segunda-feira, 13 de julho de 2015

Medicina Pseudocientífica


* Artigo publicado recentemente no Jornal A Tarde por Luis Correia

A imagem do médico atual se confunde com a de um cientista. Desejando corresponder a esta expectativa, o médico normalmente evita justificar suas condutas com base em crença ou fé, procurando trazer argumentos lógicos para suas decisões. O problema é quando nos deparamos com argumentos pseudocientíficos em prol de condutas fantasiosas. Acredito que a origem disto está na carência de entendimento quanto à essência do pensamento científico. 

Diferente do que acredita o senso comum, esta essência não está na presunção de entender o universo, mas sim na humildade de reconhecer a incerteza de nossas crenças. Esta humildade se apresenta na mente científica sob a forma do ceticismo. A palavra "cético" vem do Grego skeptikos, que significa “aquele que reflete, que indaga, vistoria”. Sendo assim, o cético não é o chato que não acredita em nada, mas sim aquele deseja se aproximar de uma verdade consistente. 

Diferente do cético, o crente já tem sua verdade e procura apenas encontrar justificativas que a respalde. O crente é presunçoso, dogmático, enquanto o cético tem a humildade de reconhecer sua ignorância, que poderá ser reduzida caso apareça evidências da existência do fenômeno em questão. Baseada no ceticismo, a ciência assume o papel de construir o quebra-cabeça de entendimento do universo a partir de peças que tenham a credibilidade de não concluir com base em pseudo-evidências. 

E o que são pseudo-evidências? Uma forma comum de tentar convencer alguém é apresentar uma explicação mecanicista. É como se a explicação do porquê garantisse algo ser verdade. Porém, a existência de uma razão não é prova do crime. Por exemplo, alguns propõem que vitaminas possuem ação anti-cancerígena porque têm efeito anti-oxidante. Mas não é porque oxidação predispõe a câncer, que vitamina reduz incidência de câncer. Na verdade, as evidências de melhor qualidade metodológica indicam a ausência desta ação protetora.

A segunda forma de pseudo-ciência é se deixar enganar pelas ilusões do mundo real, causadas por vieses ou efeito do acaso. 

Um dos tipos mais comuns de viés é o efeito de confusão. Está demonstrado que países europeus com maior população de cegonhas possuem maior taxa de natalidade. No entanto, a conecção cegonhas-natalidade é mediada por um terceiro fator, de confusão. Países com muitas cegonhas têm mais cidades rurais e nestas os casais se sentem mais a vontade para procriar. Não eram as cegonhas, eram os tipos de cidade.

Para filtrar estas ilusões, foi criado no início do século passado o método científico, um conjunto de procedimentos que minimizam as ilusões da observação do universo em seu estado natural. Quanto menos rígido for o método científico, mais susceptível o estudo fica às ilusões do mundo real. Assim, mesmo as condutas mais fantasiosas dispõem de estudos concluindo a seu favor. O que precisamos fazer é separar o joio do trigo, escolhendo evidência de qualidade para testar nossas hipóteses. 


Não que seja errado adotar condutas por fé, pois isso também faz parte da equação da vida. O inadequado é travestir estas decisões de científicas. O equívoco é denominar certas coisas de medicina.


sábado, 4 de julho de 2015

IMPROVE-IT: Estudo Positivo ou Negativo ?



Após anos de ansiosa espera, neste mês de junho foram publicados no New England Journal of Medicine os resultados do estudo IMPROVE-IT. Este é o primeiro trabalho adequado para testar o impacto clínico de associar ezetimibe à terapia com estatina. Até então, sabíamos que a associação de ezetimibe potencializava o efeito antilipidêmico das estatinas (LDL-colesterol, um desfecho substituto). No entanto. sabemos que um resultado em desfecho substituto não garante impacto clínico da terapia. Daí a importância deste trabalho testar desfechos clínicos. 

Em 2008, a publicação do estudo ENHANCE trouxe dúvidas quanto à eficácia do esquema envolvendo o ezetimibe. Naquele ensaio clínico randomizado em pacientes com hipercolesterolemia familiar, o esquema que adicionava ezetimibe a sinvastatina 80 mg promoveu maior redução de LDL-colesterol do que sinvastatina 80 mg, porém isto não foi acompanhado de maior redução da aterosclerose medida pela espessura médio-intimal de carótidas (desfecho substituto). Naquele momento, ficou patente a precipitação da indústria farmacêutica em promover a utilização de uma droga antes da demonstração de seu efeito em desfechos clínicos. 

No mesmo ano, o New England Journal of Medicine publicou um artigo que mostrava como o marketing direcionado para médicos e leigos impactou em grande aumento das vendas do ezetimibe no mercado americano, a despeito da ausência de evidências clínicas, diferente do ocorrido no Canadá. O marketing era prioritariamente voltado para a substituição de esquemas tradicionais com estatina pela combinação de ezetimibe e estatina em baixa dose. Porém, na ausência de estudos suficientemente grandes para avaliar impacto em desfechos clínicos, permanecia a dúvida se a substituição de alta dose de estatina por baixa dose (associado a ezetimibe) poderia promover a perda dos teóricos efeitos pleiotrópicos das estatinas. 

