quinta-feira, 2 de abril de 2015

II Curso de Extensão em Bioestatística

Colegas, na primeira semana de maio faremos o II Curso de Extensão em Bioestatística, parte do Programa de Extensão da Pós-graduação da Escola Bahiana de Medicina. Este curso é aberto ao público externo, mais específico para profissionais e estudantes da área de saúde. Discutiremos como sintonizar nossa mente com o paradigma estatístico, coisa importante para a solução de problemas científicos, clínicos e porque não cotidianos. Apresentaremos os conceitos de inferência estatística, abordaremos de forma completa as análises univariadas e cálculo do tamanho amostral. Isto tudo com treinamento específico no software SPSS. 

O curso ocorrerá de forma intensiva, em uma semana, iniciando na segunda e terminando no sábado de manhã. Horário de 18h às 21h. O contato para inscrição é com Ana Paula, cujo telefone é 71-3257-8214. Vejam detalhes no cartaz abaixo. 

Espero vocês lá. 


terça-feira, 3 de março de 2015

A Construção do Projeto de Pesquisa


Ao ler de um artigo científico, assistir a uma palestra, conversar com um colega, vivenciar a prática clínica ou até mesmo durante o ócio, é comum que surjam ideias de trabalhos científicos. Neste momento, é muito bom que nossa mente esteja livre, trabalhando no intuitivo, na inspiração, sem preconceitos ou rigidez, para que a criatividade de faça presente. É o momento das ideias. 

Bons clínicos e cirurgiões são excelente criadores de ideias para pesquisa. Porém na maioria dos casos, o projeto em potencial fica apenas na ideia, não avança. Para levar a ideia a frente, não basta a mente criativa (cérebro direito), precisamos desenvolver a mente técnica (cérebro esquerdo). É esta mente que transformará a ideia genial em uma realidade prática. 

Uma mente técnica capaz de concretizar um projeto de pesquisa necessita de duas competências: a  gerencial e a científica. É comum pessoas que entendem de metodologia, porém cuja organização não os permite executar as ideias. Existem também aqueles organizados, bons gerentes do tempo, porém sem vocação para metodologia científica. O ideal é trabalharmos os dois perfis.

O Desafio Gerencial

Há muitas coisas para fazer durante um dia que são importantes. Vejam o exemplo da escovação dos dentes, algo muito importante, que não podemos deixar de fazer. No entanto, nosso objetivo do dia não pode ser apenas escovar os dentes. Por mais absurdo que este exemplo possa parecer, muitas vezes é isso que acontece conosco. Somos tão absorvidos por atividades cotidianas, que não temos tempo para nos dedicar a coisas que fogem de nossa rotina, mas que seriam transformadoras. Cuidar de pacientes com qualidade é a essência de nossa profissão, porém transformador é algo além do essencial, como por exemplo a atividade científica. 

No entanto, é difícil conseguir acrescentar atividades de pesquisa em nossa rotina, pois o assistencial domina nosso tempo. Para resolver essa questão, precisamos separar nitidamente uma coisa da outra. Uma coisa é assistência, outra coisa é pesquisa. São como duas profissões diferentes e cada uma deve ter seu tempo específico (mesmo que um tempinho só para pesquisa). Na ausência desta disciplina, seremos sempre envolvidos pelo manancial do urgente (assistência), deixando sempre para amanhã as ações transformadoras (ciência). Planejamento é essencial para que não sejamos tomados pela urgência do assistencial. 

Isso é fácil falar, mas difícil de executar. Daí o motivo porque a maioria não executa. Esse papo cabeça está no início desta postagem, pois um projeto de pesquisa nada mais é do que um plano de ação e este plano só vai dar certo se soubermos distinguir quais as nossas atividades essenciais (assistência) e quais as transformadoras (ciência). As duas são importantes, mas precisam ser planejadas com enfoque diferente.


Less is More

Ideias temos muitas, a arte está em escolher as ideias que receberão um NÃO desta vez, em prol daquela ideia que receberá um grande SIM. Há muito mais chance de sucesso quando planejamos executar 1 objetivo com excelência, do que 12 objetivos ao mesmo tempo. Aqueles que começam com 12 objetivos aparentam fazer muito, porém não conseguem nada (em geral). Isso é o mais comum. Fazendo um de cada vez, chegaremos aos 12 depois de algum tempo. Na verdade, pode ser um pouco mais de 1 projeto, talvez 2 ou 3. No entanto, recomendo sempre 1 projeto a quem está querendo sair da inércia, pois em um momento inicial, o insucesso pode ser altamente frustrante. E quanto maior o número de projetos, maior o risco de insucesso.

Escolhida a ideia, temos que montar um plano de execução. É intuitivo que devemos começar sabendo onde queremos chegar. Mas não é apenas no ponto de chegada que devemos focar durante a execução. Para garantir o sucesso na chegada, devemos focar muito mais no processo do que no desfecho. E o processo é simplesmente dedicar alguma (mesmo que pequena) parte de nossa rotina à pesquisa. 

Para ter sucesso na perda de peso devemos focar mais na balança ou na ingesta calórica? Claro que na ingesta calórica, focar na balança ao longo do processo pode ser frustrante. Ficar pensando que tenho que terminar de escrever aquele projeto hoje, pode ser frustrante. Portanto, os gerentes do tempo recomendam que foquemos no processo. Por exemplo, ao longo do tempo meu foco será sentar na frente do computador toda quarta-feira a noite, durante 2-3 horas. Se isto for executado de fato, o projeto ficará pronto em algum momento e este momento poderá ser até antes do planejado.

Assim, devemos saber focar de duas formas: em uma ideia (ao invés de várias) e no processo da rotina. Esse é o segredo do bom planejamento.

O Desafio Científico (o bom projeto)

Muitos acham que o projeto de pesquisa deve ser escrito para que o estudo possa ser submetido ao CEP, concorrer a uma vaga no mestrado ou submeter a um edital de fomento. Tudo isso é útil, porém a maior utilidade do projeto de pesquisa está em organizar nossa mente sob uma ótica científica. O processo de escrever o projeto nos leva a importantes questionamentos, que clareiam nosso pensamento em relação à ideia.

