sábado, 23 de maio de 2015

O Princípio da Prova do Conceito


Tradicionalmente, nossos textos argumentam a favor do uso de evidências científicas na decisão clínica. Esta atual postagem está além da discussão do paradigma do embasamento científico. Este texto é feito para aqueles que estão convencidos da necessidade da decisão embasada em evidências científicas. Hoje vamos propor um refinamento, o uso do paradigma na medida certa. 

O princípio da prova do conceito é pouco entendido em sua essência, provocando um uso caricatural da medicina baseada em evidências. A Prova do Conceito define a medicina baseada em evidências como a prática do julgamento clínico individualizado, norteado por conceitos científicos. Nortear é diferente de obrigar ou comandar. 

Afirmações como “não devo fazer desta forma, pois não foi exatamente isso que foi testado nos estudos” são muito frequentes por praticantes da medicina baseada em evidências. Observe que esta frase tem o intuito de reforçar o paradigma da medicina baseada em ciência, porém exagera ao aprisionar a decisão clínica dentro da metodologia do trabalho científico.

Ao violar o princípio da hipótese nula (ceticismo), erramos pela liberdade de fazer o que se quer ou o que se crê. Ao violar o princípio da prova do conceito nos tiramos a liberdade de raciocinar a respeito do paciente. São dois erros, diametralmente opostos.

O princípio da prova do conceito previne dois equívocos comuns: (1) achar que a conclusão do trabalho cria uma regra ou receita de bolo a ser sistematicamente reproduzida; (2) copiar o método do trabalho científico na prática clínica.

A Receita de Bolo (o caso do PEGASUS)


Imaginem um estudo de excelente qualidade metodológica que prova o conceito de eficácia de uma terapia. Com base nisso, observamos muitas vezes a criação de uma regra a favor da terapia, representada por uma indicação classe I. A “rotina" passa a ser a utilização do tratamento. 

Não deve ser exatamente assim. O trabalho científico serve para criar um conceito e não para determinar uma conduta individual. Quem determina a conduta é o médico, com base em decisão multifatorial. 

Por exemplo, o recente ensaio clínico PEGASUS-TIMI 54 demonstrou que a associação de dupla anti-agregação plaquetária  (Ticagrelor + AAS) reduz eventos cardiovasculares comparado a apenas AAS, em pacientes estáveis, que tiveram infarto em passado remoto. Analisando criticamente a metodologia do trabalho, concluímos que este representa um alto nível de evidência, devido ao baixo risco de vies ou erro aleatório. Fica então demonstrado um novo conceito: mesmo em pacientes sem instabilidade de placa, anti-agregar mais agressivamente traz benefício. Complementando a informação de benefício, há o conceito da magnitude do benefício, representada neste estudo pela uma redução relativa do risco (hazard neste caso) de 16%. A redução relativa do risco representa a propriedade intrínseca do tratamento, pois tende a ser constante, independente da gravidade do paciente (observe isso nas análises de subgrupos de estudos positivos). Portanto, este estudo de boa qualidade prova o conceito de que a dupla anti-agregação promove uma redução adicional de risco de 16%, em termos relativos. 

E agora? Fica então indicado de forma rotineira este tratamento? É uma receita de bolo? 

Agora depende do raciocínio clínico. Observem que neste estudo a redução absoluta do risco foi de 1.27%, resultando em NNT = 79. Esse é um alto NNT, sugerindo um benefício de pequena magnitude. Mas essa pequena magnitude não é exatamente um conceito genérico que está sendo demonstrado. Este NNT é o que ocorre em média, considerando o amplo espectro de pacientes na amostra do estudo. 

Uma confusão comum é achar que o NNT é uma propriedade intrínseca do tratamento. Não é, pois este varia de acordo com o risco basal do paciente. O que é constante é a redução relativa. Assim, o NNT nos chama atenção que o tratamento pode ser de pequena magnitude, em média. 

Partimos de uma conceito e individualizamos a conduta. O conceito foi a redução relativa do risco de 16%. Agora olhamos para o risco absoluto de nosso paciente. Observem que aplicando a redução relativa em pacientes de risco baixo ou intermediário, terminaremos com um NNT insatisfatório, não valendo a pena pagar o preço de mais sangramento. Porém, em paciente no extremo de gravidade, o NNT será mais baixo e este tratamento pode valer e pena. 

Em um paciente com incidência de eventos de 9% (como observado no estudo), o NNT é 79. Mas um paciente cuja incidência é 20%, o NNT já seria 31.

Isto mostra que um conceito demonstrado não promove um regra que deve ser copiada sistematicamente. Apenas nos dá subsídio para raciocinar a respeito de nosso paciente. 

Violando este princípio, a indústria pode querer induzir os médicos a vender este tratamento para pacientes de qualquer faixa de risco. Já estou até vislumbrando o lançamento de um Brillinta Light, na dose de 60 mg para pacientes estáveis, tal como fez o estudo. Não devemos nos deixar enganar por esta lucrativa regra. 

Por outro lado, médico mais atentos ao paradigma científico podem rejeitar totalmente o uso da dupla anti-agregação com base no cálculo do NNT do trabalho e no risco de sangramento apresentado. A rejeição total também não seria adequada. 

O correto é aceitar o conceito da redução relativa do risco, pois a evidência é de qualidade, e a aplicar ao risco basal de seu paciente. Neste caso, acredito que o uso se limitará a exceções de alto risco.

Ler artigo e valorizar a evidência é uma coisa diferente de adotar a evidência. 

Devemos evitar a confusão entre nível de evidência e grau de recomendação. Observem que o nível de evidência diz respeito à confiabilidade do trabalho (risco de vies ou erro sistemático). Um trabalho como o PEGASUS é um nível top de evidência (nível A), demonstrando um conceito verdadeiro. Isso pode induzir as pessoas a achar que o grau de recomendação deve ser forte (Grau I). No entanto, com base no NNT médio demonstrado no trabalho, este tratamento deve ser classificado como fraco grau de recomendação. Vejam então que um tratamento pode ter alto nível de evidência e fraco grau de recomendação. Esta fraca recomendação significa reservar a terapia para exceções. 

