescentes, os ensaios clínicos se limitam a demonstrar perda de peso e benefício metabólico, mas não se sabe sobre impacto em desfechos mais definitivos.

Na prática clínica, todos nós conhecemos pacientes que experimentaram significativa perda de peso com a cirurgia bariátrica e ganho impressionante em qualidade de vida. Por outro lado, acho que todos nós lembramos de pelo menos um caso de paciente com obesidade mórbida que experimentou complicação grave no pós-operatório da cirurgia. Sobrevivendo o período de complicações, existe plausibilidade para redução de mortalidade, pois muitas das conseqüências negativas da obesidade revertem com a perda de peso. Por outro lado, ficamos imaginando as conseqüências nutricionais de longo prazo da cirurgia.

Por tudo isso, só ensaios clínicos randomizados e adequados para testar desfechos clínicos maiores serão capazes de definir a questão.

Por outro lado, ensaios clínicos já comprovam melhora da qualidade de vida de adultos. Essa é uma justificativa razoável para a indicação do procedimento na prática clínica, antes mesmo de demonstrado benefício em desfechos maiores. Justificativa razoável desde que o paciente tenha consciência de que o benefício que desfrutará em qualidade de vida pode estar associado a benefício clínico ou a malefício clínico. Não se sabe. A escolha deve levar em conta esta incerteza.