O projeto de pesquisa é a racionalização da ideia, ou seja, sua tradução para um formato metodológico, construindo-se um plano para responder à pergunta da pesquisa. Esse plano é voltado para garantir a qualidade (confiabilidade) da informação a ser gerada pela pesquisa, prevenindo viéses e erros aleatórios.

Ao escrever um projeto, devemos responder a três perguntas: O que faremos? Por que faremos? Como faremos? Respectivamente, objetivo, justificativa e método.

Tudo Começa pela Definição do Objetivo 

Quando surge uma ideia, devemos nos perguntar: como eu descreveria o objetivo deste estudo? Este é o pilar principal, pois o projeto todo deve girar em torno desse objetivo. E o objetivo nada mais é do que responder a uma pergunta. Portanto, se identificarmos corretamente a pergunta, fica fácil descrever o objetivo. Em minha experiência, em torno de 70% das pessoas que estão fazendo uma pesquisa não conseguem responder com clareza à pergunta “qual o objetivo de seu estudo?”. E não conseguem, pois de fato o objetivo não está claro na mente daquele pesquisador. Daí ele (ou ela) se atrapalha todo, explica o porquê (justificativa), fala como vai fazer (método), mas não consegue falar a pergunta da pesquisa. Quando não diz “deixe eu abrir meu powerpoint pra lhe explicar.” Se a pergunta estiver clara, a resposta virá de forma imediata, em uma frase.

Observem, eu posso dizer que o objetivo de meu projeto é “correlacionar índice de massa corpórea e glicemia em adultos”. E daí, qual a pergunta do projeto? Qual o sentido de saber se essas coisas são correlacionadas? Na verdade, a pergunta da pesquisa não está corretamente explícita na sentença. Vejam a forma correta de colocar o objetivo, a forma que deixa a pergunta explícita, clareando a mente do pesquisador sobre aonde ele quer chegar: "Testar a hipótese de que excesso de peso predispõe a elevação da glicemia." “Correlacionar” é na verdade o método do trabalho, ou seja, como a pergunta será respondida. Sendo assim, devemos ficar atentos para não confundir objetivo com método.

Na descrição do objetivo, devemos descrever a população-alvo (P), a intervenção (I) testada (exame, tratamento, etc) e o desfecho (O = outcome) que está sendo avaliado. Para nos condicionarmos, utilizamos o acrônimo PICO. O C é de controle (grupo controle), mas nem sempre é necessário.

Em adultos aparentemente saudáveis (População), testar a hipótese de que excesso de peso (Intervenção) predispõe a diabetes (Outcome). Excesso de peso estaria funcionando como uma intervenção que levaria ao desfecho. 

Essa simples descrição de nossa pergunta da pesquisa é a chave para a construção de um projeto lúcido. 

Usamos o termo objetivo primário para descrever a pergunta que motivou a realização da pesquisa, a razão de sua existência. Podemos descrever também objetivos secundários, que seriam outras perguntas que iremos para explorar, mas que o estudo não foi desenhado exatamente para estas. 

Mas cuidado para não se perder descrevendo um manancial de objetivos secundários. Isso pode tirar o foco do que é importante. Muitas vezes quando vejo um projeto cheio de objetivos secundários, é porque o objetivo primário não está convincente para o pesquisador e ele tenta preencher o vazio com outros objetivos. Muitos objetivos secundários podem sugerir que o primário está fraco. Na verdade, gosto de ver quando um pesquisador cita apenas um objetivo, o primário. É como se ele soubesse o que realmente quer. 


O Desenho do Estudo

Uma vez definida a pergunta, partiremos para o desenho do estudo. Neste processo de definição, vem a reflexão de se o objetivo é descritivo ou analítico. Isso nos ajuda a planejar os métodos do trabalho, do desenho à análise de dados. A diferença primordial é que no estudo analítico, temos uma hipótese que está sendo testada, enquanto no descritivo, apenas relatamos como algo se comporta

Descrever a incidência de câncer de mama em mulheres com marcador genético X positivo. Observem que não há teste de associação, não há hipótese testada, apenas uma descrição. A pergunta é “qual a incidência?

"Testar a hipótese de que o marcador genético X predispõe a câncer de mama." Agora estou comparando a incidência de câncer em pessoas com marcador positivo versus pessoas com marcador negativo. Há uma pergunta sendo testada, que a resposta será SIM caso haja diferença entre os grupos e NÃO caso não haja diferença. Este é um estudo analítico

Desta forma, se faz útil definir se o estudo é descritivo ou analítico, pois essa percepção levará ao modelo de estudo ideal. 

No descritivo, tente começar a frase com a palavra “Descrever …”
No analítico, comece a frase mental por “Testar a hipótese de que …” Assim, você acertará. 

Usualmente, em uma discussão bem direcionada, consigo definir em 30 minutos o objetivo da pesquisa. Esses são os 30 minutos mais bem aplicados em todo o processo da pesquisa. São os 30 minutos de ouro. Gosto de chamar de Golden Minutes

Em segundo lugar, pensaremos no estudo quanto à sua temporalidade. Um estudo descritivo pode ser transversal ou longitudinal. No transversal, quero descrever o momento presente: dentre as pessoas que se apresentam com dor torácica na emergência, quantas estão infartando? Esta pergunta descritiva diz respeito à prevalência de infarto em pacientes com dor torácica, é uma pergunta que se refere ao presente, sendo este um estudo transversal

No longitudinal (coorte), quero descrever a evolução do paciente: quantas pessoas admitidas com infarto morrerão durante o internamento? (incidência, futuro).

Um estudo analítico, também pode ser transversal ou longitudinal. No transversal: dentre pessoas com dor torácica em aperto, há maior proporção de gente infartando (presente), comparado a pessoas com dor torácica em pontada? Observem que estou comparando dois grupos, no intuito de testar a hipótese de que dor em aperto aumenta a probabilidade do quadro clínico se tratar de infarto. No longitudinal: dentre infartados, mais pessoas morrerão (futuro) se a dor for em aperto, comparado a dor em pontada?Estou portanto, testando a hipótese de que dor em aperto prediz morte em infartados. 