A Cópia do Método do Trabalho


Como mencionei, a pouca clareza a respeito do princípio da prova do conceito promove o caricatural cópia do método do trabalho, que ocorre de 3 formas: copiar o critério de inclusão do estudo, copiar a forma de tratamento ou copiar (pasmem) o grupo controle do estudo. 


Copiar o Critério de Inclusão

A cópia da população-alvo é a negação do princípio da complacência ou de evidências indiretas. Muito comum que guidelines limitem a indicação de tratamentos de ressincronização apenas para pacientes com fração de ejeção < 35%. E o pacientes com fração de ejeção de 36% deve ficar de fora? Vemos na prática as engraçadas situações onde os médicos solicitam outros métodos mais acurados de medidas de fração de ejeção na esperança de que o resultado venha abaixo de 35%. No fundo, o médico está convencido do benefício, baseando-se na prova do conceito, porém se sente engessado ao método do trabalho. Essa conduta aparenta ser uma conduta respeitosa com o paradigma da medicina baseada em evidências, porém é equivocada. 

Percebam mais uma vez de que o ensaio clínico representa uma metodologia que testou um conceito. Testou e demonstrou o conceito de que pacientes com disfunção sistólica clinicamente importante se beneficiam do tratamento. A fração de ejeção < 35% não é o conceito, é apenas um método do estudo para recrutar o melhor tipo de paciente para testar a hipótese, sem cometer erros. A fração de ejeção no extremo inferior é uma forma de recrutar uma amostra que terá um número maior de desfechos clínicos, o que garantirá o poder estatístico do estudo. É uma forma metodológica de prevenir o erro tipo II. Apenas isso, não que a proposta seja apenas tratar pacientes com fração de ejeção < 35%, deixando necessariamente de fora qualquer outro tipo de paciente. Usar a terapia de ressincronização em pacientes com bloqueio de ramo esquerdo, QRS devidamente alargado e fração de ejeção de 37% é um ótimo exemplo de utilização correta de uma evidência indireta. O mesmo funcionaria para o paciente com fração de ejeção de 40%, se clinicamente a doença fosse importante. Mas na medida em que o seu paciente vai se distanciando muito da média da amostra analisada, ficamos mais céticos, até deixarmos de aplicar a evidência indireta. 

Duas coisas: a comparação se faz melhor com a característica média da amostra do que com os critérios de inclusão; não há um limite preciso de onde parar de aplicar a evidência indireta, este é um julgamento clínico individualizado. Por outro lado, não vamos querer aplicar essa evidência em pacientes sem bloqueio de ramo esquerdo, pois esta variação de característica tem muita plausibilidade interferir na eficácia do tratamento em questão. É um julgamento caso a caso.

Esta complacência na aplicação de um tratamento custoso como ressincronização pode gerar uma certa sensação de liberalidade. Mas não é essa a proposta. Não haverá liberalidade, pois quando julgamos individualmente, podemos também identificar indivíduos com fração de ejeção < 35% e que não deverão usar o tratamento. A proposta é apenas não nos engessar no pensamento clínico. 

Um exemplo de aplicação da prova do conceito é o tratamento farmacológico de hipertensão leve. Imaginem um paciente com pressão arterial de 150 x 95 mmHg. Na maioria das vezes, quando corretamente diagnosticados, estes pacientes recebem indicação de tratamento. No entanto, as evidências de eficácia dos tratamentos se restringiram os critérios de inclusão a pacientes com pressão > 160 x 100 mmHg e múltiplos fatores de risco cardiovascular. Por que? Essa foi uma forma de estudar uma amostra mais grave, que terá mais eventos, proporcionando adequado poder estatístico. Estes estudos comprovaram o conceito de que a redução da pressão arterial traz benefício do hipertenso e este conceito pode ser aplicado a pessoas menos hipertensas do que a amostra utilizada. Até um certo limite. Que limite? Isso é discutível, haja visto nossa história discussão neste Blog com o professor Flávio Fuchs. 

Há alguns anos a eficácia da Sibutramina foi testada em pacientes de alto risco cardiovascular, e o estudo falhou em comprovar redução de eventos em pacientes de alto risco cardiovascular. Não só falhou em reduzir eventos, mas aumentou a incidência. Daí me vêem os entusiastas da Sibutramina querendo dizer que só entraram no estudo pacientes de alto risco cardiovascular e portanto poderiam continuar utilizando nos demais. Que bobagem … Vejam que foi a amostra de alto risco cardiovascular que permitiu ao estudo ter poder estatístico. E foi neste cenário de poder estatístico que o estudo não conseguiu demonstrar benefício. Desta foram, o conceito comprovado é de que a  Sibutramina não reduz eventos, de acordo com o melhor cenário científico, aquele que nos tranquiliza quando ao erro tipo II. E se algo não tem o conceito de benefício demonstrado, por que utilizar?


Cópia da Forma de Tratamento

No início da década de 2000, o estudo MIRACL demonstrou que atorvastatina 80 mg ao dia (comparada a placebo) reduzia eventos cardiovasculares (modestamente) ao longo de 4 meses após síndromes coronarianas agudas. Isto gerou um carimbo prescritor de 80 mg de atorvastatina em pacientes internados nestas condições. Mas porque 80 mg na velinha com colesterol apenas moderadamente alto? 

Essa é uma confusão comum entre conceito e o método do trabalho. A dose é apenas o método utilizado pelo trabalho para testar o conceito. No experimento, este foi o melhor método, pois dada a variabilidade individual de resposta, a dose máxima garantiria um contraste médio entre a droga e o placebo no curto prazo. Além disso, ao usar a dose máxima, um eventual resultado negativo não poderia ser atribuído a uma dose insuficiente. 

Por outro lado, na prática individual, esta pode não ser a melhor dose na maioria dos pacientes. A dose diz mais respeito ao desenho do estudo do que ao que devemos fazer com nosso paciente. 

Esta discussão não se refere apenas a dose de medicação, mas a qualquer outra forma de adoção de conduta clínica. Gosto do exemplo de dose, pois posologia é um dos mais inadequados paradigmas na medicina. Posologia conota uma regra a ser seguida de forma consistente em nossos pacientes. Medicação não tem dose ideal, na verdade cada paciente tem a SUA dose ideal. Só não sabemos qual, por isso que tentemos a partir de um norte posológico. 