Esta contextualização explica porque os resultados do IMPROVE-IT terem sido tão esperados. Estes resultados foram inicialmente apresentados no congresso do American Heart Association em novembro do ano passado. Fugindo ao habitual, o estudo não foi publicado no mesmo dia da apresentação, como ocorre com os grandes ensaios clínicos. Houve especulações de que fortes discordâncias entre editores e autores atrasaram a publicação, enquanto os autores negavam que o estudo não havia sido submetido a revista alguma, devido a “falta de tempo”. 

Diante deste pano de fundo, analisaremos os diversos significados do ensaio clínico IMPROVE-IT, o qual em nossa opinião traz implicações tanto positivas quanto negativas para o ezetimibe.

Mais do que isso, os resultados no IMPROVE-IT nos motivam a aprofundar a discussão a respeito do valor da redução relativa do risco, da redução absoluta do risco e do NNT.  


IMPROVE-IT Positivo


O estudo demonstrou que a associação de ezetimibe 10 mg e sinvastatina 40 mg reduz a incidência de desfechos clínicos quando comparado ao uso de sinvastatina 40 mg em pacientes que sofreram recente síndrome coronariana aguda e cujo LDL-colesterol é baixo (< 125 mg/dl). 

Podemos afirmar que esta observação possui alto nível de confiabilidade: seu baixo risco de viés fica caracterizado por ser um grande ensaio clínico, com 18.000 pacientes randomizados (homogeneidade dos grupos garante ausência de efeitos de confusão), duplo-cego (prevenindo viés de desempenho ou viés de aferição por tendenciosidade de observação), análise por intenção de tratar, baixa perda de seguimento. Quanto ao risco de erro aleatório (acaso), este é um estudo grande, com adequado poder estatístico, conclusão baseada em desfecho primário e na análise de toda a amostra (não foi desfecho secundário, nem subgrupo) e não houve interrupção precoce por benefício (truncamento). 

Concluímos portanto que este é um estudo positivo quanto à demonstração da presença de eficácia  do incremento anti-lipidêmico pela introdução de ezetimibe à terapia com estatina. É a primeira demonstração de proteção clínica com ezetimibe. 


IMPROVE-IT Negativo (a magnitude do efeito)


Ao mesmo tempo em que o IMPROVE-IT mostra a existência de eficácia, este estudo mostra que esta eficácia é mínima, quase irrelevante. Na verdade, este é um estudo positivo em relação à presença do efeito, mas negativo em relação ao tamanho do efeito.

Esta minha colocação pode gerar estranheza, visto que o NNT do IMPROVE-IT é 50, algo que ainda se considera moderada relevância. Por exemplo, este é o NNT que nos fez associar Clopidogrel ao AAS em pacientes com síndromes coronarianas agudas, de acordo com o estudo CURE. Então porque estou dizendo que o IMPROVE-IT é um estudo negativo em relação ao tamanho do efeito? Esta minha afirmação é baseada na redução relativa do risco de apenas 6%. 

É neste momento que nossa discussão ganha um aspecto didático adicional ao que temos dito a respeito do NNT. 

A (correta) noção que se tem passado no ensino da medicina baseada em evidências é de que a redução relativa do risco sozinha pode gerar uma ideia hiperinsuflada do benefício de um tratamento, o que nos obriga a calcular a redução absoluta do risco (RAR) e o NNT (100/RAR) para ter uma melhor noção da magnitude do efeito. De fato, é comum propagandas utilizarem reduções relativas do risco ao invés de reduções absolutas, pois normalmente os tratamento benéficos tem reduções relativas em torno de 20% a 40% e reduções absolutas em torno de 2 a 4%. Isto faz com que usualmente seja mais sedutor falar em redução relativa. 

Não é só porque a redução absoluta é um número menor que esta se torna mais confiável. É também porque esta se aproxima mais do real impacto. Por exemplo, dizer que ganhei 50% de uma herança (relativo) não tem muito significado se eu não souber quanto é a herança (absoluto). Essa apologia ao absoluto é uma revisão do que já sabemos. 

Agora vem o conhecimento novo, exemplificado pelo estudo IMPROVE-IT: quando a redução relativa do risco é muito pequena, a redução absoluta do risco e o NNT de um estudo positivo podem hiperinsuflar o benefício do tratamento. Os papéis se invertem!! 

Por quê? 

A redução relativa do risco representa o efeito intrínseco do tratamento, o que tende a ser constante, independente do risco basal do paciente. Já a redução absoluta varia de acordo com o risco basal do paciente, não é uma propriedade intrínseca. Quanto maior o risco basal, maior a redução absoluta, para uma mesma redução relativa. Quando o efeito intrínseco do tratamento é mínimo, como no IMPROVE-IT, podemos insuflar o resultado para algo relevante ao aplicar o tratamento em uma amostra de grande incidência do desfecho. 

Foi isto que ocorreu no IMPROVE-IT. O estudo compara um tratamento bom (estatina) com um mero aprimoramento deste tratamento (associação de ezetimibe) e ainda em pacientes com colesterol baixo (< 125 mg/dl). O efeito intrínseco do tratamento só poderia ser mínimo. Já sabendo disso, os autores escolheram pacientes com síndromes coronarianas agudas (maior risco) e definiram o desfecho como o combinado de 5 componentes, em lugar dos 3 componentes tradicionais (morte, infarto e AVC).  Desta forma,  a incidência do desfecho foi de 34%, fazendo com que uma mínima redução relativa de 6% resultasse em uma razoável redução absoluta de 2%, gerando um NNT de 50. 