Portanto, podemos ter um estudo descritivo-transversal, descritivo-longitudinal, analítico-transversal, analítico-longitudinal. 

Em uma terceira forma de pensamento, reflitam se seu estudo tem o caráter diagnóstico, prognóstico ou tratamento. 

O estudo diagnóstico tem o objetivo de testar a hipótese de que um método é acurado. Para isso, teremos que (por exemplo) comparar a frequência (momento presente) de inversão da onda T no eletrocardiograma entre pessoas com infarto versus pessoas sem infarto. Isso é analítico-transversal. No estudo prognóstico, podemos apenas querer descrever a mortalidade do infarto (descritivo-longitudinal) ou testar a hipótese de que idosos com infarto têm maior mortalidade do que jovens com infarto (analítico-longitudinal). Já o estudo que testa eficácia de um tratamento deve ser analítico-longitudinal, pois haverá a comparação entre os grupos tratamento versus controle (analítico) e esta comparação será prospectiva, pois se aplica o tratamento e depois veremos o resultado no futuro. O futuro pode ser minutos (morfina reduziu a dor), horas, dias, meses, anos. Mas sempre haverá um seguimento para o futuro. 

Recapitulando, primeiro definimos o Objetivo (pergunta), depois o desenho, sob 3 aspectos: forma de análise (descritivo ou analítico), temporalidade (transversal ou longitudinal) e aplicação prática (diagnóstica, prognóstico e tratamento).

A partir de agora, sempre que lerem um artigo ou discutirem um projeto, procurem classificar o estudo destas 3 formas. Vocês perceberão que depois disto feito, o projeto estará sob seu controle, em suas mãos. Terão uma sensação plena de clareza do que querem testar e de como será feito.

Mas o principal é nunca se esquecer de definir a pergunta da pesquisa. Muitos se esquecem …

Justificativa

Antes de dizer como faremos (métodos), precisamos convencer o leitor de que aquela pergunta de pesquisa é importante, que se justifica. A justificativa de um projeto deve passar por 4 ítens, algo que pode ser dividido em 4 parágrafos. O primeiro, a importância do problema, onde diremos que aquela doença é grave ou frequente, ou qualquer outro argumento que mostre que a questão é relevante. Em seguida, quando se trata de uma hipótese a ser testada, devemos explicar o mecanismo da ideia. Por  exemplo, como o excesso de peso elevaria a glicemia? Em terceiro lugar, partimos para a originalidade, onde demonstramos que aquela pergunta ainda não está plenamente respondida, dando uma noção do que existe na literatura àquele respeito. De forma opcional, podemos terminar falando do impacto clínico ou científico da informação que será gerada pela pesquisa. Sendo assim, usando esse checklist de 4 pontos, escreveremos sem dificuldade a justificativa, que geralmente é chamada de Introdução. Não devemos nos esquecer de sempre colocar as referências que dão suporte ao mecanismos da ideia e aos nossos argumentos de originalidade. 

Métodos

Agora com a ideia de O QUE e POR QUE, precisamos traçar a nossa estratégia (COMO). O método de projeto clínico consta de 3 passos: recrutamento dos pacientes (seleção da amostra), o que faremos com estes pacientes (protocolo) e como analisaremos estes dados.

Na seleção da amostra, precisamos definir a população-alvo. Aliás, essa já foi definida no objetivo, onde descrevemos o P. Depois descreveremos os critérios de inclusão, que detalham exatamente o que define pacientes com aquela característica. Minha população-alvo pode ser pacientes internados por infarto do miocárdio. Em seguida, direi o que é infarto do miocárdio para este protocolo: paciente com dor precordial, eletrocardiograma isquêmico e troponina positiva. É o que garante o ingresso do paciente no estudo, os critérios de inclusão. Depois vem os critérios de exclusão, que representam pacientes da população-alvo que por algum motivo não poderão estar no estudo. Por exemplo, quero avaliar o efeito de uma droga na fração de ejeção do ventrículo esquerdo em pacientes com insuficiência cardíaca. Gostaria de avaliar todos os pacientes com IC, mas terei que excluir aqueles cuja imagem ecocardiográfica não permite a medida da fração de ejeção. Isso é um critério de exclusão, pois este paciente deveria estar no estudo, mas uma limitação o impede. Não confundam critério de exclusão com ausência de critérios de inclusão. Ser normotenso não é critério de exclusão, em um estudo de hipertensos. Pensem que o conjunto de pacientes com critérios de exclusão devem ser um subconjunto de pacientes que tem critérios de inclusão. 

Em seguida, falaremos do protocolo do estudo, ou seja, o que faremos com os pacientes recrutados. Se for um estudo diagnóstico, como o exame será feito e quem será o padrão-ouro que usaremos como referência; em um estudo prognóstico, como os dados dos preditores serão colhidos; e no estudo tratamento, descreveremos a intervenção terapêutica testada, como os pacientes serão alocados para tratamento ou controle. Nesta sessão entra como a randomização será feita e se o estudo é cego. E nos estudos prognósticos ou de tratamento, precisamos definir claramente o desfecho primário: se eu falar que o desfecho será morte, como definirei isso: é qualquer morte ou morte por causa cardiovascular? E o que seria morte por causa cardiovascular?

Percebam que estou sendo bastante sucinto, pois essa parte varia muito de estudo para estudo, caberia uma postagem diferente para cada caso. Mas não é tão complicado, vocês vão apenas descrever o que será feito.

Por fim, vem a análise de dados ou análise estatística. No estudo analítico, é importante que a gente defina qual a variável preditora (peso) e a variável desfecho (glicemia). Depois falaremos como será feita a comparação estatística: "usarei correlação de Pearson para avaliar a associação linear entre peso e glicemia". Na descrição estatística, é importante que as variáveis analisadas no estudo sejam citadas. Não usem uma frase sem alma, do tipo que tem em livro de estatística: teste t de student para comparar variáveis numéricas entre grupos. Isso não é o método de SEU trabalho. O método de seu trabalho deve dizer o que você vai comparar: teste t de student para comparar a fração de ejeção entre os grupos droga e placebo.



