terça-feira, 1 de setembro de 2020

Inibidores da SGLT2 na IC: a perda da curiosidade científica

Três dimensões são tradicionalmente discutidas em medicina baseada em evidências: veracidade, relevância e aplicabilidade de uma informação científica. Porém essa tríade tradicional carece de uma quarta dimensão: a conceitual. Embora essencial para o completo entendimento das questões, esta se mostra uma dimensão perdida no pensamento médico tradicional, mesmo por parte daqueles que se alinham com o paradigma baseado em evidências. O equívoco que promove a perda desta dimensão está na confusão entre medicina baseada em evidências e medicina copiada de evidências.


A falta de percepção da dimensão conceitual reduz um pensamento aparentemente baseado em evidências a um estratégia simplória demais para ser considerada científica. Ciência é a exploração de conceitos, que deverão nortear nossas interpretações e ações no universo. Em ciência, o racional científico domina o processo e a evidência é uma de suas ferramentas. Na ausência da dimensão conceitual, a evidência passa a dominar a ação do homem, que não pensa, apenas obedece. Isso não é medicina baseada em evidências. Isto é “evidenciomania”.


O que me motiva a provocar mais uma vez essa reflexão é o crescente entusiasmo pela inibição do SGLT2 (co-transporte de sódio e glicose) no tratamento da insuficiência cardíaca. Esse assunto volta à tona pela apresentação no Congresso Europeu de Cardiologia do segundo grande ensaio clínico randomizado a respeito deste tratamento, publicado simultaneamente no NEJM (EMPEROR-Reduced Trial). Trata-se de um estudo grande, de boa qualidade metodológica, baixo risco de viés e erro aleatório, que demonstra eficácia da empagliflozina em pacientes com insuficiência cardíaca sistólica. Eficácia em promover redução de 25% no desfecho primário (combinado de morte CV e hospitalizações) quando comparado ao placebo (vide figura). 


Este estudo reproduz o resultado positivo do estudo DAPA-HF, publicado há 1 ano na mesma revista, época em que provocamos essa mesma reflexão em nosso Canal do YouTube. No DAPA-HF a droga utilizada foi Dapagliflozina. 


Neste post, não entrarei em detalhes das diferenças entre os dois estudos, pois seus métodos e resultados são muito mais semelhantes do que diferentes.  Tratam-se de dois grandes e bons estudos, reprodutíveis, que se confirmam: a prescrição deste tipo de droga em pacientes com insuficiência cardíaca é “benéfica”. Esta é uma afirmação de caráter pragmático e com alto grau de confiabilidade.


Por outro lado, para que esta informação se torne uma “recomendação” cardiológica (daquele tipo Classe I, Nível de Evidência A), precisaríamos ir mais profundo na análise: este resultado pragmático comprova o conceito da inibição do SGLT2 é essencial para alcançar esse incremento positivo no prognóstico destes pacientes? Ou podemos alcançar essa meta de forma mais simples?


As Glifozinas


Estas drogas foram criadas como hipoglicemiantes orais. Inibem proteínas localizadas nos túbulos renais, que são responsáveis pela reabsorção da glicose de volta ao sangue. Portanto, reduzem a glicemia, o motivo pelo qual a classe farmacológica se tornou uma “medicação” para diabéticos. 


Essa mesma proteína é responsável pela reabsorção de sódio. Portanto, esta classe de hipoglicemiantes promove também um efeito similar aos diuréticos de alça: promovem diurese e efeito anti-hipertensivo similar a diuréticos utilizados para estes propósitos. 


Vale a pena rememorar a origem das ideias: originalmente se apostou no benefício cardiovascular destas drogas com base em um racional anti-aterosclerótico, a partir dos efeitos metabólicos em diabéticos. No entanto, os estudos não mostraram redução em infarto ou AVC, tendo sido o componente “insuficiência cardíaca” responsável pela benefícios apresentados nos desfechos compostos em diabéticos. Assim, surgiu a ideia de se testar esta droga como tratamento de insuficiência cardíaca, independente do paciente ser diabético. 


Em resumo, a droga não vingou em relação a seus efeitos metabólicos. Vingou, de forma colateral, em relação ao controle da insuficiência cardíaca, que se refere muito mais ao efeito diurético. 


Vamos agora fazer um raciocínio probabilístico quanto ao conceito do benefício na insuficiência cardíaca. Tendo sido a droga efetiva em insuficiência cardíaca, qual o mecanismo conceitual que mais provavelmente justifica o benefício?


Observem como o autores do DAPA-HF escrevem na introdução do trabalho, como possíveis mecanismos do benefício, numerados por mim em argumentos 1 ou 2:


“In addition to (1) diuretic and related hemodynamic actions of SGLT2 inhibitors, (2) effects on myocardial metabolism, ion transporters, fibrosis, adipokines, and vascular function have also been proposed.”