Normalmente falamos que redução absoluta do risco (RAR) e NNT são medidas mais representativas de relevância, pois este englobam tanto o relativo quanto o absoluto (redução relativa do risco x risco absoluto = RAR). Mas quando uma redução relativa muito pequena é acompanhada de um razoável NNT, devemos ter cuidado. Duas são as possibilidades:

1. O NNT está artificialmente insuflado pela amostra do estudo ser formada de um subgrupo de  pacientes com maior risco; ou por um desfecho combinado de vários componentes, alguns menos relevantes. 

Ambos fenômenos ocorreram com o IMPROVE-IT: foi escolhida uma população de grande incidência de desfecho (síndromes coronarianas agudas) para validar clinicamente o ezetimibe; e o desfecho foi o combinado de morte, infarto, AVC (duros) + internamento por angina e necessidade de revascularização (moles). Dentre os 170 desfecho prevenidos, apenas 1 morte foi prevenida, sendo o restante divididos entre infarto ou revascularizações. 

Segunda possibilidade:

2. O NNT retrata corretamente uma boa magnitude de efeito, pois o risco habitual da doença é muito alto, fazendo com que uma pequena redução relativa tenha um impacto médio bom. É o que ocorre com uso de IECA na ICC, que promove apenas 16% de redução relativa (SOLVD), porém ICC é uma doença de alta mortalidade, garantindo um NNT alto. Aqui não há a seleção de um subgrupo específico de risco, toda a doença (ICC) tem alto risco.

Sendo assim, podemos seguir a seguinte regra:

Se a redução relativa do risco for razoável (> 20%), devemos aprofundar a análise para o cálculo do NNT. Esta nos dirá se o efeito intrínseco se reflete em uma diferença absoluta importante. 

Se a redução relativa do risco for pequena, concluímos que o impacto do tratamento é pequeno. Neste caso, este deve ser reservado apenas para situações de alta incidência do desfecho.

Sendo assim, esta postagem traz o valor de sabermos a propriedade intrínseca de um tratamento (redução relativa) e não apenas o NNT. Ambos devem ser levados em consideração. 

Vejam que o efeito do IECA na ICC na verdade é pequeno, mas como esta é uma doença de alta mortalidade, este efeito se torna relevante. Percebem a profundidade do pensamento?

IMPROVE-IT Negativo (imprecisão do resultado)


Outra aspecto do IMPROVE-IT é a imprecisão de suas estimativas. Falamos em uma redução relativa do risco de apenas 6%, mas para piorar este cenário está o intervalo de confiança desta estimativa, que vai de 1% a 11%. Ou seja, na verdade a redução relativa pode ser tão pequena quanto 1%. Considerando este pior cenário, o NNT seria de 288. 

Já falamos neste Blog que um estudo pequeno é muito impreciso em relação à magnitude do efeito. Neste caso, o estudo é grande (N = 18.000), mas se torna pequeno (impreciso) quando tenta retratar um efeito tão pequeno. 


O Uso Clínico do Ezetimibe


Este estudo demonstra que a prescrição de ezetimibe em pacientes que estão em uso de estatinas, com colesterol bastante razoável (LDL-médio = 90 mg/dl), promove um efeito benéfico de mínima magnitude. Um efeito deste tipo tornará a prescrição desta combinação uma exceção, reservada para inusitadas situações em que uma redução relativa do risco de 6% promova uma redução absoluta de magnitude satisfatória em desfechos duros. O mínimo efeito apresentado pelo estudo implica muito mais no não uso do tratamento para a maioria dos pacientes do que no uso do tratamento para uma minoria. Por este motivo, retratamos este como um estudo mais negativo do que positivo.

Como já discutimos, em torno de 40% das condutas propostas como baseadas em evidências são implicações indiretas de estudos. Vejo utilidade um pouco maior do IMPROVE-IT com uma evidência indireta do que como evidência direta proposta pelo trabalho. Refiro-me ao paciente que permanece com colesterol alto, a despeito de um tratamento máximo com estatina. Não foi exatamente isso que foi avaliado no trabalho, mas os resultados do IMPROVE-IT indiretamente indicam que a associação de ezetimibe pode promover redução de eventos nestes pacientes. Pois se promovem no paciente com colesterol normal, por que não promoveria no paciente com colesterol alto. Conforme gráfico da análise de meta-regressão trazido pela discussão do artigo (veja abaixo), quando maior a redução absoluta de colesterol, maior a redução relativa do risco.




Isso indica que se usarmos o conceito do IMPROVE-IT em uma população de colesterol maior, podemos obter um benefício maior. É um bom exemplo do uso de evidência indireta. Esta tende a ser uma aplicação mais útil, pois estaríamos corrigindo um colesterol ainda elevado, a despeito da estatina. É o caso em que a aplicação indireta de uma evidência parece fazer mais sentido do que a evidência direta. 