Esta postagem foi escrita no intuito de servir de um guia geral para o início do pensamento. Quanto usamos um guia para nos orientar, temos mais facilidade para começar, evoluir e concluir o pensamento. Esse guia não deve ser visto de forma rígida, é apenas como um corrimão que os ajudará a subir a escada, mas os degraus desta escada são vocês que devem fazer, se permitindo ter criatividade, sem medo de ser criticados por pseudo-acadêmicos que se incomodam algum formato que foge ao habitual. Ciência é criatividade, e a academia deve estimular a criatividade. 

O importante é focar na procura de uma pergunta clara para o projeto e na construção de um método que previne viéses ou erros sistemáticos. E sempre se lembrando que não basta a mente científica, a capacidade gerencial é muito importante para fazer com que não fiquemos apenas no campo das ideias. 

Boa sorte. 


A para assistir às nossas vídeos aulas sobre medicina baseada em evidências, usem o link medicinabaseadaemevidencias.com

quarta-feira, 25 de fevereiro de 2015

Os Princípios da Medicina Baseada em Evidências

Colegas, vejam nossa série de 6 vídeos a respeito do pensamento médico baseado nos Princípios da Medicina Baseada em Evidências, no link medicinabaseadaemevidencias.com


domingo, 15 de fevereiro de 2015

Evasão de Cardiologistas: Problema ou Solução (less is more?)




Existem evidências científicas que servem mais para provocar reflexão do que para provar um conceito. Esse é o caso do intrigante artigo “Mortality and Treatment Patterns Among Patients Hospitalized With Acute Cardiovascular Conditions During Dates of National Cardiology Meetings”, recentemente publicado no JAMA Internal Medicine. Esta me soa como uma reflexão pertinente, que vai ao encontro do paradigma científico less is more

Sabe-se que em dias de congresso de especialidade, os hospitais se esvaziam de tais especialistas. Isso é normalmente visto como um problema. Mas será que pode ser uma solução?

Que pergunta maluca, não? Foi esta questão que este provocativo trabalho procurou explorar. O modelo de estudo são os dois grandes congressos americanos de cardiologia, os famosos eventos do American College of Cardiology (ACC) e  American Heart Association (AHA). Os autores compararam a mortalidade de 30 dias em pacientes do Medicare, internados por três diferentes condições: insuficiência cardíaca (N = 19.282), parada cardíaca (N = 1.564) e infarto do miocárdio (N = 8.570) durante várias versões dos congressos americanos (2002 a 2011), tendo como controle a mortalidade destas condições fora do período dos congressos. 

O resultado deste estudo observacional apontou para menor mortalidade durante o período dos congressos, nos casos de insuficiência cardíaca (18% vs. 25%; P < 0.001) e morte súbita ressuscitada (59% vs. 69%; P < 0.001), comparado aos períodos sem congresso. Vejam a relevância, se isso fosse um tratamento, diminuir o número de cardiologistas pela realização de congressos reduziria a mortalidade com NNT = 17 para ICC, NNT = 10 para morte súbita.

Menos intrigante, mas também provocativo, a mortalidade por infarto foi semelhante quando comparado períodos de congresso (menos cardiologistas) versus períodos fora de congresso (ambos 39%; P < 0.86); ou seja, pouco importou o reduzido número de cardiologistas no caso de infarto.

Mas qual a implicação destes achados? 

Primeiro, o mais óbvio: podemos continuar indo aos congressos (uma conclusão confortável em se considerando a proximidade do ACC, em março). 

Segundo, o mais inconveniente: será que é bom os hospitais se verem livres de cardiologistas de tempos em tempos?

Mas antes de discutir as implicações, precisamos avaliar o quanto podemos acreditar na veracidade deste estudo. A pergunta científica é reduzir o número de cardiologistas é  uma conduta eficaz na prevenção de morte em pacientes com ICC, PCR ou IAM? E os congressos foram utilizados como modelo experimental para explorar esta questão. Engenhoso.

Como sabemos, a evidência definitiva para eficácia de uma intervenção reside no modelo de ensaio clínico randomizado. Então, o modelo ideal para testar a hipótese de que menos cardiologistas reduziria mortalidade seria randomizar pacientes para receber atenção de um ambiente farto de cardiologistas versus ambiente carente de cardiologistas. Isto permitiria que pacientes desses dois grupos fossem semelhantes, não havendo risco de efeito de confusão

Portanto, não estamos com o modelo ideal de estudo. Porém há uma novidade na análise do caráter observacional deste estudo: ele é quase um estudo randomizado. Por quê? Exatamente porque a escolha do paciente “alocado” no grupo carente de cardiologistas ou no grupo de muitos cardiologistas é aleatória! Sim, pois o paciente na verdade deu azar (ou sorte) de adoecer no momento do congresso. Sorte ou azar = acaso = aleatório = randomizado. Por esse motivo, como observado na tabela de características clínicas do artigo, os pacientes dos dois grupos têm características muito semelhantes. Isso indica que este é um estudo funcionalmente randomizado. 

Isso é muito diferente de outros estudos observacionais, no qual o uso da intervenção (usar vitamina, tomar vinho, fazer exercício, fazer cirurgia) é uma escolha do indivíduo ou de seu médico. Escolha esta que acaba por diferenciar os indivíduos (quem escolhe fazer exercício é diferente de quem escolhe ficar na preguiça), gerando efeito de confusão. Porém aqui não, pois ninguém escolhe ficar doente de acordo com o dia de congresso cardiológico. 

Ou escolhe? Será que em dias de congresso se internam pacientes menos graves, por dificuldade de contato com seu médico, que está fora da cidade? Bem, a semelhança dos pacientes nos dois grupos não sugere isso. Mesmo assim, autores fizeram uma análise para responder a nossa preocupação e demonstraram que não há variação na frequência de internamento a depender da época de congresso.

Aumentado ainda mais a confiabilidade dos resultados, os autores fizeram o que se chama de análise de sensibilidade, onde se testa a sensibilidade (pleonasmo proposital) do resultado a mudanças do preditor ou da população-alvo. Esta é mais uma forma de verificar se há fatores de confusão escondidos (unmeasured). Vejam que engenhoso: os autores avaliaram se o resultado se repetia quando o congresso era de gastroenterologia, oncologia ou ortopedia. Em nenhum dos casos foi vista a diferença de mortalidade por ICC ou PCR. Em outra análise de sensibilidade, os autores trocaram o desfecho. Compararam durante e fora dos congressos de cardiologia a mortalidade de pacientes que se internaram por fratura de fêmur ou hemorragia gastro-intestinal e não houve diferença de mortalidade desses doenças.