O que é mais provável, o mecanismo 1 ou o conjunto de mecanismos apresentados no item 2?


No primeiro caso, estamos diante de um benefício de ordem direta e já demonstrado: o aumento de diurese promove controle de insuficiência cardíaca. 


No segundo caso, estamos diante de mecanismos incertos e que precisam de uma cascata probabilística indireta e condicional: primeiro esses mecanismos precisam ocorrer (probabilidade 1) para depois promover melhora da função cardíaca (probabilidade 2) e em seguida ser capaz de compensar a doença (probabilidade 3). Estamos diante de probabilidade condicional (P1 x P2 x P3), sendo portanto uma probabilidade menor do que a simples ideia de que o aumento de diurese vai melhorar a insuficiência cardíaca. Simples assim! É uma questão probabilística.


Muitas vezes nossa mente confunde a elegância da hipótese com sua probabilidade. Parece ser mais interessante os mecanismos propostos no item 2, elegantes por sua complexidade. No entanto, quanto mais complexo um mecanismo, mais incerto. 


Outro equívoco que faz a comunidade cardiológica “crer” nos mecanismos menos prováveis é a resistência à valorização do diurético. Trata-se do “paradoxo do paraquedas”, recentemente comentado por mim no Podcast. Quando uma conduta é de plausibilidade extrema, esta nunca será detentora de um ensaio clínico demonstrando benefício, pois este ensaio seria inexequível. Nunca haverá um estudo com um grupo controle da não utilização de diurético na insuficiência cardíaca. Isso causa um paradoxo: o que é óbvio deixa de ser óbvio pois não tem evidências. 


Está por trás desse paradoxo a maior valorização de inibidores da ECA ou beta-bloqueadores, quando comparados a diuréticos na insuficiência cardíaca. Os primeiros possuem evidência de redução de mortalidade, diferente dos segundos que viraram “patinhos feios” no arsenal terapêutico. Ora, diuréticos não têm evidências empíricas pois são tão importantes que perdem a equipoise necessária para a realização de um estudo com placebo de diurético! No entanto, já ouvi algumas vezes argumentos contrários à priorização de diuréticos pois estes “não reduzem mortalidade”.


Não tento aqui defender que o mecanismo do benefício seja apenas diurético. O que defendo é que não sabemos qual o mecanismo, portanto não existe prova do conceito de que a inibição da SGLT2 possui um benefício metabólico que vai além do efeito diurético (que, por si só, já seria um grande efeito).


Os Ensaios Clínicos


Percebe-se que nestes ensaios clínicos há redução de peso do paciente, redução do BNP, concentração do hematócrito, demonstrando que há controle de volemia. É interessante avaliar a magnitude deste efeitos. Por exemplo, vamos analisar o impacto numérico no peso: a média de redução do peso no grupo glifozina no estudo ontem publicado foi de 0.73 ± 0.13 Kg. Isso parece pouco. No entanto, notei por sorte que 0.13 Kg não é o desvio-padrão, como comumente se utiliza em tabelas. No rodapé da tabela está indicado que isto é o erro-padrão. Desta forma, o desvio-padrão (erro-padrão x raiz quadrada do N) é na verdade 5.6 Kg. 


Isto indica que há grande variação de perda de peso na amostra, e uma quantidade razoável de paciente reduz peso substancialmente. Com base nesse desvio-padrão, podemos estimar que 35% dos pacientes perdem mais de 3 Kg com o tratamento (Z = 0.4). Por outro lado, podemos estimar que 29% do grupo controle perdem 3 Kg. Observem que a diferença de 5% na perda destes arbitrários 3 Kg que cabo de inventar é exatamente a diferença de 5% na incidência do desfecho primário. Isso pode ser suficiente para causar uma diferença de 100 desfechos entre duas amostras de 1800 pacientes, cujo NT-proBNP mediano é 1887 pg/ml, e 25% dos pacientes tem este valor > 3800 pg/ml (percentil 75). A mesma análise pode ser feita com a variação do NT-proBNP. 


Essa minha análise matemática nada comprova, porém trás à tona a possibilidade de que estejamos observando o resultado do efeito diurético em pacientes com insuficiência cardíaca. Precisamos valorizar a dúvida, evitar muita conversa baseada em lógica e ir ao encontro do grupo controle. 