O estudo deve ser bem desenhado para provar um conceito. Uma vez provado, a forma de aplicação do conceito paciente pode e deve ser individualizada. Medicina baseada em evidências é individualizar uma decisão norteada por um conceito comprovado. Ao individualizar, estamos aprimorando o tratamento para o nosso paciente, pois cada indivíduo deve ser tratado de uma forma um pouco diferente, considerando suas particularidades. 


Cópia do Grupo Controle

Este é o mais caricatural dos equívocos por praticantes da medicina baseada em evidências. Um dos melhores exemplos são os estudos que testaram a eficácia de transfusão liberal em pacientes criticamente enfermos. Transfusão liberal (more is more) foi definida na maioria dos trabalhos como repor o sangue para colocar a hemoglobina > 10g%. E o grupo controle em boa parte dos trabalhos foi transfundir se hemoglobina < 7 g% ou instabilidade clínica. Estes estudos foram todos negativos, não mostraram benefício da transfusão liberal. Fica então a prova do conceito de less is more na transfusão de pacientes críticos.

No entanto, de forma equivocada surgem recomendações do tipo (olhe o UpToDate de novo): salvo instabilidade clínica, a transfusão deve ser realizada apenas se hemoglobina < 7 g%. Esse é um grande exemplo de cópia do grupo controle. Observem que 7 g% é apenas o método usado pelo trabalho para promover contraste da quantidade de transfusão entre os dois grupos. Mais uma vez, a prova do conceito está no contraste, e o método do trabalho deve ser desenhado para garantir esse contraste. Mas isso não quer dizer que 7 é um número mágico. Observem que 7 não foi comparado a 7.5, 8, 8.5 ….. Não foi isto que foi testado. A interpretação correta é de que 7 é apenas o método e o conceito que fica é de ser restritivo na indicação, pensar de forma multifatorial, considerar as circunstâncias. 

Na individualização dos nossos pacientes, evitaremos transfundir porque a hemoglobina está abaixo de 10g. Mas não há motivo de nos guiar em um numero 7 ou 8, que não foram testados como o melhor limite para desencadear a transfusão. Temos que nos basear em nosso julgamento, norteados pelo paradigma do less is more

Caricatural é quando o paciente está com hemoglobina de 7.3g,  a mão fica coçando para transfundir (julgamento clínico), mas não o fazemos. Ficamos na expectativa (torcendo) para que a hemoglobina do dia seguinte chegue em 6.9g, nos autorizando a dar sangue ao paciente.

Conclusão


É comum o equívoco de confundir ciência e assistência como coisas próximas. A ciência deve influenciar a assistência e a assistência deve gerar ideias para serem testadas cientificamente. Mas as duas são diferentes e devem ser tratadas como diferentes. O pensamento do cientista no desenho do estudo não deve ser o mesmo do pensamento do médico na decisão quanto a seu paciente. 

O desenho do estudo se preocupa em evitar conclusões erradas, decorrentes de acaso ou vies. O médico se preocupa em beneficiar seu paciente, aplicando corretamente os conceitos provenientes da ciência, usando sua sensibilidade, experiência e percepção a respeito de seu cliente.


Assista do vídeo gravado pelo autor sobre A Prova do Conceito


segunda-feira, 20 de abril de 2015

O jogo das hipóteses e a confusão do Estudo PROMISE


O ensaio clínico PROMISE foi apresentado em março no congresso do American College of Cardiology e simultaneamente publicado no New England Journal of Medicine. Passadas algumas semanas, começo a perceber interpretações equivocadas destes estudo, que nos serve de gancho para uma interessante discussão a respeito do que chamo de jogo das hipóteses científicas. 

O PROMISE estudou 10.000 pacientes com indicação de pesquisa de doença coronária, randomizados para duas estratégias de investigação não invasiva: teste anatômico (tomografia de coronárias) ou funcional (teste ergométrico, cintilografia miocárdica ou eco-estresse). O objetivo foi avaliar a influência da estratégia de investigação nos desfechos cardiovasculares. 

Não houve diferença alguma entre os dois grupos na incidência do desfecho primário (3.3% versus 3.0%). A despeito disso, estranhamente, muitos estão interpretando o resultado do PROMISE como indicativo de que a melhor estratégia é a avaliação funcional. Vejam nos exemplos abaixo, como há uma conotação negativa para a tomografia de coronária. Ou uma conotação positiva para testes funcionais. 

UpToDate: A randomized trial compared coronary computed tomographic angiography (CCTA) and functional testing and clinical outcomes over a median follow-up of two years were similar for both groups. We continue to recommend functional testing as the initial test for most patients with suspected coronary artery disease.

The Heart: CT angiography does not reduce coronary events compared with functional tests.

A razão destes estranhas interpretações está no jogo das hipóteses. Mas antes de explicar o que ocorreu neste trabalho, vamos revisar os diferentes testes de hipóteses que se adequam a ensaios clínicos randomizados: superioridade unidirecional, superioridade bidirecional e não inferioridade. O uso de hipóteses inadequadas gera vieses cognitivos de interpretação do resultado, como veremos a seguir. 

Os 3 Tipos de Hipóteses


A superioridade unidirecional é o tipo que estamos mais acostumados e se aplica quando precisamos demonstrar a eficácia de uma estratégia para que se justifique sua utilização. Esta eficácia diz respeito a duas situações: (1) uma conduta deve ser superior à ausência de conduta; (2) uma conduta nova deve ser superior a uma conduta antiga quando esta conduta antiga já teve sua eficácia anteriormente comprovada. Estas duas situações se diferenciam pelo grupo controle. No primeiro caso, o grupo controle é não fazer a conduta (placebo, sham ou controle aberto). No segundo caso, o grupo controle é a estratégia tradicional. 

Embora o teste estatístico de comparação seja sempre bicaudal nesta situação, o ônus da prova é unidirecional, pois o único resultado que influencia nossa conduta médica é a superioridade da nova proposta.