Nesta análise de veracidade, devemos nos preocupar também com a possibilidade de viés de aferição, pois este é um estudo retrospectivo, de revisão de prontuário. Mas será que uma revisão de prontuário erra se o paciente morreu? Na verdade, esse é um desfecho duro, robusto em relação a sua aferição, sendo pouco provável este viés. Além disso, o preditor também não tem erro, pois é basicamente o dia de admissão.

Considerando a “randomização funcional”, a objetividade das variáveis preditoras e de desfecho, as análises de sensibilidade, ficamos mais confiantes de que a mortalidade é maior em ICC e PCR durante os congresso. Porém há uma limitação. Estamos usando um modelo de congresso para testar a oferta de cardiologistas, mas falta no estudo a informação de que de fato o número de cardiologistas nos hospitais foi menor em época de congresso. Esse número reduzido é apenas uma premissa lógica. Por este motivo não podemos considerar que o estudo provou definitivamente o conceito. 

Ainda bem, nos salvamos como especialidade ...

Por outro lado, fico a pensar, qual seria uma outra diferença hospitalar que pudesse ocorrer entre períodos de congresso versus períodos sem congresso? Eu não encontro, alguém encontra? (por favor, comentem). Mas mesmo que encontrem, os autores fizeram outra análise engenhosa. Em época de congresso, dados de estudos prévios mostram que a evasão de médicos é maior nos hospitais universitários do que nos hospitais não universitários, pois os médicos professores vão mais a congressos do que os não professores. Daí os autores fizeram a análise separada de hospitais universitários ou não universitários. Bingo!! O efeito protetor da época de congresso quanto a mortalidade de ICC e PCR só ocorre nos hospitais universitários!! Nos demais (em que a evasão de cardiologistas é menor) não houve diferença de mortalidade. 

De fato, é um estudo provocativo, com análises engenhosas, que aos poucos vão nos convencendo que pode haver alguma verdade nisso. E já que o propósito maior deste tipo de evidência é provocar reflexão, vamos agora às reflexões.


O Paradigma da Agressividade


O paradigma da agressividade representa uma das heurísticas do pensamento médicos, podendo ser definido da seguinte forma: quanto mais grave o paciente, mais intensa (agressiva) deve ser a conduta. Este tipo de pensamento é considerado racional, pois indica condutas complexas para quem realmente precisa. 

Como já comentamos neste Blog, heurística é uma atalho de pensamento, baseado em nossa intuição, o que nos leva a vieses cognitivos, pois nos distancia do pensamento baseado em probabilidades. A heurística da agressividade pode estar correta em algumas situações, porém pode agravar o paciente em outras situações. Desta forma, precisamos procurar evidências para cada situação, evitando utilizar este atalho mental como um mantra. 

Observem o caso de David e Golias. Golias é um gigante, David um homem pequeno. Cada um representava seu exército em uma batalha em Israel e quem ganhasse a luta conquistaria o território. Como se sabe, David ganhou de Golias, mas não foi pela força. Pela força, ele perderia. Encontrou uma solução inteligente, menos agressiva, porém suficiente para matar Golias. 

Nesta metáfora, Golias representaria um paciente crítico e David, o médico. Seria pela agressividade do tratamento que o problema se resolveria?

O paciente muito grave funciona como um sistema altamente vulnerável, onde a consequência de nossas condutas é mais imprevisível do que o normal. O sistema do paciente grave é dos mais complexos dentre os sistemas biológicos. Em sistemas complexos e vulneráveis pode ocorrer o efeito borboleta. Como já comentei neste Blog, o termo "efeito borboleta" decorre da metáfora de que o deslocamento de ar decorrente do simples bater das asas de uma borboleta pode provocar grandes fenômenos meteorológicos, se o ambiente estiver muito vulnerável. O pacientes crítico é muito vulnerável, não podemos perder isso de vista.

Vejam o exemplo da morte súbita ressuscitada em um jovem de 59 anos, sem doença cardíaca prévia. Chega rapidamente no Hospital e é reanimado em 20 minutos. Nesta circunstância, mesmo com eletrocardiograma normal (não há infarto em curso) é muito comum que nós cardiologistas indiquemos a coronariografia imediata, visto que a maior causa de morte súbita nesta idade é doença coronariana. Acionamos o cardiologista intervencionista para fazer o cateterismo de emergência, motivados pelo mais alto grau de gravidade (morreu e foi ressuscitado). Porém não percebemos que após uma morta súbita ressuscitada, o paciente usualmente não morre de outra parada, mas sim das consequências de ter ficado parado por muitos minutos. Injetar contraste na circulação de um paciente que ficou 20 minutos com rim isquêmico devido à parada pode ser desastroso. Ou o anticoagulante usado durante o procedimento tem mais potencial de causar sangramento. E assim por diante. Imprevisível.

Percebo uma frequente confusão entre dois conceitos: plausibilidade extrema e gravidade extrema. O primeiro justifica uma conduta mesmo na ausência de evidências (usar para-quedas ao pular de um avião), mas o segundo não. Na gravidade extrema, o sistema está mais vulnerável às complicações de nossos atos e a conduta agressiva pode ou não gerar um benefício. Na gravidade extrema, o princípio da hipótese nula deve prevalecer (exceto no curso inexorável, quando às vezes condutas podem ser aplicadas, por não se ter nada a perder).

Mas o que isso tem relação com o artigo que estamos discutindo? Exatamente por um achado muito interessante deste trabalho. Os autores analisaram em separado pacientes de alto risco e pacientes de baixo risco, de acordo com o escore de internamento AHRQ e surge outro dado muito interessante: a maior mortalidade em períodos fora de congresso foi observada apenas em pacientes de alto risco. Nos de baixo risco, a mortalidade era igual com ou sem congresso. Isso vai ao encontro da vulnerabilidade do paciente grave, que pode responder mal às nossas condutas heróicas e intempestivas. 