Nenhuma subanálise desses ensaios clínicos conseguirá responder devidamente esta dúvida. A única forma de responder é a comparação do efeito deste tratamento com um grupo controle que proporcione mais diurese, sem oferecer os efeitos metabólicos das glifozinas. Esta é a magia do grupo controle, conforme proposto pelo criador do método científico, Ronald Fisher, e em seguida importado por Bradford Hill para as pesquisas da área médica. Parece que o conceito básico do grupo controle se perde no processo de evidenciomania


Assim, ajustando para a diurese, poder-se-ia avaliar o efeito deste tratamento per si. Com um pouco de imaginação, seria criado um desenho que tivesse um terceiro braço em que um diurético fosse acrescido em uma dose equivalente à diurese adicional oferecida pela glifozina. Não quero entrar em detalhe que diurético ou que dose, isso deixo para os “trialistas”, que precisam colocar a mente para pensar mais cientificamente. Afinal, o verdadeiro cientista é aquele que sabe elaborar as perguntas certas. 


Na ausência deste grupo controle ficamos sem saber qual o verdadeiro conceito por trás dos resultados pragmáticos trazidos pelo DAPA-HF e EMPEROR-Reduced: glifozinas possuem um efeito metabólico que ajudam do tratamento da insuficiência cardíaca ou pacientes que aparentam clinicamente compensados se beneficiam de uma dose extra de diurético?


Observem que a diferenciação destes dois conceitos é de importância na construção de um entendimento científico que permita maior sofisticação no nosso processo de definição de conduta. 


Idealmente, glifozinas deveriam se tornar uma droga preferencial para tratamento do diabetes de pacientes com insuficiência cardíaca, enquanto o tratamento de não diabéticos deveria esperar a comprovação conceitual. 


A julgar pelo entusiasmo com o novo tratamento para insuficiência cardíaca, julgo pouco provável que um desenho deste faça parte de um ensaio clínico futuro. Afinal, o grupo controle correria o risco de negar o entusiasmo tribal que cardiologistas estão compartilhando como mais uma evolução do tratamento da insuficiência cardíaca. 


É pena que trocamos um processo virtuoso de evolução científica no tratamento da insuficiência cardíaca, pela duvidosa invenção de "recomendações" que carecem da percepção conceitual, baseado em achados pragmáticos de ensaio clínicos não foi desenhados para promover verdadeiras descobertas científicas. 


Trocamos a evolução cognitiva por uma invenção que não sabemos o verdadeiro significado.


PS: O objetivo deste texto não é uma conversa sobre glifozinas, o menor dos problemas. É uma conversa sobre pensamento científico, nossa maior carência.


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sábado, 29 de agosto de 2020

A Interface (não entrelace) entre Ciência e Espiritualidade

 


Ciência é baseada do modelo mental do ceticismo, que propõe uma demonstração tangível dos fenômenos. Espiritualidade se alinha com o modelo mental da crença em um significado da vida que transcende o tangível. 


Ceticismo é a base da ciência. É o desejo de explorar antes de aceitar uma verdade. Ceticismo promove dúvida, que por sua vez promove a curiosidade necessária para o início da investigação. Ceticismo é a base do pensamento científico. 


Crença é a natureza humana, que serve de alicerce do pensamento "religioso" (não necessariamente religiões), cuja proposta se distancia da curiosidade. São os “mistérios da fé”, que não precisam ser explicados. 


Ao longo das últimas duas décadas, na medida em que eu amadurecia um modelo mental de sofisticação científica, dava-me conta de que esta sofisticação não poderia ser apenas metodológica. Um importante determinante seria a habilidade do pensamento científico em respeitar a natureza do pensador. 


Em natureza biológica, somos crentes. O que torna necessário um alinhamento da proposta científica com o paradigma da crença. No entanto, esse alinhamento não pode distorcer a forma científica de pensar. O segredo está em saber em que circunstância deve prevalecer o paradigma crente ou o paradigma cético. 



O Nascimento da Crença


homo sapiens é a única espécie capaz de acreditar no que não está percebendo de forma objetiva. Estudos de psicologia evolutiva sugerem que esse traço humano se concretizou por meio da seleção natural. Primeiro, a crença aumenta a probabilidade de sobrevivência individual. Foi devido a sua crença que Noé construiu uma arca que permitiu a sobrevivência de sua família ao dilúvio. Sem evidências, ele “acreditou” que a arca viria a ser necessária e teve fé em sua capacidade de construir a tal arca. Ao acreditar, ele “fez acontecer”. Portanto, crentes possuíram maior probabilidade de sobrevida em uma época que nossa espécie estava se desenhando. 


A crença no intangível também aumenta a probabilidade de sobrevida coletiva ou perpetuação de uma espécie. Primatas não possuem capacidade de se aglomerar em bandos maiores que 50 unidades. É difícil organizar grupos maiores baseado em um propósito concreto.  Mas a crença em uma mesma entidade que vai além da soma das partes individuais é capaz de reunir milhares de pessoas por um mesmo propósito. 