Além disso, no IMPROVE-IT o ezetimibe foi associado a um esquema de moderada potência de estatina (sinvastatina 40 mg). Não seria melhor trocar por estatina mais potente, em alta dose, como foi feito no estudo PROVE-IT? Não temos a resposta do que seria melhor. Já na situação em que um esquema mais potente de estatina já estaria sendo usado, temos apenas o ezetimibe para aprimorar o tratamento. Mais uma argumento a favor do uso indireto da evidência ao invés da aplicação como feito no IMPROVE-IT. 

Mesmo assim, esta indicação também parece ser de exceção, não garantindo uma grande relevância do IMPROVE-IT.

Pelos motivos discutidos neste texto, de uma forma (direta) ou de outra (indireta), este estudo tem aplicabilidade clínica limitada. 

O Verdadeiro Valor do IMPROVE-IT


Para mim, o maior valor do IMPROVE-IT está em sua mensagem científica, cristalizado em mais uma evidência a favor da hipótese do colesterol como fator de risco cardiovascular. Estatinas promovem redução de colesterol e reduzem risco cardiovascular, sendo um critério de reversibilidade a favor da hipótese do colesterol como fator aterosclerótico. No entanto, os críticos a esta hipótese argumentavam que a redução de risco com estatina poderiam decorrer de seus efeitos pleiotrópicos. O IMPROVE-IT é uma evidência de que a redução do colesterol com uma droga que não é estatina também reduz risco. Este é o verdadeiro valor deste estudo, o de trazer mais uma evidência de que o colesterol como fator de risco já venceu a inércia da hipótese nula.

O grande valor do IMPROVE-IT é em aprimorar nosso conhecimento: a respeito da hipótese do colesterol e da análise crítica do aclamado NNT, sob a luz de uma mínima redução relativa do risco.

Sem perder o trocadilho, o que o IMPROVE-IT melhora mesmo é nossa maturidade científica. 

quarta-feira, 17 de junho de 2015

Exercício e Perda de Peso: Um Mito Prejudicial



Há mitos e mitos. Há mitos interessantes e há mitos prejudiciais. 

O aspecto cultural da mitologia grega é um exemplo da utilidade representativa dos mitos.

O mito de que o arco-íris tem 7 cores é atraente, melhor do que falar a realidade de que o arco-íris não tem cores individuais, tem um espectro contínuo de cores. É apenas um artefato da percepção humana que faz com que ele apareça como uma série de cores separadas. Esse mito, proveniente de uma ilusão visual, não é prejudicial. 

Por outro lado, quando os mitos nos desfocam de verdades práticas, estes podem se tornar indesejáveis. A ideia de que a prática regular de exercício físico causa redução de peso significativa é exemplo de um mito prejudicial, causado por uma ilusão cognitiva.

Para resolver a ilusão visual do arco-íris, precisamos de aparelhos especiais de visualização. Para resolver nossas ilusões cognitivas de interpretação do mundo real, precisamos da aparelhagem do método científico. 

Ao acreditar fortemente que exercício possui um efeito direto na perda de peso, cada pessoa que  percebemos perder peso durante atividade física servirá de confirmação para nossa crença. E as pessoas que não perdem peso são eliminadas de nossa memória. É o viés cognitivo de confirmação selecionando os casos positivos. 

Já o método científico é estatístico, pois leva em conta as pessoas que perdem e as que não perdem peso. E compara a frequência de sucesso na perda de peso entre pessoas que fazem e que não fazem exercício. Em segundo lugar, o método científico se preocupa com vieses. Será que as pessoas que perdem peso fazendo exercício obtém este efeito porque melhoram a dieta em paralelo? Dieta aqui funciona como uma potencial variável de confusão. E como resolver essa confusão? Através de ensaios clínicos randomizados, pois como sabemos a randomização tornam homogêneos os grupos intervenção e controle, eliminando inclusive diferenças de hábitos alimentares, pelo menos no momento baseline. 

Em 2010, o US Prevention Task Force publica a revisão sistemática de ensaios clínicos randomizados comparando orientação para atividade física versus controle, não evidenciando redução estatisticamente significante de adiposidade. Poderíamos imaginar que os indivíduos do grupo exercício enrolaram e não praticaram devidamente. Mas estes estudos descreveram um aumento significativo da prática de atividade e melhora da capacidade funcional no grupo intervenção. Portanto, este não foi um viés. Vejam figura abaixo. 


Um ano após, em 2011, é publicado no New England Journal of Medicine o ensaio clínico  randomizado "Weight Loss, Exercise, or Both and Physical Function in Obese Older Adults”, reforçando a ausência de efeito do exercício no peso. Observem o gráfico abaixo, que representa o peso de 4 grupos ao longo de 1 ano: dieta isolada, exercício isolado, ambos ou nada (controle). A linha do grupo exercício isolado está colada na linha do grupo controle. E a linha do grupo exercício e dieta, está colada na linha do grupo dieta isolada. Primeiro, sozinho o exercício não promoveu perda de peso; segundo, o exercício não potencializou a perda de peso da dieta. O resultado é evidente.

Mas o peso não depende apenas de gordura. Seria interessante avaliarmos o impacto do exercício na massa gorda. E isso foi feito pelo estudo, demonstrando que quando o exercício foi associado à dieta a redução de massa gorda foi menor (- 6.3 ± 2.8 Kg) do que a dieta isolada (- 7.1 ± 3.9 Kg).