Às vezes a melhor atitude é esperar, dar uma chance para que o paciente se equilibre sem que a gente atrapalhe e depois atuar em um sistema mais equilibrado. É ilusório achar que sempre haverá benefício de uma conduta agressiva em um sistema vulnerável. Isso varia. 

No infarto grave (Killip III ou IV), acredito que a intervenção coronária percutânea imediata seja benéfica. Porém muitas vezes o CAT é realizado, mostrando um paciente triarterial ou com lesão de tronco, mudando o pensamento para indicação cirúrgica de urgência, como se esta fosse uma ótima saída para o paciente, pois ele é muito grave e precisa de uma revascularização completa. E quanto mais grave, mais urgente indicamos a cirurgia. Isto a despeito de não haver ensaio clínico para esta situação, que compare o tratamento cirúrgico (muito agressivo) com o tratamento conservador, que tentaria equilibrar o paciente ou pelo menos daria uma chance dele se equilibrar sozinho. Mesmo que esta chance seja baixa, às vezes a eliminamos ao submeter o paciente ao grande insulto de uma cirurgia cardíaca. Não posso dizer que sei qual é o certo, mas precisamos reconhecer a incerteza desta situação. Muitas vezes, heurística da agressividade torna os médicos certos de que esta seria a conduta correta, confundindo gravidade extrema com plausibilidade extrema. 

O que sabemos é que muitos desses pacientes morrem na cirugia. Daí pensamos, "era muito grave, iria morrer de qualquer forma.” Será?

Precisamos dar um passo atrás e refletir sobre a mentalidade do médico ativo, que faz demais sobre a premissa more is more. O bom médico é aquele que faz muito quando deve fazer muito e sabe recuar quando há dúvida. O treinamento psicológico de pilotos em cockpit de aviões deveria ser aplicado na medicina. Lá, o piloto é orientado a se houver dúvida cancelar a decolagem ou arremeter o pouso (princípio da hipótese nula). 

O artigo do JAMA Internal Medicine não prova conceitos, mas provoca nossa reflexão analítica, baseada em uma observação do mundo real. O artigo nos permite discutir mais uma vez o paradigma do less is more. Nos lembra da possibilidade de heurísticas do pensamento médico, enfatizando a o paradigma da medicina baseada em probabilidade (evidências) como uma forma de nos prevenir contra estas armadilhas de pensamento.

E de quebra, esta evidência nos permite ir ao congresso do ACC em março sem peso na consciência,  e pensando que talvez nossas pequenas férias poderão ser benéficas para os pacientes.

quinta-feira, 5 de fevereiro de 2015

Memórias Acadêmicas do Professor Fuchs

É com prazer que anunciamos o lançamento do aguardado livro "Memórias Acadêmicas: Médico, Professor, Pesquisador - 40 anos", que conta a história de um personagem ativo deste Blog, Flávio Fuchs.

Sua trajetória é contada em tom coloquial, como se o autor estivesse conversando com amigos. Uma trajetória que serve de espelho para aqueles que almejam fazer diferença acadêmica e científica.



sexta-feira, 30 de janeiro de 2015

Prof. Marcílio



Prof. Marcílio foi único. Sempre discreto, era um criador que doava ideias transformadoras para que outros protagonizassem a execução. Pescava talentos e cedia o palco principal. Não se distanciava dos mais jovens por barreiras hierárquicas, se aproximava, demonstrava interesse, tornava-se amigo. Um amigo inspirador. Sincero, dizia o que precisávamos ouvir quando o rumo precisava ser acertado. 

Prof. Marcílio nos deixa o legado da arte de inspirar e transformar. Um exemplo de líder. 

Com o tempo, a saudade será substituída pela satisfação em ter ele como nosso professor. Sua história continuará nos inspirando. 

sexta-feira, 12 de dezembro de 2014

O Apelo Natureba


Artigo publicado no Jornal A Tarde de hoje, por Luis Correia.

Com frequência me pego questionando porque é tão comum a frase não gosto de tomar remédio, prefiro coisas naturais a artificiais. Fico pensando se existe a mesma relutância em aceitar o artificialismo tecnológico quando precisamos de um avião para viagens longas, ou de um celular para manter contato constante com  nossos filhos, ou do Google para obter qualquer informação.

Em parte, consigo entender o preconceito de alguns em usar as tais medicações alopáticas, pois muitas destas têm sido indicadas de forma inadequada, o que já chamamos neste espaço de overtreatment. E isso muitas vezes decorre de erros cognitivos do pensamento médico, ou pior, de conflito de interesses.

Por outro lado, percebo que o apelo natureba vai além dessa percepção. Talvez seja uma espécie de instinto de sobrevivência que nos faz evitar o artificial. Porém este instinto é incoerente, pois nossa própria duração já deixou de ser natural. Natural mesmo seria viver em torno de 30 anos, como era no passado. No início do século 20, apenas 10% das pessoas do mundo chegavam à minha idade, 45 anos. Viver até 80 anos não é natural, é artificial. Por isso é incoerência querer viver tanto assim e evitar tecnologias que trarão qualidade a essa vida tão prolongada.

Antigamente não precisávamos nos preocupar com infarto do miocárdio ou derrame. Não dava tempo da gordura se acumular nas artérias, pois antes disso éramos comidos por um leão ou interrompidos por uma pneumonia. Surgiram proteções contra animais maiores, saneamento básico, passamos a lavar mais as mãos, surgiram os antibióticos, e assim fomos nos tornando mais prolongados artificialmente. Agora que alcançamos isso temos duas opções: (1) utilizar tecnologias testadas em ensaios clínicos randomizados, de eficácia comprovada, segurança e tolerabilidade conhecidas; (2) ou preferir um chá de qualquer coisa, sem comprovação cientifica, apenas por ser mais natural. Ou um fitoterápico carente de estudos científicos de qualidade.