Antes de indicar reposição para pessoas que tem vitamina D baixa, precisamos demonstrar que esta estratégia é eficaz clinicamente, comparada a placebo. Este é exemplo da ausência de estratégia como grupo controle. Por que eu faria vitamina D se esta não fosse superior a não fazer vitamina D? Percebam que o ônus da prova está na superioridade.

Já o estudo PARADIGM-HF pretendeu demonstrar que LCZ696 é melhor que enalapril na insuficiência cardíaca. É um exemplo de que no novo precisa se provar melhor do que o antigo que já foi comprovado no passado. É o que se chama de eficácia comparativa. Por que eu trocaria enalapril por esse tal de LCZ696 se este não fosse superior? Não há vantagens práticas desta nova droga, e provavelmente ela viria com um maior custo. Mesmo se tivesse um custo igual, o tradicional é comprovado há muitos anos, está dando certo e já somos experientes com enalapril. Então porque mudar? Não haveria porque mudar se o LCZ696 fosse apenas igual ao enalapril. 

A segunda situação que discutiremos é da hipótese de não inferioridade. Esta se aplica quando já existe uma conduta tradicional comprovada e a nova proposta traz alguma vantagem prática (mais simples de usar, mais segura, menos traumática). Neste caso, a nova proposta não precisa ser mais eficaz do que a tradicional, só precisa não ser muito pior. Daí testamos sua não inferioridade. Vejam postagem antiga sobre este tipo de desenho.

É o caso de demonstrar que um novo anticoagulante (que não necessita de controle do TP) é não inferior ao cumarínico; demonstrar que o fondaparinux (que sangra menos) é não inferior à enoxaparina; ou a tentativa mal sucedida do recente trial BEST em demonstrar que intervenção coronária percutânea com stent everolimus (tratamento menos traumático) é não inferior à cirurgia de revascularização. 

Por fim, temos uma situação menos frequente, que é a superioridade bidirecional, o caso do estudo PROMISE. Nesta situação, temos duas estratégias e não há uma grande preferência por uma delas. Ambas são não invasivas; se considerarmos o funcional mais utilizado, a cintilografia, ambas as estratégias oferecem ao paciente uma certa dose de radiação. Se por um lado a tomografia usa contraste, a cintilografia às vezes usa dipiridamol (que causa grande desconforto). E por aí vai, vantagens e desvantagens para os dois lados. 

Do ponto de vista prático, há pacientes que se adequam melhor a uma estratégia, outros à outra estratégia. Mas se houver uma estratégia superior em eficácia, esta será a primeira opção independente de questões de ordem prática. E isso valerá para qualquer dos lados. O ônus da prova é bidirecional.

Aí vem o desvio de hipótese promovido pelo estudo PROMISE. Inadequadamente, os autores descreveram um objetivo unidirecional, "testar a hipótese de que o prognóstico de pacientes submetidos ao teste anatômico seria superior aos pacientes submetidos ao teste funcional". Não há razão para que o ônus da prova esteja na tomografia. Mas o desvio na descrição da hipótese gerou o fenômeno de ancoragem cognitiva na maioria dos leitores. 

Ancoragem Cognitiva


Este fenômeno cognitivo foi primeiro demonstrado por Daniel Kanheman e Amos Tvesky, dois psicólogos israelenses que ganharam o prêmio Nobel por descreverem nosso principais vieses cognitivos. Em um de seus experimentos, Kanheman pergunta a um grupo de competentes corretores se eles acham que o valor de um certo imóvel avaliado é maior ou menor que 10 milhões de dólares. Após responderem, os voluntários recebem uma segunda pergunta: e quanto você acha que vale o imóvel? A média da resposta foi algo como 7 milhões. Em seguida, ele mostra o mesmo imóvel a um segundo grupo de competentes corretores, só que troca a primeira pergunta. Desta vez, pergunta se o apartamento vale mais ou menos que 1 milhão de dólares. Isto fez com que a média da resposta à segunda pergunta fosse 3 milhões. Percebam que a primeira pergunta induziu a resposta da segunda pergunta. A segunda pergunta foi “ancorada” pelo efeito da primeira pergunta. 

Observem que especialistas em apartamento estavam na ilusão de que decidiam o preço baseado em sua experiência. Na verdade, morro de medo de pessoas que se acham muito experientes (especialistas), pois estas esquecem do benefício da dúvida e abrem a guardam para vieses cognitivos. 

E foi isso que aconteceu com o estudo PROMISE. A hipótese colocou o ônus da prova na tomografia de coronária e no momento em que esta não conseguiu se provar melhor, a negatividade do resultado ancorou a tomografia para um status abaixo dos exames funcionais. Parece um erro primário cometido por especialistas que escrevem o UpToDate. Mas assim são os vieses cognitivos, nos influenciam de forma inconsciente. É por isso que o pensamento científico precisa ser organizado de uma maneira cuidadosa.

Se reconhecemos esta hipótese do PROMISE como bidirecional, podemos reformular a interpretação. Se nenhuma estratégia foi superior, temos a liberdade de escolher a que melhor se adeque ao paciente.

O PROMISE nos mostra que vieses não provém apenas da metodologia dos trabalhos. Às vezes, o viés está em nossa mente, de maneira involuntária. Tenho dito que o raciocínio científico deve ser permeado pela humildade em reconhecer a incerteza de nossas crenças. A segunda razão para humildade é reconhecer as armadilhas de nosso pensamento. 

terça-feira, 7 de abril de 2015

Choosing Wisely


Em 2012, o American Board of Internal Medicine iniciou nos Estados Unidos a campanha Choosing Wisely, que hoje se expandiu oficialmente para outros países, como Canadá, Inglaterra, Alemanha, Itália, Holanda, Suíça, Austrália, Nova Zelândia e Japão. Este países estão agrupados no denominado Choosing Wisely International. Esta iniciativa serve de inspiração para qualquer país que insiste em imitar o padrão americano de consumo de recursos pseudo-científicos. O Brasil é um deles.

Choosing Wisely poderia ser traduzido como "usando de sabedoria nas escolhas” ou “escolhendo sabiamente”. Esta iniciativa surge da percepção de que há falta de sabedoria na utilização exagerada ou inapropriada de recursos em saúde. Choosing Wisely é uma campanha que vai ao encontro do paradigma Less is More, já comentado tantas vezes neste Blog. 