De fato, exercício nos faz gastar algumas poucas calorias. Mas o que nós perdemos no exercício é facilmente reposto por uma garrafa de Gatorade + 1 banana. E normalmente nós superestimamos o quanto podemos comer a mais por conta do gasto calórico do exercício. Por isso que às vezes até ganhamos peso com o exercício. 

E quanto ao metabolismo? Se este aumenta, não aumenta o suficiente para ter efeito no peso, seria apenas a tentativa de convencer que algo funciona através de um argumento mecanicista. Pífio.

Portanto, este é um mito médico. Agora vem a segunda questão, é um mito prejudicial ou tanto faz?

Ao colocar parte da responsabilidade da perda de peso no exercício, retiramos erroneamente parte da responsabilidade da dieta. Vejo com frequência afirmações do tipo “estou fazendo dieta e não perco peso. Preciso começar a fazer exercício." Observem a perda de foco. O que a pessoa precisaria pensar é que deve aprimorar a dieta. Acreditar que o segredo para a resolução do problema está na associação com exercício é anti-científico e não promove a mudança necessária na dieta. 

Há pessoas inclusive que acham poder fazer uma dieta menos restrita pois estão fazendo exercício, o que tende a reduzir a efetividade da dieta.

Administradores sabem que foco é o maior segredo gerencial e controle do peso é um dos grandes exemplos de dependência do bom gerencialmente pessoal. Esse mito nos desfoca.

Por outro lado, devemos reconhecer que do ponto de vista pragmático, exercício pode contribuir para a perda de peso em alguns, pois como parte de uma medida geral de mudança de hábitos, pode motivar a pessoa a reduzir a infesta calórica. Imaginem uma pessoa que passa a ter o hobby de corrida. É comum que ao lado disso a pessoa se motive a iniciar uma dieta, pois a perda de peso poderá melhorar seu desempenho na corrida. O exercício entra como um motivador da dieta. Isso é positivo. Porém é diferente de confundir isso com efeito direto do exercício. Há uma evidente utilidade clínica em reconhecer a diferença destas duas coisas. 

Já não é a primeira, nem segunda vez que discuto evidências que desmistificam certos benefício do exercício neste Blog. Uma postagem bastante discutida foi a do estudo LOOK-AHEAD, estudo que ficou com a hipótese nula da ausência de beneficio cardiovascular. Isto pode fazer parecer que tenho preconceito contra exercício. O que me salva é meu hábito diário de fazer 1 hora e meia de exercício, pois reconheço outros benefícios da atividade física que vão além da redução de peso ou de risco cardiovascular. Essas reflexões não vêem de um preconceito contra exercício, mas sim de uma predileção em utilizar a lente científica para filtrar as ilusões do mundo real. 

Considerando um potencial efeito motivador para uma dieta mais adequada e outros benefícios advindos do exercício (funcionalidade, bem estar, qualidade de vida), pessoalmente sou um incentivador da atividade física quando converso com meus pacientes. Porém há uma diferença entre incentivar e indicar a atividade física como parte de uma conduta preventiva ou terapêutica. Há diferença entre incentivar e impor um falsa verdade para nosso cliente. Esta distinção deve fazer parte de nosso processo de decisão compartilhada. 

Devemos também reconhecer que há conflitos de interesse por trás de tudo isso. Indústria produtora de produtos esportivos, equipamentos, novas formas de exercício, academias têm grande interesse em exagerar estes benefícios, sugerindo o sedentarismo como um fator de risco cardiovascular.  Sedentarismo é associado a risco em uma visão univariada, pois o sedentário tem outras características que causam aumento de risco. A validação final de que sedentarismo seria um fator de risco, estaria no critérios de reversibilidade, o mais importante dos Critérios de Causalidade de Hill. E este critério não confirma a ideia. Pois uma variável é fator de risco quando o controle dela reduz o risco do paciente. E estes trabalhos demonstraram que o controle do sedentarismo não reduz o risco. Este é um interessante paradigma a ser discutido.

Observem que o magro que faz exercício quase invariavelmente é disciplinado na dieta. Exercício e dieta vêm junto no pacote de disciplina no indivíduo. 

Desta forma, devemos abandonar a fantasia e considerar que o efeito do exercício na perda de peso é um mito que cria uma expectativa prejudicial. 

O Mito do Exercício na Perda de Peso pode ser comparado ao Mito do Amor Românticoprevalente nos dias de hoje. Este mito cria uma expectativa que prejudica o relacionamento de casais, pois pressupõe que as partes devam se complementar plenamente, correspondendo com perfeição aos anseios mútuos, como Romeu e Julieta. Esta expectativa leva a frustração e insatisfação de uma pessoa para com a outra. 

Evitando o Mito do Amor Romântico seremos mais tolerantes e aprenderemos a admirar eventuais diferenças de nossos companheiros. Evitando o Mito do Exercício na Perda de Peso, teremos mais foco na medida que de fato impacta no peso, a dieta. 