É o caso de 70.000 pessoas juntas em um mesmo estádio, torcendo por um time de futebol cujo escudo desperta veneração. Ali existe a crença em algo maior do que o conjunto de 11 jogadores que formam transitoriamente aquele time. Fenômeno semelhante é mediado pelo nacionalismo, cuja amor pela bandeira de um país coloca “milhões em ação” em prol de um propósito, muitas vezes arriscando vidas individuais. E o melhor exemplo de crença unindo povos com base em religião. Religião unifica valores, faz das pessoas semelhantes, previsíveis e consequentemente mais confiáveis, promovendo união em prol da sobrevivência individual e coletiva. Religiosidade, portanto, é uma característica biológica. 



O Recente Ceticismo


Diferentemente, o paradigma cético não é biológico. Bem verdade que São Tomé já falava que precisava "ver para crer" há uns 2.000 anos. Porém, em considerando nossa evolução de 200.000 anos, é um pensamento muito recente,  que ainda não teve tempo de se tornar uma característica biológica. E mesmo se desse tempo, não sei se o pensamento científico promoveria maior probabilidade de sobrevida individual, selecionando geneticamente céticos. 

Ceticismo passou a ser melhor desenvolvido há 500 anos, a partir do Iluminismo. O pensamento científico é portanto artificial, não intuitivo, diria até cansativo, fazendo-se necessário um certo treinamento para que se torne habitual. 


O Perigo do Entrelace


Coexistir, sem confundir. Os paradigmas da crença e da ciência não devem se entrelaçar. 


Estes paradigmas representam dois modelos mentais essenciais na vida humana, porém com funções diversas. Não faz sentido aplicar ceticismo a questões religiosas, assim como é inadequado aplicar crença a questões científicas. Saber transitar entre os paradigmas dogmático e cético é o que caracteriza o letramento científico.


Seria paradoxal exigir que a fé de uma pessoa seja comprovada por evidências científicas, pois a ausência de evidências está no cerne da fé. O impacto individual da fé está exatamente no acreditar com base em sentimento, não em evidências. Se um dia “provassem” que Deus existe, este deixaria de ser um Deus, para ser um fato científico. Deus perderia sua essência. Seria a ciência invadindo a religião. 


[Uso exemplos religiosos como proxis da forma crente de pensar. Costumam repetir que religiosidade é uma coisa, espiritualidade é outra, frase usada com o propósito meio boçal de espiritualidade. Embora não sejam exatamente o mesmo, são muito mais parecidas do que diferentes, visto que religião é a forma mais comum com a qual indivíduos atingem espiritualidade.]


Por outro lado, violar o paradigma científico em prol da crença pode ter consequências não intencionais imprevisíveis. Refiro-me ao fenômeno de dogmatização da ciência, quando crença enviesa interpretações científicas. É o caso dos argumentos médicos de que espiritualidade possui eficácia clínica. Este provém do culto a dados observacionais que mostram associação entre espiritualidade ou religiosidade e menor risco de doenças, relação com alto risco de ser mediada por efeitos de confusão. A espiritualidade perde sua essência quando transformada em um “comódite médico”. A isso Luiz Felipe Pondé deu o nome de "idiotices da espiritualidade". O valor da espiritualidade é individual e esta perda de perspectiva caracteriza um pensamento pseudocientífico que vai de encontro à nossa evolução cognitiva.


Equivalente à crença na eficácia espiritual, estão os rituais de cirurgia espiritual. Chamar um ritual espiritual de cirurgia, é transformar espiritualidade em ato médico. A invasão de um paradigma por outro. No Brasil, deu no que deu … que diga Abadiânia. 


Portanto, não devemos “entrelaçar” os modelos mentais da crença e do ceticismo. Estes têm funções diferentes. Por outro lado, os dois paradigmas devem coexistir e “interfacear” no universo de um indivíduo, de uma organização ou de uma sociedade. 



Quando Nasce a Interface


Como valorizar simultaneamente os dois paradigmas, sem promover distorções?


A resposta está na ideia de que o paradigma da crença deve ser aplicado a situações individuais, enquanto o paradigma científico cria conceitos generalizáveis. 


Do ponto de vista individual, devo adotar um ritual de vida que me faça feliz, algo que gere um sentido, um propósito à vida. Isto é espiritualização, de diversas formas, religiosas ou não religiosas. 


Do ponto de vista coletivo, ou seja, a criação de um conceito generalizável, uma recomendação profissional, precisamos de evidências científicas. 


Esta separação permite a interface de dois paradigmas em uma mesmo indivíduo ou sociedade. Mas o verdadeiro sinergismo dos paradigmas está em percebermos que ciência é uma forma de espiritualização. Francis Bacon dizia que “um pouco de ciência nos afasta de Deus. Muito, nos aproxima”. 


Um pouco de ciência representa o “pesquisador”, preocupado com o fator de impacto de suas publicações mais do que com o impacto de suas ideias. 