Seria impositivo e mal recebido se o American Board of Internal Medicine iniciasse uma campanha contra condutas normalmente adotadas por especialidades médicas. Desta forma, ao invés de criticar os especialistas, a responsabilidade da auto-crítica foi dada a eles. Assim, foi solicitado às especialidades que apontassem condutas médicas correntes que não deveriam estar sendo adotadas. Isto obrigou os próprios especialistas a refletirem e contra-indicarem suas próprias condutas fúteis. 

Outro aspecto enfatizado pelos organizadores é que as recomendações do Choosing Wisely não têm o intuito primário de economizar recursos, mais sim de melhorar a qualidade da assistência , que deve ser embasada em evidências, aumentando a probabilidade de benefício e reduzindo o risco de malefício à saúde dos indivíduos. 

Além disso, considerando nosso momento atual, vale também salientar que esta não é uma iniciativa governamental nestes países, pelo contrário, é iniciativa da própria sociedade médica. 

O Choosing Wisely recomenda o que não devemos fazer. Traz um paradigma interessante, pois normalmente somos treinados a discutir o que devemos fazer. Os guidelines falam muito mais no que devemos fazer, do que não devemos fazer. E as recomendação do não fazer (recomendação grau III) normalmente se limitam a condutas comprovadamente deletérias. No entanto, além da prova do dano,  outras razões para não adotarmos condutas. Ou colocado de outra forma, não significa que temos que fazer algo só porque não é deletério. 

O ônus da prova está no desempenho (eficácia) e utilidade (relevância) de uma conduta. Assim, os seguintes motivos podem justifica que não se adote certas condutas:

1) Terapia prejudicial - isso é óbvio, portanto não é o foco principal do Choosing Wisely.
2) Terapia desconhecida quanto à sua eficácia (não há demonstração) - há tantos exemplos de condutas que fogem à plausibilidade extrema, porém são adotadas sistematicamente, baseadas em crenças. 
3) Terapia comprovadamente ineficaz, embora segura - isso também se faz, pois muitas vezes ensaios clínicos negativos não são valorizados por irem de encontro a nossas crenças. 
4) Testes diagnósticos ou prognósticos aplicados em situações inúteis (fúteis), trazendo resultados potencialmente prejudiciais (overdiagnosis).

O site do Choosing Wisely Norte-Americano traz interessantes recomendações de cada especialidade e deve ser visitados por todos com uma postura reflexiva. Esse é um pensamento de vanguarda, combatendo aquele paradigma que chamamos neste Blog de mentalidade do médico ativo. Algo muito prevalente, porém provavelmente obsoleto em 10-20 anos. Resta cada um saber que caminho escolher: um caminho reflexivo, de vanguarda ou o caminho tradicional e ultrapassado.

Em cardiologia, a companha foi muito feliz ao dizer para “não realizarmos de rotina pesquisa de isquemia miocárdica em indivíduos assintomáticos.” Percebam como (em média) o que os médicos fazem é exatamente ao contrário. Na prática, uma pessoa não pode passar nem perto do consultório cardiológico, que sairá com um pedido de exame não invasivo para pesquisa de doença coronária (teste ergométrico mais comumente, porém cintilografia miocárdica muito frequentemente e a tomografia de coronária surgindo como um método acurado e potencialmente útil, porém com risco de ser usado para promover o overdiagnosis). Por fim, o Choosing Wisely diz, "por favor, não pesquisem doença coronária no pré-operatório de cirurgia de baixo risco." Coisa de gente inteligente.

Gostamos também da recomendação de ortopedistas de não prescrever condroitina ou glucosamina (Condroflex) para tratamento de artrite de joelho. Exatamente, aquele remédio que tantos pacientes afirmam ter reduzido sua dor de joelho, porém sabemos que tudo se deve ao efeito placebo, muito bem demonstrado por um grande ensaio clínico randomizado publicado no NEJM. E ainda tem aqueles que dizem que se a dor melhora, não importa ser placebo. Mas será que devemos, de rotina, propor uma medicina baseada em fantasia? Onde podemos parar?

Certa feita, um dos líderes do Choosing Wisely nos Estados Unidos comparou essa iniciativa ao filme de Indiana Jones, onde o herói procura o Santo Graal. Na cena final, há vários cálices e apenas uma chance de escolher o cálice correto, aquele que seria o Santo Graal. O guardião dos cálices avisa aos personagens: Choose Wisely. O primeiro a escolher, de forma óbvia, escolhe o cálice mais bonito e precioso. Mas como sabemos, em ciência, nem sempre o plausível é o verdadeiro. Aquele não era o Santo Graal e o vilão se dá mal, sendo transformado em caveira. Por outro lado, Indiana Jones é um cientista, e usa sua mente científica para fazer a escolha mais sábia. Ele escolhe o cálice mais simples, mais condizente com os valores de Jesus Cristo. E acerta, conseguindo a conquista do Santo Graal. 

Como médicos, precisamos pensar sabiamente. Usar recursos sem comprovação científica ou de forma exagerada nos aproxima do vilão do filme e distancia de Indiana Jones, o nosso herói. Ser herói não é usar da mentalidade ativa, indicar procedimentos, exames, tratamentos fúteis ou incertos. Ser herói é saber quando não fazer as coisas, assumir nossas incertezas, alternando com momentos de postura mais ativa. 

* Texto escrito em colaboração de Luis Correia e Guilherme Barcellos


quinta-feira, 2 de abril de 2015

II Curso de Extensão em Bioestatística

Colegas, na primeira semana de maio faremos o II Curso de Extensão em Bioestatística, parte do Programa de Extensão da Pós-graduação da Escola Bahiana de Medicina. Este curso é aberto ao público externo, mais específico para profissionais e estudantes da área de saúde. Discutiremos como sintonizar nossa mente com o paradigma estatístico, coisa importante para a solução de problemas científicos, clínicos e porque não cotidianos. Apresentaremos os conceitos de inferência estatística, abordaremos de forma completa as análises univariadas e cálculo do tamanho amostral. Isto tudo com treinamento específico no software SPSS. 