Assim como no amor, o pensamento de vanguarda deve abandonar a visão romântica quanto aos benefícios do exercício, evitando uma distorção da realidade que acaba por inibir o aprimoramento de medidas realmente efetivas. Isto não impede de incentivarmos a prática do exercício, sob o paradigma da qualidade de vida. Devemos ser ao mesmo tempo entusiastas da verdade científica e entusiastas da qualidade de vida promovida pelo movimento saudável de nosso corpo. 

sábado, 23 de maio de 2015

O Princípio da Prova do Conceito


Tradicionalmente, nossos textos argumentam a favor do uso de evidências científicas na decisão clínica. Esta atual postagem está além da discussão do paradigma do embasamento científico. Este texto é feito para aqueles que estão convencidos da necessidade da decisão embasada em evidências científicas. Hoje vamos propor um refinamento, o uso do paradigma na medida certa. 

O princípio da prova do conceito é pouco entendido em sua essência, provocando um uso caricatural da medicina baseada em evidências. A Prova do Conceito define a medicina baseada em evidências como a prática do julgamento clínico individualizado, norteado por conceitos científicos. Nortear é diferente de obrigar ou comandar. 

Afirmações como “não devo fazer desta forma, pois não foi exatamente isso que foi testado nos estudos” são muito frequentes por praticantes da medicina baseada em evidências. Observe que esta frase tem o intuito de reforçar o paradigma da medicina baseada em ciência, porém exagera ao aprisionar a decisão clínica dentro da metodologia do trabalho científico.

Ao violar o princípio da hipótese nula (ceticismo), erramos pela liberdade de fazer o que se quer ou o que se crê. Ao violar o princípio da prova do conceito nos tiramos a liberdade de raciocinar a respeito do paciente. São dois erros, diametralmente opostos.

O princípio da prova do conceito previne dois equívocos comuns: (1) achar que a conclusão do trabalho cria uma regra ou receita de bolo a ser sistematicamente reproduzida; (2) copiar o método do trabalho científico na prática clínica.

A Receita de Bolo (o caso do PEGASUS)


Imaginem um estudo de excelente qualidade metodológica que prova o conceito de eficácia de uma terapia. Com base nisso, observamos muitas vezes a criação de uma regra a favor da terapia, representada por uma indicação classe I. A “rotina" passa a ser a utilização do tratamento. 

Não deve ser exatamente assim. O trabalho científico serve para criar um conceito e não para determinar uma conduta individual. Quem determina a conduta é o médico, com base em decisão multifatorial. 

Por exemplo, o recente ensaio clínico PEGASUS-TIMI 54 demonstrou que a associação de dupla anti-agregação plaquetária  (Ticagrelor + AAS) reduz eventos cardiovasculares comparado a apenas AAS, em pacientes estáveis, que tiveram infarto em passado remoto. Analisando criticamente a metodologia do trabalho, concluímos que este representa um alto nível de evidência, devido ao baixo risco de vies ou erro aleatório. Fica então demonstrado um novo conceito: mesmo em pacientes sem instabilidade de placa, anti-agregar mais agressivamente traz benefício. Complementando a informação de benefício, há o conceito da magnitude do benefício, representada neste estudo pela uma redução relativa do risco (hazard neste caso) de 16%. A redução relativa do risco representa a propriedade intrínseca do tratamento, pois tende a ser constante, independente da gravidade do paciente (observe isso nas análises de subgrupos de estudos positivos). Portanto, este estudo de boa qualidade prova o conceito de que a dupla anti-agregação promove uma redução adicional de risco de 16%, em termos relativos. 

E agora? Fica então indicado de forma rotineira este tratamento? É uma receita de bolo? 

Agora depende do raciocínio clínico. Observem que neste estudo a redução absoluta do risco foi de 1.27%, resultando em NNT = 79. Esse é um alto NNT, sugerindo um benefício de pequena magnitude. Mas essa pequena magnitude não é exatamente um conceito genérico que está sendo demonstrado. Este NNT é o que ocorre em média, considerando o amplo espectro de pacientes na amostra do estudo. 

Uma confusão comum é achar que o NNT é uma propriedade intrínseca do tratamento. Não é, pois este varia de acordo com o risco basal do paciente. O que é constante é a redução relativa. Assim, o NNT nos chama atenção que o tratamento pode ser de pequena magnitude, em média. 

Partimos de uma conceito e individualizamos a conduta. O conceito foi a redução relativa do risco de 16%. Agora olhamos para o risco absoluto de nosso paciente. Observem que aplicando a redução relativa em pacientes de risco baixo ou intermediário, terminaremos com um NNT insatisfatório, não valendo a pena pagar o preço de mais sangramento. Porém, em paciente no extremo de gravidade, o NNT será mais baixo e este tratamento pode valer e pena. 

Em um paciente com incidência de eventos de 9% (como observado no estudo), o NNT é 79. Mas um paciente cuja incidência é 20%, o NNT já seria 31.

Isto mostra que um conceito demonstrado não promove um regra que deve ser copiada sistematicamente. Apenas nos dá subsídio para raciocinar a respeito de nosso paciente. 

Violando este princípio, a indústria pode querer induzir os médicos a vender este tratamento para pacientes de qualquer faixa de risco. Já estou até vislumbrando o lançamento de um Brillinta Light, na dose de 60 mg para pacientes estáveis, tal como fez o estudo. Não devemos nos deixar enganar por esta lucrativa regra. 

Por outro lado, médico mais atentos ao paradigma científico podem rejeitar totalmente o uso da dupla anti-agregação com base no cálculo do NNT do trabalho e no risco de sangramento apresentado. A rejeição total também não seria adequada. 