Muita ciência representa o “cientista”, aquele que venera a incerteza e o acaso. Está no cerne do pensamento científico a dúvida, e não as convicções. O reconhecimento do acaso é um processo essencial na interpretação das observações da natureza das coisas. Acaso equivale a uma causa não percebida, se aproxima de um conceito divino. Acaso é algo intangível e ao mesmo tempo é o cerne do pensamento científico probabilístico. Neste momento se dá a interface sinérgica entre os dois paradigmas. Quem sabe até o acaso não tenha sido uma criação de Deus como o principal mecanismo regente o universo.


Abraçar a volatilidade da vida é uma forma de espiritualidade. O ritual científico requer humildade, dúvida e contém a leveza da imprevisibilidade. É um ritual mais espiritual do que o de muitas religiões. 


Ciência portanto é a forma mais intelectual de espiritualidade. 


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sexta-feira, 21 de agosto de 2020

O Dilema da Medicina Moderna: Zolgensma, a droga mais cara do mundo

 


Parte significativa das medicações de alto custo utilizadas para doenças raras promovem benefícios clinicamente modestos, tendo seu “valor” superestimado pela gravidade do problema e ausência de alternativas. Nestes casos, o problema da custo/efetividade está no denominador, pequeno para justificar o custo do tratamento, o que faz com que não seja um grande dilema a adoção de decisões baseadas no racional de saúde pública. 


Esta semana foi aprovado pela ANVISA o registro da medicação apelidada para fins comerciais de Zolgensma, indicada para o tratamento de crianças que nascem com atrofia muscular espinhal tipo I, decorrente de defeito no gene responsável pelo desenvolvimento motor neuronal. É uma doença de curso clínico inexorável, rapidamente progressiva, devastadora, na qual praticamente todos morrem antes de completar 2 anos. 


Diferentemente de muitos tratamentos para doenças raras, este possui grande magnitude de benefício. No único ensaio clínico realizado (NEJM 2017), todas as 15 crianças que receberam a droga em dose única permaneciam vivas após 20 meses, sem necessidade de ventilação mecânica, a maioria com relevante melhora no desenvolvimento motor. É o que chamamos de grande “tamanho de efeito”, algo como redução relativa do risco = 100%, NNT = 1. Tão grande que dispensa um grupo controle, pois estamos diante da “reversão do inexorável”.


A necessidade de um grupo controle vem da tendência a melhora quando se compara um grupo de indivíduos antes e depois, independente do tratamento. Esta melhora pode ser decorrente de efeito placebo, fenômeno de regressão à média (a média de algo extremamente ruim tende a se tornam menos ruim em uma segunda medida), viés de desempenho (outras melhorias de tratamento que acompanham uma intervenção). Porém, no caso do inexorável, efeito placebo não funciona, a média não regride, nem cuidados adicionais resolvem o problema. Desta forma, quando em um estudo de fase I (sem grupo controle) ocorre uma reversão do inexorável em quase todos os pacientes, sabemos que o efeito é verdadeiro. Não há necessidade de progredir até um estudo de fase III, controlado por placebo, randomizado. 


Esta terapia genética é uma das maravilhas da biotecnologia. Paradoxalmente, nos deparamos com uma consequência não intencional da evolução tecnológica: o dilema do principialismo versus utilitarismo. Neste caso, o problema da custo/efetividade é o numerador. Enquanto a efetividade é muito grande, o custo é impagável. Esta é a droga mais cara do mundo. 


Nos Estados Unidos, o custo do tratamento é de US$ 2 milhões (R$ 12 milhões). A definição americana de custo-efetividade é $50.000/ano de vida salva com qualidade. Sendo assim, as crianças salvas precisariam viver 40 anos em média para que o tratamento fosse custo-efetivo. O que temos de evidência por enquanto é 20 meses. 


Mais importante do que a definição de custo-efetividade é o impacto orçamentário: o quando se gastaria com a droga. Fiz um cálculo grosseiro. Considerando que a incidência da doença é 1/16.000 nascidos-vivos e que nascem 3 milhões de bebês por ano, o Brazil produziria 190 pacientes com esta doença anualmente. O custo anual seria de 190 x 12 milhões = 2.3 bilhões de reais. Isto é 1/3 do orçamento inteiro do país para tratamentos de alto custo (Componente Especializado da Assistência Farmacêutica - CEAF), que atende em média 2 milhões de pessoas ao ano para aproximadamente 100 condições clínicas diferentes (incluindo as raras). O utilitarismo se aplica bem no processo de gestão da saúde pública, pois em qualquer sistema, mesmo os de países ricos, recursos são finitos. Friamente, “sacrificar” alguns casos de atrofia muscular espinhal pode liberar recursos que salvarão mais vidas se bem aplicados em outras situações. 