O curso ocorrerá de forma intensiva, em uma semana, iniciando na segunda e terminando no sábado de manhã. Horário de 18h às 21h. O contato para inscrição é com Ana Paula, cujo telefone é 71-3257-8214. Vejam detalhes no cartaz abaixo. 

Espero vocês lá. 


terça-feira, 3 de março de 2015

A Construção do Projeto de Pesquisa


Ao ler de um artigo científico, assistir a uma palestra, conversar com um colega, vivenciar a prática clínica ou até mesmo durante o ócio, é comum que surjam ideias de trabalhos científicos. Neste momento, é muito bom que nossa mente esteja livre, trabalhando no intuitivo, na inspiração, sem preconceitos ou rigidez, para que a criatividade de faça presente. É o momento das ideias. 

Bons clínicos e cirurgiões são excelente criadores de ideias para pesquisa. Porém na maioria dos casos, o projeto em potencial fica apenas na ideia, não avança. Para levar a ideia a frente, não basta a mente criativa (cérebro direito), precisamos desenvolver a mente técnica (cérebro esquerdo). É esta mente que transformará a ideia genial em uma realidade prática. 

Uma mente técnica capaz de concretizar um projeto de pesquisa necessita de duas competências: a  gerencial e a científica. É comum pessoas que entendem de metodologia, porém cuja organização não os permite executar as ideias. Existem também aqueles organizados, bons gerentes do tempo, porém sem vocação para metodologia científica. O ideal é trabalharmos os dois perfis.

O Desafio Gerencial

Há muitas coisas para fazer durante um dia que são importantes. Vejam o exemplo da escovação dos dentes, algo muito importante, que não podemos deixar de fazer. No entanto, nosso objetivo do dia não pode ser apenas escovar os dentes. Por mais absurdo que este exemplo possa parecer, muitas vezes é isso que acontece conosco. Somos tão absorvidos por atividades cotidianas, que não temos tempo para nos dedicar a coisas que fogem de nossa rotina, mas que seriam transformadoras. Cuidar de pacientes com qualidade é a essência de nossa profissão, porém transformador é algo além do essencial, como por exemplo a atividade científica. 

No entanto, é difícil conseguir acrescentar atividades de pesquisa em nossa rotina, pois o assistencial domina nosso tempo. Para resolver essa questão, precisamos separar nitidamente uma coisa da outra. Uma coisa é assistência, outra coisa é pesquisa. São como duas profissões diferentes e cada uma deve ter seu tempo específico (mesmo que um tempinho só para pesquisa). Na ausência desta disciplina, seremos sempre envolvidos pelo manancial do urgente (assistência), deixando sempre para amanhã as ações transformadoras (ciência). Planejamento é essencial para que não sejamos tomados pela urgência do assistencial. 

Isso é fácil falar, mas difícil de executar. Daí o motivo porque a maioria não executa. Esse papo cabeça está no início desta postagem, pois um projeto de pesquisa nada mais é do que um plano de ação e este plano só vai dar certo se soubermos distinguir quais as nossas atividades essenciais (assistência) e quais as transformadoras (ciência). As duas são importantes, mas precisam ser planejadas com enfoque diferente.


Less is More

Ideias temos muitas, a arte está em escolher as ideias que receberão um NÃO desta vez, em prol daquela ideia que receberá um grande SIM. Há muito mais chance de sucesso quando planejamos executar 1 objetivo com excelência, do que 12 objetivos ao mesmo tempo. Aqueles que começam com 12 objetivos aparentam fazer muito, porém não conseguem nada (em geral). Isso é o mais comum. Fazendo um de cada vez, chegaremos aos 12 depois de algum tempo. Na verdade, pode ser um pouco mais de 1 projeto, talvez 2 ou 3. No entanto, recomendo sempre 1 projeto a quem está querendo sair da inércia, pois em um momento inicial, o insucesso pode ser altamente frustrante. E quanto maior o número de projetos, maior o risco de insucesso.

Escolhida a ideia, temos que montar um plano de execução. É intuitivo que devemos começar sabendo onde queremos chegar. Mas não é apenas no ponto de chegada que devemos focar durante a execução. Para garantir o sucesso na chegada, devemos focar muito mais no processo do que no desfecho. E o processo é simplesmente dedicar alguma (mesmo que pequena) parte de nossa rotina à pesquisa. 

Para ter sucesso na perda de peso devemos focar mais na balança ou na ingesta calórica? Claro que na ingesta calórica, focar na balança ao longo do processo pode ser frustrante. Ficar pensando que tenho que terminar de escrever aquele projeto hoje, pode ser frustrante. Portanto, os gerentes do tempo recomendam que foquemos no processo. Por exemplo, ao longo do tempo meu foco será sentar na frente do computador toda quarta-feira a noite, durante 2-3 horas. Se isto for executado de fato, o projeto ficará pronto em algum momento e este momento poderá ser até antes do planejado.

Assim, devemos saber focar de duas formas: em uma ideia (ao invés de várias) e no processo da rotina. Esse é o segredo do bom planejamento.

O Desafio Científico (o bom projeto)

Muitos acham que o projeto de pesquisa deve ser escrito para que o estudo possa ser submetido ao CEP, concorrer a uma vaga no mestrado ou submeter a um edital de fomento. Tudo isso é útil, porém a maior utilidade do projeto de pesquisa está em organizar nossa mente sob uma ótica científica. O processo de escrever o projeto nos leva a importantes questionamentos, que clareiam nosso pensamento em relação à ideia.

O projeto de pesquisa é a racionalização da ideia, ou seja, sua tradução para um formato metodológico, construindo-se um plano para responder à pergunta da pesquisa. Esse plano é voltado para garantir a qualidade (confiabilidade) da informação a ser gerada pela pesquisa, prevenindo viéses e erros aleatórios.

Ao escrever um projeto, devemos responder a três perguntas: O que faremos? Por que faremos? Como faremos? Respectivamente, objetivo, justificativa e método.