O correto é aceitar o conceito da redução relativa do risco, pois a evidência é de qualidade, e a aplicar ao risco basal de seu paciente. Neste caso, acredito que o uso se limitará a exceções de alto risco.

Ler artigo e valorizar a evidência é uma coisa diferente de adotar a evidência. 

Devemos evitar a confusão entre nível de evidência e grau de recomendação. Observem que o nível de evidência diz respeito à confiabilidade do trabalho (risco de vies ou erro sistemático). Um trabalho como o PEGASUS é um nível top de evidência (nível A), demonstrando um conceito verdadeiro. Isso pode induzir as pessoas a achar que o grau de recomendação deve ser forte (Grau I). No entanto, com base no NNT médio demonstrado no trabalho, este tratamento deve ser classificado como fraco grau de recomendação. Vejam então que um tratamento pode ter alto nível de evidência e fraco grau de recomendação. Esta fraca recomendação significa reservar a terapia para exceções. 

A Cópia do Método do Trabalho


Como mencionei, a pouca clareza a respeito do princípio da prova do conceito promove o caricatural cópia do método do trabalho, que ocorre de 3 formas: copiar o critério de inclusão do estudo, copiar a forma de tratamento ou copiar (pasmem) o grupo controle do estudo. 


Copiar o Critério de Inclusão

A cópia da população-alvo é a negação do princípio da complacência ou de evidências indiretas. Muito comum que guidelines limitem a indicação de tratamentos de ressincronização apenas para pacientes com fração de ejeção < 35%. E o pacientes com fração de ejeção de 36% deve ficar de fora? Vemos na prática as engraçadas situações onde os médicos solicitam outros métodos mais acurados de medidas de fração de ejeção na esperança de que o resultado venha abaixo de 35%. No fundo, o médico está convencido do benefício, baseando-se na prova do conceito, porém se sente engessado ao método do trabalho. Essa conduta aparenta ser uma conduta respeitosa com o paradigma da medicina baseada em evidências, porém é equivocada. 

Percebam mais uma vez de que o ensaio clínico representa uma metodologia que testou um conceito. Testou e demonstrou o conceito de que pacientes com disfunção sistólica clinicamente importante se beneficiam do tratamento. A fração de ejeção < 35% não é o conceito, é apenas um método do estudo para recrutar o melhor tipo de paciente para testar a hipótese, sem cometer erros. A fração de ejeção no extremo inferior é uma forma de recrutar uma amostra que terá um número maior de desfechos clínicos, o que garantirá o poder estatístico do estudo. É uma forma metodológica de prevenir o erro tipo II. Apenas isso, não que a proposta seja apenas tratar pacientes com fração de ejeção < 35%, deixando necessariamente de fora qualquer outro tipo de paciente. Usar a terapia de ressincronização em pacientes com bloqueio de ramo esquerdo, QRS devidamente alargado e fração de ejeção de 37% é um ótimo exemplo de utilização correta de uma evidência indireta. O mesmo funcionaria para o paciente com fração de ejeção de 40%, se clinicamente a doença fosse importante. Mas na medida em que o seu paciente vai se distanciando muito da média da amostra analisada, ficamos mais céticos, até deixarmos de aplicar a evidência indireta. 

Duas coisas: a comparação se faz melhor com a característica média da amostra do que com os critérios de inclusão; não há um limite preciso de onde parar de aplicar a evidência indireta, este é um julgamento clínico individualizado. Por outro lado, não vamos querer aplicar essa evidência em pacientes sem bloqueio de ramo esquerdo, pois esta variação de característica tem muita plausibilidade interferir na eficácia do tratamento em questão. É um julgamento caso a caso.

Esta complacência na aplicação de um tratamento custoso como ressincronização pode gerar uma certa sensação de liberalidade. Mas não é essa a proposta. Não haverá liberalidade, pois quando julgamos individualmente, podemos também identificar indivíduos com fração de ejeção < 35% e que não deverão usar o tratamento. A proposta é apenas não nos engessar no pensamento clínico. 

Um exemplo de aplicação da prova do conceito é o tratamento farmacológico de hipertensão leve. Imaginem um paciente com pressão arterial de 150 x 95 mmHg. Na maioria das vezes, quando corretamente diagnosticados, estes pacientes recebem indicação de tratamento. No entanto, as evidências de eficácia dos tratamentos se restringiram os critérios de inclusão a pacientes com pressão > 160 x 100 mmHg e múltiplos fatores de risco cardiovascular. Por que? Essa foi uma forma de estudar uma amostra mais grave, que terá mais eventos, proporcionando adequado poder estatístico. Estes estudos comprovaram o conceito de que a redução da pressão arterial traz benefício do hipertenso e este conceito pode ser aplicado a pessoas menos hipertensas do que a amostra utilizada. Até um certo limite. Que limite? Isso é discutível, haja visto nossa história discussão neste Blog com o professor Flávio Fuchs. 