Por outro lado, em princípio, uma vida não preço. Medicina não é apenas gestão de recursos. Na outra ponta, existe um médico que tenta mediar a decisão compartilhada com os pais de uma criança, cujo curso natural da doença será morte precoce, em uma situação dramática. Antes do Zolgensma, embora muito sofrido, estes pais procurariam se contentar com a natureza. Hoje, a mera existência de uma alternativa terapêutica não permite que os pais desenvolvam aceitação e resiliência. Este é o drama promovido pelo custo desta espetacular tecnologia. O filho morrerá precocemente, não mais devido a uma rara doença genética, mas devido à inabilidade dos pais ou do sistema de proporcionar o melhor tratamento à criança. 


Uma questão precisa ser aprofundada: por que esta droga é tão cara? O custo final de uma droga não decorre apenas do desenvolvimento da tecnologia. Determinantes como “valor” clínico (prevenção de morte, NNT = 1, dramaticidade da doença), raridade da doença (poucos tratamentos serão vendidos), falta de competição (único tratamento com essa eficácia) também justificam o custo final do tratamento. Todas as partes precisam estar envolvidas na discussão, quem cobra, quem paga, quem indica, quem se beneficia.


Enquanto sociedade, precisamos reconhecer o dilema e iniciar uma discussão madura a respeito de tecnologias médicas. Evitar o viés da superestimativa do benefício clínico em muitas terapias de alto custo é um caminho importante. E para as terapias de benefício relevante, aprofundar análises econômicas dentro do contexto social, sem populismo. Mas também considerando que a sociedade é feita de pessoas individuais, com seus próprios dramas pessoais. 


Essa discussão não se limita ao Zolgensma. Diz respeito às contradições da tecnologia inventada pelo homem e aos dilemas da modernidade. Precisamos evoluir não apenas em terapias genéticas, mas também na resolução de dilemas.


* Agradeço a Heber Bernard (CONASS) e Daniel Wang (FGV) pelo produtivo debate sobre o tema. 


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quinta-feira, 23 de julho de 2020

O Princípio da Assimetria: uso de máscaras e aquecimento global



A verdadeira sofisticação do processo de decisão depende do entendimento de “evidências” em sentido amplo. A mais importante evidência é a que demonstra racionalidade do processo de decisão. Muitas vezes, essa racionalidade depende da presença de evidências empíricas específicas; outras vezes a racionalidade depende do entendimento de que evidências empíricas são desnecessárias e até indesejadas. 


Este post aborda esta segunda condição: racionalidade ao invés de "evidências". Ao entrar neste assunto, corro o sério risco de que meus argumentos sejam sequestrados para outros justificarem condutas cujos dados empíricos se fazem essenciais. 


Por outro lado, o risco é maior quando optamos por abrir mão da racionalidade em prol da evidenciomania. O culto não pode ser da evidência, esta é um meio para se obter o fim. O culto deve ser à racionalidade, este é o fim.


Ciência não se limita a evidências. Ciência derivou da filosofia (pensamento), que se tornou ciência quando desenvolvemos o ceticismo e a percebemos a necessidade do empirismo. Empírico significa "aquilo que é resultado da observação prática". Mas ao adotar o paradigma do empirismo, não podemos perder de vista a importância do pensamento neste processo. 


Pesquisador é empírico. Cientista, por sua vez, está em um nível maior, o filosófico. É o filósofo que passou a abraçar o empirismo, mas não perdeu a racionalidade. Na vida, nos processos de decisão profissional ou pessoal, não precisamos ser cientistas enquanto produtores de conhecimento. Mas precisamos da racionalidade científica para melhor entendimento do mundo ou escolha das soluções. 


Ciência é o entendimento do mundo com base na interação entre pensamento e evidências. Precisamos pensar para entender o mundo, não apenas copiar evidências. Apresentei esta ideia há anos quando escrevi sobre o “princípio da prova do conceito”: uma evidência cria um conceito a ser usado no processo de decisão. A evidência não é a decisão. 


O Princípio da Plausibilidade Extrema


Com base nisso, surge o primeiro princípio que nos orienta para a tomada de decisão a despeito da ausência de evidências empíricas. São situações irrefutáveis, já demonstradas como verdadeiras pela natureza, não sendo necessária a observação da realidade por meio do filtro da metodologia científica ou da realização de "experimentos". Na verdade, estudos são dispensáveis, mas também impraticáveis, anti-éticos. A presença de um grupo controle é inconcebível. 


A racionalidade está em identificarmos como óbvias estas situações. Mas percebam que o princípio da plausibilidade extrema é também baseado em observação empírica, pois não são conceitos que advém do pensamento, mas sim da observação do mundo. A diferença é que estas observações não requerem um método de comprovação, pois são irrefutáveis em seu nascimento.