Tudo Começa pela Definição do Objetivo 

Quando surge uma ideia, devemos nos perguntar: como eu descreveria o objetivo deste estudo? Este é o pilar principal, pois o projeto todo deve girar em torno desse objetivo. E o objetivo nada mais é do que responder a uma pergunta. Portanto, se identificarmos corretamente a pergunta, fica fácil descrever o objetivo. Em minha experiência, em torno de 70% das pessoas que estão fazendo uma pesquisa não conseguem responder com clareza à pergunta “qual o objetivo de seu estudo?”. E não conseguem, pois de fato o objetivo não está claro na mente daquele pesquisador. Daí ele (ou ela) se atrapalha todo, explica o porquê (justificativa), fala como vai fazer (método), mas não consegue falar a pergunta da pesquisa. Quando não diz “deixe eu abrir meu powerpoint pra lhe explicar.” Se a pergunta estiver clara, a resposta virá de forma imediata, em uma frase.

Observem, eu posso dizer que o objetivo de meu projeto é “correlacionar índice de massa corpórea e glicemia em adultos”. E daí, qual a pergunta do projeto? Qual o sentido de saber se essas coisas são correlacionadas? Na verdade, a pergunta da pesquisa não está corretamente explícita na sentença. Vejam a forma correta de colocar o objetivo, a forma que deixa a pergunta explícita, clareando a mente do pesquisador sobre aonde ele quer chegar: "Testar a hipótese de que excesso de peso predispõe a elevação da glicemia." “Correlacionar” é na verdade o método do trabalho, ou seja, como a pergunta será respondida. Sendo assim, devemos ficar atentos para não confundir objetivo com método.

Na descrição do objetivo, devemos descrever a população-alvo (P), a intervenção (I) testada (exame, tratamento, etc) e o desfecho (O = outcome) que está sendo avaliado. Para nos condicionarmos, utilizamos o acrônimo PICO. O C é de controle (grupo controle), mas nem sempre é necessário.

Em adultos aparentemente saudáveis (População), testar a hipótese de que excesso de peso (Intervenção) predispõe a diabetes (Outcome). Excesso de peso estaria funcionando como uma intervenção que levaria ao desfecho. 

Essa simples descrição de nossa pergunta da pesquisa é a chave para a construção de um projeto lúcido. 

Usamos o termo objetivo primário para descrever a pergunta que motivou a realização da pesquisa, a razão de sua existência. Podemos descrever também objetivos secundários, que seriam outras perguntas que iremos para explorar, mas que o estudo não foi desenhado exatamente para estas. 

Mas cuidado para não se perder descrevendo um manancial de objetivos secundários. Isso pode tirar o foco do que é importante. Muitas vezes quando vejo um projeto cheio de objetivos secundários, é porque o objetivo primário não está convincente para o pesquisador e ele tenta preencher o vazio com outros objetivos. Muitos objetivos secundários podem sugerir que o primário está fraco. Na verdade, gosto de ver quando um pesquisador cita apenas um objetivo, o primário. É como se ele soubesse o que realmente quer. 


O Desenho do Estudo

Uma vez definida a pergunta, partiremos para o desenho do estudo. Neste processo de definição, vem a reflexão de se o objetivo é descritivo ou analítico. Isso nos ajuda a planejar os métodos do trabalho, do desenho à análise de dados. A diferença primordial é que no estudo analítico, temos uma hipótese que está sendo testada, enquanto no descritivo, apenas relatamos como algo se comporta

Descrever a incidência de câncer de mama em mulheres com marcador genético X positivo. Observem que não há teste de associação, não há hipótese testada, apenas uma descrição. A pergunta é “qual a incidência?

"Testar a hipótese de que o marcador genético X predispõe a câncer de mama." Agora estou comparando a incidência de câncer em pessoas com marcador positivo versus pessoas com marcador negativo. Há uma pergunta sendo testada, que a resposta será SIM caso haja diferença entre os grupos e NÃO caso não haja diferença. Este é um estudo analítico

Desta forma, se faz útil definir se o estudo é descritivo ou analítico, pois essa percepção levará ao modelo de estudo ideal. 

No descritivo, tente começar a frase com a palavra “Descrever …”
No analítico, comece a frase mental por “Testar a hipótese de que …” Assim, você acertará. 

Usualmente, em uma discussão bem direcionada, consigo definir em 30 minutos o objetivo da pesquisa. Esses são os 30 minutos mais bem aplicados em todo o processo da pesquisa. São os 30 minutos de ouro. Gosto de chamar de Golden Minutes

Em segundo lugar, pensaremos no estudo quanto à sua temporalidade. Um estudo descritivo pode ser transversal ou longitudinal. No transversal, quero descrever o momento presente: dentre as pessoas que se apresentam com dor torácica na emergência, quantas estão infartando? Esta pergunta descritiva diz respeito à prevalência de infarto em pacientes com dor torácica, é uma pergunta que se refere ao presente, sendo este um estudo transversal

No longitudinal (coorte), quero descrever a evolução do paciente: quantas pessoas admitidas com infarto morrerão durante o internamento? (incidência, futuro).

Um estudo analítico, também pode ser transversal ou longitudinal. No transversal: dentre pessoas com dor torácica em aperto, há maior proporção de gente infartando (presente), comparado a pessoas com dor torácica em pontada? Observem que estou comparando dois grupos, no intuito de testar a hipótese de que dor em aperto aumenta a probabilidade do quadro clínico se tratar de infarto. No longitudinal: dentre infartados, mais pessoas morrerão (futuro) se a dor for em aperto, comparado a dor em pontada?Estou portanto, testando a hipótese de que dor em aperto prediz morte em infartados. 

Portanto, podemos ter um estudo descritivo-transversal, descritivo-longitudinal, analítico-transversal, analítico-longitudinal. 

Em uma terceira forma de pensamento, reflitam se seu estudo tem o caráter diagnóstico, prognóstico ou tratamento. 

O estudo diagnóstico tem o objetivo de testar a hipótese de que um método é acurado. Para isso, teremos que (por exemplo) comparar a frequência (momento presente) de inversão da onda T no eletrocardiograma entre pessoas com infarto versus pessoas sem infarto. Isso é analítico-transversal. No estudo prognóstico, podemos apenas querer descrever a mortalidade do infarto (descritivo-longitudinal) ou testar a hipótese de que idosos com infarto têm maior mortalidade do que jovens com infarto (analítico-longitudinal). Já o estudo que testa eficácia de um tratamento deve ser analítico-longitudinal, pois haverá a comparação entre os grupos tratamento versus controle (analítico) e esta comparação será prospectiva, pois se aplica o tratamento e depois veremos o resultado no futuro. O futuro pode ser minutos (morfina reduziu a dor), horas, dias, meses, anos. Mas sempre haverá um seguimento para o futuro. 