Nada contra fitoterápicos ou chás, se soubermos que eles funcionam. A questão é que ser natural não é garantia de ser eficaz (nem seguro). Meus pacientes perguntam se eu acredito nessas coisas. Respondo que não tenho o direito de acreditar por acreditar, não seria profissional. Os efeitos dessas propostas precisam ser observados pelas mesmas lentes utilizadas na avaliação dos efeitos das drogas tradicionais. Ou seja, as lentes do método científico, que servem para avaliar o mundo de forma imparcial, isenta de vieses ou erros aleatórios.

Não devemos ter preconceito com o natural, mas também não com o artificial. Ambos devem ser testados e comprovados por estudos científicos, antes de fazerem parte do nosso arsenal. O que chamo (ironicamente) de natureba é o natural que é aceito sem comprovação científica, apenas por ser natural.


Preferir digitar mensagens de texto ao celular a conversar com o amigo do seu lado é mau uso da tecnologia. Indicar tratamentos modernos, porém sem comprovação científica, é mau uso da tecnologia. Por outro lado, negar tecnologias de benefício comprovado, em prol do apelo natureba, é uma forma primária de pensamento.

quinta-feira, 4 de dezembro de 2014

Dupla anti-agregação pós-stent (Estudo DAPT): manter após 1 ano ?



Em novembro, o ensaio clínico DAPT foi apresentado no congresso do American Heart Association e simultaneamente publicado no New England Journal of Medicine, concluindo: o qual concluiu que a manutenção da dupla anti-agregação plaquetária além de 1 ano após o implante de stent farmacológico reduz risco de eventos cardiovasculares. 

Este é um estudo interessante para discutir, pois tem peculiaridades metodológicas e de aplicabilidade. 

Esta conclusão parece ir na contra-mão de ensaios clínicos que demonstram a não inferioridade do uso da dupla anti-agregação por apenas 6 meses (versus 1 ano), a exemplo dos SECURITY ou ISAR-SAFE, recentemente apresentados em congressos. Ou na contra-mão do princípio do less is more

Este estudo incluiu 10.000 pacientes que utilizaram a dupla anti-agregação durante 1 ano após o uso do stent farmacológico, e não apresentaram complicações neste período. Passada esta fase, os pacientes foram randomizados para manter durante mais 18 meses ou suspender o clopidogrel (em alguns casos Prasugrel).

Quanto à confiabilidade, o estudo possui baixo risco de viés (randomizado, placebo-controlado, intenção de tratar, pouca perda de follow-up, desfechos objetivos) e baixo risco de erros aleatório (estudo grande - preciso - e ausência das situações de baixa confiabilidade do valor de P, como valorização de desfechos secundários, subgrupos ou truncamento). Portanto, vamos confiar no resultado.

O Conceitos Demonstrados


O estudo tem dois desfechos primários: trombose de stent e eventos cardiovasculares (morte, IAM, AVC). Isto não é comum e desperta curiosidade: por que trombose de stent foi colocado em separado dos desfechos combinados? Porque não combinar tudo em um único desfecho composto? Há uma razão inteligente para isso: o fenômeno que media a trombose (problema no stent) é diferente do fenômeno que media os outros desfechos (instabilização do leito nativo). Como o primeiro desfecho é mais raro, caso apenas este fosse beneficiado pelo clopidogrel, seus números iriam se diluir no desfecho primário do combinado de desfechos. Por isso, trombose foi um desfecho separado, ficando dois desfechos primários. 

Como isso predispõe ao problema das múltiplas comparações (dois desfechos sendo analisados simultaneamente), o valor de P que define significância estatística foi reduzido para 0.025 caso apenas um dos desfechos fosse significativo (maior rigorosidade - ajuste de Bonferroni). 

O DAPT demonstrou um nítido surgimento de trombose de stent (1 em 100 pacientes) exatamente no ato da suspensão do clopidogrel (vide gráfico abaixo). Coisa que não ocorreu no grupo que manteve a droga. Portanto, fica demonstrado o conceito de que a proteção do clopidogrel não se limita a apenas um ano. Vai além ...


Um segundo conceito comprovado pelo estudo é da redução de eventos não relacionados a trombose do stent. Ou seja, nestes pacientes mais complexos (que necessitaram de intervenção percutânea), a manutenção do clopidogrel confere uma certa proteção (- 2%, NNT = 63) contra infarto do miocárdio não dependente de trombose do stent. 

Relevância (tamanho e qualidade do efeito)


Na análise qualitativa, percebemos que todos os desfechos avaliados são importantes (duros), o que dá relevância ao resultado do estudo. Houve benefício no desfecho trombose de stent (duro) e a redução do desfecho combinado ocorreu à custa do componente infarto (duro). Não chegou a haver redução do componente mais importante, morte, o que daria maior relevância ao achado.

E do ponto de vista quantitativo?

A redução absoluta do hazard da trombose de stent foi 1% e dos desfechos cardiovasculares 1.6%. No teste de hipótese estatística, estes desfechos foram analisados separados, mas agora que a hipótese nula foi rejeitada em ambos, a gente pode combinar em um único NNT do benefício. Sendo assim, a redução absoluta ficaria 2.6% (1% + 1.6%) e o NNT para benefício = 38 (100 / 2.6). Por outro lado, houve aumento de sangramento moderado a grande, com NNH = 100. 

Sendo assim, precisamos tratar 38 pacientes para prevenir um infarto e tratar 100 para causar um sangramento. A análise numérica mostra um benefício moderado versus um risco existente, porém mais baixo. Como decidir?

Como a maioria dos tratamentos, NNT = 38 não é nenhuma panacéia. Mas é assim que vários tratamentos adotados funcionam. Curioso perceber que o estudo CURE que consagrou o uso da dupla anti-agregação em síndromes coronarianas agudas teve um resultado risco/benefício muito parecido com o DAPT!! O CURE demonstrou NNT = 48 e NNH = 100. 

Portanto esse é um benefício relevante o suficiente para influenciar nossa conduta clínica.

Tendo o trabalho passado pelo crivo da confiabilidade (nível de evidência) e relevância (tamanho e qualidade do efeito), analisaremos aplicabilidade

Aplicando a Evidência


Devemos sempre lembrar que medicina baseada em evidências não é copiar a conduta testada como via de regra em todos os pacientes. Medicina baseada em evidências é tomar decisão individualizada, norteada pelo conceito científico apresentado no trabalho. Em outras palavras, este estudo não significa que a partir de agora existe uma regra universal que nos obriga a manter o Clopidogrel por mais de um ano em todos os pacientes. Temos que individualizar.