Há anos, apelidei esse princípio de paradigma do paraquedas, pois esse exemplo (cunhado por um clássico artigo no BMJ) deixa claro do que se trata o fenômeno.


No entanto, essa clareza não impede que muitos sequestrem indevidamente o princípio para justificar condutas que não se aplicam a essa ideia. Está demonstrado que em grande partes das vezes, as pessoas se referem inadequadamente a tratamentos como “paraquedas”. Mas não é por este risco que abandonaremos nossa racionalidade. Estaríamos optando por um dogmatismo científico que funciona contra a ciência. 


Pseudociência não é o maior “inimigo” da ciência. O verdadeiro inimigo é o dogmatismo científico. 


A propósito, tenho evitado pensar em amigos versus inimigos. Assim como evito a ideia de “defesa da ciência”, pois não estamos em uma guerra. Estamos apenas em um processo de evolução cognitiva. Não penso que há relevante prevalência de indivíduos contra a ciência. O que percebo é uma dificuldade de entendimento do que se trata "ciência". E de como esta deve interagir com a sociedade, complementando outras dimensões subjetivas, ao invés de nos colocar em conflito. 


Cabe a quem entende o que é ciência evitar polarização. Cabe a nós ampliar nossos princípios de racionalidade. Porém, uma advertência: essa ampliação não deve abrir mão da rigidez na identificação de situações nas quais evidências empíricas são essenciais, como ocorre na maioria dos tratamentos clínicos individuais, que necessitam de prova de eficácia. 



O Princípio da Assimetria

Este princípio se faz presente em situações em que não sabemos se há efeito positivo, pois há forças antagônicas, nos dois sentidos. Não há plausibilidade extrema para benefício. Mas há plausibilidade extrema que o beneficio, em se fazendo presente, é de muito maior magnitude do que malefícios potenciais. 


 É o caso das máscaras.


Máscaras na prevenção de doenças respiratórias virais não se justifica pelo princípio da plausibilidade extrema. Embora haja efeito direto comprovado na disseminação de vírus no ar, devemos aceitar a dúvida quanto a seu efeito total, derivada de um potencial efeito indireto: máscaras podem induzem contaminação por estimular que pessoas levem a mão ao rosto.


Mas há um particular nas máscaras. O seu efeito positivo é sistêmico (uma pessoa contaminando muitas), enquanto seu efeito negativo é individual (uma pessoa se contaminando). Portanto, há forte tendência de que o efeito total seja positivo. E se isso for verdade, o benefício é será exponencial de acordo com simulações matemáticas que usam a premissa de efetividade. Estamos diante de um efeito populacional, sistêmico, exponencial. 


Há assim dois componentes de assimetria: (1) efeito direto positivo (sistêmico) > efeito direto negativo (individual); (2) impacto escalável de beneficio (se houver) maior do que impacto de possíveis consequências não intencionais das máscaras.


É o mesmo caso do aquecimento global. 


É difícil comprovar esse fenômeno a partir de evidências empíricas experimentais (não temos mundo randomizados para serem poluídos ou despoluídos, a fim de comparamos). Este é um fenômenos sugerido por modelos matemáticos que tentam explicar a variação de temperatura e apontam emissão de gases como um dos fortes preditores. Mas a racionalidade científica está em entender que, caso este fenômeno seja verdadeiro, o benefício de medidas de controle é universal, exponencial, sistêmico, populacional. E o malefício da despoluição do mundo tende a ser de menor magnitude do que o potencial benefício.


Observem que estas argumentações não utilizam como alicerce principal o pensamento probabilístico, pois não temos este dado concreto: probabilidade de benefício versus malefício. O pensamento se baseia na assimetria de impacto dos fenômenos. A aposta é no maior impacto.


Mesmo assim, não significa abandonar o pensamento probabilístico. Vejam adiante.



A Compensação das Probabilidades

Embora o princípio da assimetria seja mais baseado na magnitude do efeito, não há um abandono do pensamento probabilístico. Ou seja, quando bem aplicado, esse princípio não implica na utilização de condutas de probabilidade mais baixa do que as condutas baseadas em evidências. Para explicar, preciso diferenciar um tratamento individual do tratamento sistêmico.


Na decisão clínica (individual), mesmo quando a eficácia é comprovada por evidências empíricas (incerteza conceitual resolvida), permanece a incerteza individual. Ou seja, tratamentos comprovados “sofrem” do paradigma do NNT quando se voltam para melhora prognóstica. Precisamos tratar muitos para poucos se beneficiarem. Portanto, a utilização de tratamentos eficazes não é o mesmo que certeza de benefício. 