Recapitulando, primeiro definimos o Objetivo (pergunta), depois o desenho, sob 3 aspectos: forma de análise (descritivo ou analítico), temporalidade (transversal ou longitudinal) e aplicação prática (diagnóstica, prognóstico e tratamento).

A partir de agora, sempre que lerem um artigo ou discutirem um projeto, procurem classificar o estudo destas 3 formas. Vocês perceberão que depois disto feito, o projeto estará sob seu controle, em suas mãos. Terão uma sensação plena de clareza do que querem testar e de como será feito.

Mas o principal é nunca se esquecer de definir a pergunta da pesquisa. Muitos se esquecem …

Justificativa

Antes de dizer como faremos (métodos), precisamos convencer o leitor de que aquela pergunta de pesquisa é importante, que se justifica. A justificativa de um projeto deve passar por 4 ítens, algo que pode ser dividido em 4 parágrafos. O primeiro, a importância do problema, onde diremos que aquela doença é grave ou frequente, ou qualquer outro argumento que mostre que a questão é relevante. Em seguida, quando se trata de uma hipótese a ser testada, devemos explicar o mecanismo da ideia. Por  exemplo, como o excesso de peso elevaria a glicemia? Em terceiro lugar, partimos para a originalidade, onde demonstramos que aquela pergunta ainda não está plenamente respondida, dando uma noção do que existe na literatura àquele respeito. De forma opcional, podemos terminar falando do impacto clínico ou científico da informação que será gerada pela pesquisa. Sendo assim, usando esse checklist de 4 pontos, escreveremos sem dificuldade a justificativa, que geralmente é chamada de Introdução. Não devemos nos esquecer de sempre colocar as referências que dão suporte ao mecanismos da ideia e aos nossos argumentos de originalidade. 

Métodos

Agora com a ideia de O QUE e POR QUE, precisamos traçar a nossa estratégia (COMO). O método de projeto clínico consta de 3 passos: recrutamento dos pacientes (seleção da amostra), o que faremos com estes pacientes (protocolo) e como analisaremos estes dados.

Na seleção da amostra, precisamos definir a população-alvo. Aliás, essa já foi definida no objetivo, onde descrevemos o P. Depois descreveremos os critérios de inclusão, que detalham exatamente o que define pacientes com aquela característica. Minha população-alvo pode ser pacientes internados por infarto do miocárdio. Em seguida, direi o que é infarto do miocárdio para este protocolo: paciente com dor precordial, eletrocardiograma isquêmico e troponina positiva. É o que garante o ingresso do paciente no estudo, os critérios de inclusão. Depois vem os critérios de exclusão, que representam pacientes da população-alvo que por algum motivo não poderão estar no estudo. Por exemplo, quero avaliar o efeito de uma droga na fração de ejeção do ventrículo esquerdo em pacientes com insuficiência cardíaca. Gostaria de avaliar todos os pacientes com IC, mas terei que excluir aqueles cuja imagem ecocardiográfica não permite a medida da fração de ejeção. Isso é um critério de exclusão, pois este paciente deveria estar no estudo, mas uma limitação o impede. Não confundam critério de exclusão com ausência de critérios de inclusão. Ser normotenso não é critério de exclusão, em um estudo de hipertensos. Pensem que o conjunto de pacientes com critérios de exclusão devem ser um subconjunto de pacientes que tem critérios de inclusão. 

Em seguida, falaremos do protocolo do estudo, ou seja, o que faremos com os pacientes recrutados. Se for um estudo diagnóstico, como o exame será feito e quem será o padrão-ouro que usaremos como referência; em um estudo prognóstico, como os dados dos preditores serão colhidos; e no estudo tratamento, descreveremos a intervenção terapêutica testada, como os pacientes serão alocados para tratamento ou controle. Nesta sessão entra como a randomização será feita e se o estudo é cego. E nos estudos prognósticos ou de tratamento, precisamos definir claramente o desfecho primário: se eu falar que o desfecho será morte, como definirei isso: é qualquer morte ou morte por causa cardiovascular? E o que seria morte por causa cardiovascular?

Percebam que estou sendo bastante sucinto, pois essa parte varia muito de estudo para estudo, caberia uma postagem diferente para cada caso. Mas não é tão complicado, vocês vão apenas descrever o que será feito.

Por fim, vem a análise de dados ou análise estatística. No estudo analítico, é importante que a gente defina qual a variável preditora (peso) e a variável desfecho (glicemia). Depois falaremos como será feita a comparação estatística: "usarei correlação de Pearson para avaliar a associação linear entre peso e glicemia". Na descrição estatística, é importante que as variáveis analisadas no estudo sejam citadas. Não usem uma frase sem alma, do tipo que tem em livro de estatística: teste t de student para comparar variáveis numéricas entre grupos. Isso não é o método de SEU trabalho. O método de seu trabalho deve dizer o que você vai comparar: teste t de student para comparar a fração de ejeção entre os grupos droga e placebo.



Esta postagem foi escrita no intuito de servir de um guia geral para o início do pensamento. Quanto usamos um guia para nos orientar, temos mais facilidade para começar, evoluir e concluir o pensamento. Esse guia não deve ser visto de forma rígida, é apenas como um corrimão que os ajudará a subir a escada, mas os degraus desta escada são vocês que devem fazer, se permitindo ter criatividade, sem medo de ser criticados por pseudo-acadêmicos que se incomodam algum formato que foge ao habitual. Ciência é criatividade, e a academia deve estimular a criatividade. 

O importante é focar na procura de uma pergunta clara para o projeto e na construção de um método que previne viéses ou erros sistemáticos. E sempre se lembrando que não basta a mente científica, a capacidade gerencial é muito importante para fazer com que não fiquemos apenas no campo das ideias. 

Boa sorte. 


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