Há alguns anos a eficácia da Sibutramina foi testada em pacientes de alto risco cardiovascular, e o estudo falhou em comprovar redução de eventos em pacientes de alto risco cardiovascular. Não só falhou em reduzir eventos, mas aumentou a incidência. Daí me vêem os entusiastas da Sibutramina querendo dizer que só entraram no estudo pacientes de alto risco cardiovascular e portanto poderiam continuar utilizando nos demais. Que bobagem … Vejam que foi a amostra de alto risco cardiovascular que permitiu ao estudo ter poder estatístico. E foi neste cenário de poder estatístico que o estudo não conseguiu demonstrar benefício. Desta foram, o conceito comprovado é de que a  Sibutramina não reduz eventos, de acordo com o melhor cenário científico, aquele que nos tranquiliza quando ao erro tipo II. E se algo não tem o conceito de benefício demonstrado, por que utilizar?


Cópia da Forma de Tratamento

No início da década de 2000, o estudo MIRACL demonstrou que atorvastatina 80 mg ao dia (comparada a placebo) reduzia eventos cardiovasculares (modestamente) ao longo de 4 meses após síndromes coronarianas agudas. Isto gerou um carimbo prescritor de 80 mg de atorvastatina em pacientes internados nestas condições. Mas porque 80 mg na velinha com colesterol apenas moderadamente alto? 

Essa é uma confusão comum entre conceito e o método do trabalho. A dose é apenas o método utilizado pelo trabalho para testar o conceito. No experimento, este foi o melhor método, pois dada a variabilidade individual de resposta, a dose máxima garantiria um contraste médio entre a droga e o placebo no curto prazo. Além disso, ao usar a dose máxima, um eventual resultado negativo não poderia ser atribuído a uma dose insuficiente. 

Por outro lado, na prática individual, esta pode não ser a melhor dose na maioria dos pacientes. A dose diz mais respeito ao desenho do estudo do que ao que devemos fazer com nosso paciente. 

Esta discussão não se refere apenas a dose de medicação, mas a qualquer outra forma de adoção de conduta clínica. Gosto do exemplo de dose, pois posologia é um dos mais inadequados paradigmas na medicina. Posologia conota uma regra a ser seguida de forma consistente em nossos pacientes. Medicação não tem dose ideal, na verdade cada paciente tem a SUA dose ideal. Só não sabemos qual, por isso que tentemos a partir de um norte posológico. 

O estudo deve ser bem desenhado para provar um conceito. Uma vez provado, a forma de aplicação do conceito paciente pode e deve ser individualizada. Medicina baseada em evidências é individualizar uma decisão norteada por um conceito comprovado. Ao individualizar, estamos aprimorando o tratamento para o nosso paciente, pois cada indivíduo deve ser tratado de uma forma um pouco diferente, considerando suas particularidades. 


Cópia do Grupo Controle

Este é o mais caricatural dos equívocos por praticantes da medicina baseada em evidências. Um dos melhores exemplos são os estudos que testaram a eficácia de transfusão liberal em pacientes criticamente enfermos. Transfusão liberal (more is more) foi definida na maioria dos trabalhos como repor o sangue para colocar a hemoglobina > 10g%. E o grupo controle em boa parte dos trabalhos foi transfundir se hemoglobina < 7 g% ou instabilidade clínica. Estes estudos foram todos negativos, não mostraram benefício da transfusão liberal. Fica então a prova do conceito de less is more na transfusão de pacientes críticos.

No entanto, de forma equivocada surgem recomendações do tipo (olhe o UpToDate de novo): salvo instabilidade clínica, a transfusão deve ser realizada apenas se hemoglobina < 7 g%. Esse é um grande exemplo de cópia do grupo controle. Observem que 7 g% é apenas o método usado pelo trabalho para promover contraste da quantidade de transfusão entre os dois grupos. Mais uma vez, a prova do conceito está no contraste, e o método do trabalho deve ser desenhado para garantir esse contraste. Mas isso não quer dizer que 7 é um número mágico. Observem que 7 não foi comparado a 7.5, 8, 8.5 ….. Não foi isto que foi testado. A interpretação correta é de que 7 é apenas o método e o conceito que fica é de ser restritivo na indicação, pensar de forma multifatorial, considerar as circunstâncias. 

Na individualização dos nossos pacientes, evitaremos transfundir porque a hemoglobina está abaixo de 10g. Mas não há motivo de nos guiar em um numero 7 ou 8, que não foram testados como o melhor limite para desencadear a transfusão. Temos que nos basear em nosso julgamento, norteados pelo paradigma do less is more

Caricatural é quando o paciente está com hemoglobina de 7.3g,  a mão fica coçando para transfundir (julgamento clínico), mas não o fazemos. Ficamos na expectativa (torcendo) para que a hemoglobina do dia seguinte chegue em 6.9g, nos autorizando a dar sangue ao paciente.

Conclusão


É comum o equívoco de confundir ciência e assistência como coisas próximas. A ciência deve influenciar a assistência e a assistência deve gerar ideias para serem testadas cientificamente. Mas as duas são diferentes e devem ser tratadas como diferentes. O pensamento do cientista no desenho do estudo não deve ser o mesmo do pensamento do médico na decisão quanto a seu paciente. 

O desenho do estudo se preocupa em evitar conclusões erradas, decorrentes de acaso ou vies. O médico se preocupa em beneficiar seu paciente, aplicando corretamente os conceitos provenientes da ciência, usando sua sensibilidade, experiência e percepção a respeito de seu cliente.


Assista ao vídeo gravado pelo autor sobre A Prova do Conceito