Por outro lado, máscaras ou desaquecimento global guardam consigo uma incerteza conceitual, pois não possuem eficácia comprovada. No entanto, não são “tratamentos” aplicados individualmente. Não são condutas aplicadas a muitos indivíduos para alguns de beneficiarem. São condutas sistêmicas, populacionais. Se aplica a uma população, para a população se beneficiar. Portanto, o NNT, se funcionar, é de 1. Melhor dizendo, não se aplica o paradigma do NNT. 


Sendo assim, em condutas sistêmicas, a incerteza conceitual é compensada pela “certeza” de que se o efeito existir, ele vai se fazer presente quando aplicado. Equivaleria a uma certeza individual, na medida em que o indivíduo da ação é uma “unidade populacional”. 


Mas essa vantagem probabilística não se deve apenas ao caráter populacional. A vantagem existe também pois estes tratamentos estão sendo aplicados a situações de problemas prevalentes, e não incidentes (que podem ou não ocorrer). Ou seja, o problema já existe. Isso elimina o principal motivo pelo qual o NNT tende a ser muito maior do que 1: tratamos muitos pacientes que nunca sofrerão do desfecho que queremos prevenir. 


Por este motivo que o tratamento de sintomas prevalentes possui um NNT muito menor do que condições incidentes. Nos exemplos que usamos, a epidemia já existe, o calor já existe. Não é uma probabilidade. 



A Regras de Aplicação da Assimetria


A fim de evitar banalização do princípio, proponho aqui três critérios de utilização que servem como resumo das ideias acima apresentadas. A ideal aplicação do princípio da assimetria ocorre quando três critérios são obedecidos: 

 

  1. Condutas sistêmicas (promove efeito exponencial)
  2. Situação prevalente (NNT se aproxima de 1)
  3. Efeito intermediário comprovado (aumenta probabilidade de benefício)


Quanto a este último critério, observe que máscaras tem efeito direto comprovado em reduzir transmissão de vírus. Só não sabemos se o efeito total é verdadeiro. 


Assim como reduzir poluição é plausibilidade extrema que reduz calor. Só não sabemos se  a maior temperatura do planeta nesses período atual de fato se deve a este fenômeno.



A Aplicação Clínica da Assimetria


Como podem perceber o primeiro critério que pontuei acima eliminaria a possibilidade de utilizar o princípio da assimetria para pacientes individuais. 


O problema de condutas individuais é que temos um única intenção (por exemplo, reduzir mortalidade) que concorre com uma infinidade de consequências não intencionais, algumas que imaginamos e muitas que nem imaginamos. Como a conduta individual é probabilística, a probabilidade deste único beneficio concorre com a probabilidade de algumas das infinitas consequências não intencionais. Portanto, normalmente em decisão clínicas não podemos prescindir de evidências que reduza a incerteza conceitual. 


Mas há uma possibilidade: Seria substituir o conceito de impacto exponencial numérico por um impacto exponencial do ponto de vista qualitativo. Isso implicaria em um processo de decisão compartilhada, baseada em valores e preferências do paciente. 


Imaginem um paciente com paralisia facial de causa viral. Devemos usar corticoide para tentar reverter a potencialmente grave sequela estética? 


2. A situação é prevalente, pois o paciente já está com a face desfigurada. 

3. Corticoide tem efeito antiinflamatório (intermediário) comprovado. 


Mas como resolver a ausência do primeiro critério? Neste caso, usamos a magnitude. Observem que a magnitude qualitativa (caráter) do benefício estético é “exponencialmente” maior do que o caráter de potenciais efeitos adversos do uso de corticoide no curto prazo. Portanto, na aplicação clínica (individual), substituímos o primeiro critério por:


1. Beneficio de caráter “exponencialmente” mais importante do que o caráter dos potenciais malefícios (substituição da magnitude pelo caráter).


Ao final, devo salientar com ênfase que o uso dos tratamentos para piolho ou malária não podem ser embasados nesses princípio. Eles não obedecem aos ítens 2 e 3. Primeiro, são voltados para reduzir mortalidade, que não é prevelente, é “incidente”. Segundo, não possuem efeito intermediário clinicamente comprovado. 


Claro que reduzir morte pode ser algo de “caráter” mais importante do que o efeito adverso de uma “arritmia”. Mas não basta a intenção. Não é de intenção que vive a racionalidade. Se fosse pelo apelo da prevenção de mortes, qualquer conduta se justificaria …


Conclusão


O princípio da assimetria traz um racional que parece complexo se comparado ao princípio da plausibilidade extrema. Este último é de extrema simplicidade e traz ideias irrefutáveis quando bem aplicado. Já o princípio da assimetria necessita de reflexão e pode incitar positivos debates quando à sua aplicação nas diferentes situações. É um princípio baseado no principal pilar da racionalidade científica: a dúvida.  



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* Este tópico se fez presente em episódios recentes do MBE Podcast e vídeos no Canal MBE