Primeiro, a pergunta e o desenho do estudo se referem a indivíduos que se mostraram tolerantes à medicação durante o primeiro ano. É nesta situação que ficamos na dúvida se devemos suspender o clopidogrel, pois há um certo desconforto quando decidimos por mudar o que está dando certo. E se o paciente não tiver tido trombose por um ano justamente porque estava usando a medicação? 

Imaginemos agora um paciente que colocou um stent farmacológico, usou AAS e Clopidogrel por um ano, evoluiu sem evento hemorrágico e não tem maiores riscos de sangramento. Por que suspender a droga? Por que mudar um time que está dando certo? Neste momento, a evidência do DAPT nos norteia. Pois agora sabemos que de fato há uma perda em suspender o Clopidogrel. 

Filosoficamente, devemos perceber que um ato médico se constitui em uma nova conduta aplicada. E o ônus da prova está no ato médico. Em pacientes que vêm dando certo com  clopidogrel, o ato médico é a suspensão da droga. Agora sabemos que a suspensão traz uma certa perda de benefício (ou malefício) ao paciente. Embora não seja panacéia, quase nada em medicina o é. Dentro desta perspectiva, este é não é um benefício irrelevante. Inclusive se assemelha ao benefício do clopidogrel no clássico estudo CURE.

Erradamente, depois do CURE, Clopidogrel virou receita de bolo em pacientes com síndromes coronarianas agudas sem supradesnível, independente de risco coronário (baixo, moderado ou alto) e independente do risco de sangramento. Diferente disso, por estarmos em um momento mais amadurecido, acho que a evidência do DAPT será melhor aplicada na prática. 

A tendência de manter a droga deve ser contextualizada com a preferência de nosso paciente. Há pacientes que preferem correr um pequeno risco (1/38) para tomar menos medicação e reduzir o risco de complicações. Há pacientes que desejam que todos os procedimentos sejam realizados para reduzir seu risco coronário.

Isto demonstra que evidência e julgamento clínico se complementam, porém cada parte desta tem uma função distinta. Um parte não deve antagonizar a outra.  

E onde ficam aquelas evidências que mostram a suspensão de Clopidogrel 6 meses após o stent farmacológico como algo não inferior em relação ao uso de um ano? Estas devem ser aplicadas para os pacientes com maior risco de sangramento ou aqueles que precisam fazer um procedimento cirúrgico ou aqueles que estão apresentando sangramento, mesmo que menores (incomodativos). 

DAPT parece ser contraditório em relação aos estudos de não inferioridade, mas não é, pois cada evidência deve ser aplicada da sua forma. Um estudo de superioridade (DAPT) existe para justificar uma conduta com base em seu benefício (usar clopidogrel mais prolongado reduz risco). Um estudo de não inferioridade existe para justificar uma conduta com base em uma vantagem adicional, que não está relacionada a sua eficácia. Neste caso a vantagem seria reduzir o risco de sangramento. 

Portanto, após um ano de clopidogrel, caso nosso paciente não tenha tido problema de sangramento e seja de baixo risco para o uso da droga, devemos avaliar a possibilidade de oferecer um benefício adicional mantendo a medicação. Mantenho um esquema que vem dando certo.

O caso do uso prolongado de clopidogrel é um bom exemplo de interação da arte médica (julgamento clínico) com evidência científica. No paradigma da medicina baseada em evidências, excelentes médicos são aqueles capazes de acoplar o conhecimento científico com o julgamento clínico (princípio da complementaridade); bons médicos olham apenas evidências, sem exercer o raciocínio de individualização; maus médicos fazem o que querem, baseados em suas crenças ou interesses, em detrimento de evidências. 

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Complementos

Questão complementar I: afinal, se não suspendermos após 1 ano, por quanto tempo devemos utilizar o Clopidogrel. Uma resposta frequente seria por mais 18 meses, para completar 30 meses do protocolo do DAPT. Mas não é exatamente isso, pois aí entra um conceito importante: fazer medicina baseada em evidências não significa exatamente copiar o protocolo do trabalho. Protocolo de estudo não é o mesmo que protocolo assistencial. Essa é uma confusão comum. O protocolo do estudo é algo usado para demonstrar um conceito científico. Por que 30 meses? Por que não 36 meses? Simplesmente porque este foi o tempo escolhido pelo estudo para causar um contraste entre o grupo prolongado versus o grupo controle. Causando um contraste, o conceito foi testado. Depois disso, usaremos o conceito na prática, individualizando para o paciente. O conceito aqui provado é que o uso além de 1 ano é benéfico, mas quanto tempo faremos, depende de particularidades de nossos paciente. Alguns usarão o resto da vida, outros menos de 30 meses. 


Questão complementar II: Como interpretar o aparente aumento de mortalidade no grupo de tratamento prolongado? Em primeiro lugar, isto é um desfecho secundário, que sofre de maior risco do erro aleatório tipo I (acaso), relacionado a sua maior imprecisão, devido ao menor número de mortes. Portanto, a primeira hipótese é que isto se trata de acaso, ou seja, não podemos rejeitar a hipótese nula. Conforme explicamos no vídeo acima referido, o valor de P a ser considerado significativo quando temos múltiplas comparações deve ser o P original dividido pelo N de comparações. Considerando três os componentes do desfecho primário, o valor de P significativo deveria ser 0.025 / 3 = 0.008. Portanto a diferença de morte com P = 0.05 está longe de ser estatisticamente significante. Além disso, como o clopidogrel aumentaria a mortalidade? Pela maior ocorrência de sangramento, claro. Como a mortalidade por sangramento foi igual nos dois grupos, não foi culpa do clopidogrel. Este resultado decorrem portanto de mortes casuais (câncer, etc), que ocorreram mais no grupo clopidogrel prolongado. FDA, nem precisa “investigar” o ocorrido como estão pretendendo. Gastem seu tempo em coisas mais úteis, por exemplo, não liberando drogas com nível de evidência inadequado.