quinta-feira, 20 de agosto de 2015

Choosing Wisely: Entrevista com Wendy Levison

Colegas, vejam a terceira entrevista de nossa séria Choosing Wisely, feita em nosso encontro em Londres. 
Dra. Wendy Levison foi a principal idealizadora da Campanha Choosing Wisely nos Estados Unidos, lançada quando ela era Presidente do American Board of Internal MedicineAtualmente Wendy é coordenadora do Choosing Wisely Canadense e Internacional.

Observem o insight sobre o que é profissionalismo médico.




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PARADIGM-HF: a Falácia do Entresto (LCZ696)

Em julho deste ano foi liberada pela Food and Drug Administration (FDA), a comercialização da nova droga da Novartis para tratamento de insuficiência cardíaca, o LCZ696, comercialmente denominado de Entresto. Este tratamento foi avaliado pelo FDA em regime prioritário (fast track designation), o que permitiu uma liberação mais rápida que o habitual. No Brasil a droga está em fase de avaliação pela ANVISA, de forma semelhante ao que ocorre nos países da União Européia e Canadá.  

Esta perspectiva nos motivou a revisitar a análise que fizemos no ano passado, à época da publicação do estudo PARADIGM-HF, o qual demonstrou que o LCZ696 é mais eficaz do que o enalapril no tratamento de pacientes com insuficiência cardíaca sistólica.

O entusiasmo por este novo tratamento se deve ao fato deste ser o primeiro em 20 anos a demonstrar incremento de eficácia ao tratamento tradicional da insuficiência cardíaca, desde o advento do uso de inibidores da ECA e beta-bloqueadores. Quando nos deparamos com níveis elevados de entusiasmo, devemos avaliar cuidadosamente o quanto este sentimento é  proporcional ao nível de evidência.

Em análise sistematizada, podemos julgar que o estudo PARADIGM-HF possui baixo risco de vieses e de erros aleatórios na afirmação de que LCZ696 é superior ao enalapril 20 mg/dia. Quanto ao tamanho do efeito, o benefício da “nova droga” é representado por um NNT de 21 na prevenção do combinado de morte e internamento, efeito quantitativa e  qualitativamente relevante.

Mas será que o PARADIGM-HF de fato representa uma mudança de paradigma no tratamento da insuficiência cardíaca?

O Conceito Testado

Embora LCZ696 pareça ser o nome de uma molécula recém inventada, não se trata exatamente disto. Na verdade, LCZ696 é uma mistura da tradicional valsartana 320 mg com sacubritil. Sacubritil é a nova droga, a qual atua inibindo a ação do neprilysin. O neprilysin degrada boas moléculas, como peptídeo natriurético e bradicinina. Desta forma, ao inibir o  neprilysin, o sacubritil aumenta a concentração destas boas moléculas, que têm ação vasodilatadora e natriurética. Portanto, o ônus da prova está no benefício clínico do sacubritil. Surpreendentemente, este não foi o conceito testado no estudo PARADIGM-HF.

Quando surge um novo tratamento candidato a incrementar a conduta padrão, esta nova terapia deve ser comparada a um grupo controle (sem a terapia), sendo que o grupo intervenção e controle devem fazer o mesmo tratamento padrão. Ou seja, o correto é comparar nova intervenção e tratamento padrão versus tratamento padrão. 

O que fez o PARADIGM-HF? Estranhamente, o tratamento padrão do grupo sacubritil foi melhor do que o tratamento padrão do grupo controle. Enquanto no grupo sacubritil os pacientes desfrutaram de um bloqueio do sistema reina-angiotensina-aldosterona em dose máxima (valsartan 320 mg/dia), no grupo controle os pacientes utilizaram metade da dose máxima de enalapril (20 mg/dia, de forma fixa). 

Duas seriam as possibilidades corretas de testar a eficácia do sacubritil. A primeira, mais comumente utilizada, seria randomizar pacientes para sacubritil versus placebo, enquanto  o tratamento padrão seria semelhante nos dois grupos, pelo efeito da randomização. Desta forma, o tratamento padrão recebido pelos pacientes não representaria um efeito de confusão. 

Mas caso os autores fizessem questão de que o sacubritil fosse associado à valsartana, droga também da Novartis, haveria uma outra alternativa: randomizar os pacientes para sacubritil e valsartana versus placebo e valsartana na mesma dose. Assim, ambos os grupos receberiam o mesmo tratamento, diferenciado-os apenas pelo sacubritil. 

Da forma como foi feito, nunca saberemos qual o conceito testado. A maior eficácia do LCZ696 se deve ao advento do sacubritil ou ao maior bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona? 

Fica o questionamento do porquê um laboratório optar por um desenho de estudo que não avalia a eficácia de sua nova droga. 

Portanto, não podemos afirmar que o sacubritil representa a evolução tão esperada no tratamento da insuficiência cardíaca. 

Há um segundo problema com o PARADIGM-HF, que se refere à demonstração da tolerabilidade e segurança do esquema LCZ696. Este estudo tem uma peculiaridade incomum em ensaios clínicos de fase III: há uma fase de run-in. Antes de randomizados, os pacientes foram submetidos ao LCZ696 e apenas entraram no estudo aqueles que toleraram o tratamento. Portanto, o estudo diz respeito apenas a pacientes selecionados para tolerarem a droga, o que reduz sua validade externa quanto à desfecho de segurança. Se algum de nós decidir trocar o velho inibidor da ECA pelo LCZ696, devemos saber que há uma probabilidade maior de intolerância em nosso paciente do que a apresentada pelo estudo.

Desta forma, a presente análise nos sugere que, ao invés de analisar a questão sob a forma de fast track, as agências reguladoras deveriam, sem pressa, questionar a indústria do porquê da escolha de um desenho que não avalia eficácia da nova molécula, aproveitando-se de um bloqueio menos efetivo do SRAA no grupo controle. A comunidade médica deve acompanhar atentamente se estes questionamentos serão levantados. 

E quando o Entresto entrar no mercado como uma inovação no tratamento da insuficiência cardíaca, caberá ao médicos reagirem com maturidade científica na decisão a respeito do uso deste tratamento em seus pacientes. Devemos preservar nossos clientes de uma postura pseudo-científica. 

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sexta-feira, 14 de agosto de 2015

O Cientista e o Pesquisador



Outro dia um colega pensador, Antônio Marcos Andrade, me provocou: "qual a diferença entre pesquisador e cientista?"

Pergunta pertinente, pois todo cientista é pesquisador, mas nem todo pesquisador é cientista. 

Pesquisador persegue a certeza. Cientista é deslumbrado com a incerteza.

Pesquisador tenta explicar o mundo. Cientista tenta entender o mundo. 

Pesquisador tende ao dogmatismo. Cientista tende ao ceticismo.

Pesquisador pensa de forma determinística. Cientista pensa de forma probabilística. 

Pesquisador é presunçoso. Cientista é humilde em reconhecer a incerteza de suas crenças. 

Pesquisador persegue resultados positivos. Cientista persegue a verdade.

Pesquisador é cartesiano. Cientista é apaixonado pelo acaso. 

Pesquisador pensa em valor de P. Cientista pensa em intervalo de confiança. 

Pesquisador é hierárquico e formal. Cientista é horizontal e informal.

Pesquisador usa gravata. Cientista quase nunca. 

Pesquisador se frustra quando suas expectativas são contrariadas. Cientista se deslumbra com o inusitado. 

Pesquisador produz artigos. Cientista produz conhecimento.

Pesquisador usa “comparar" ou “correlacionar” na descrição do objetivo da pesquisa. Cientista usa “testar a hipótese”. 

Pesquisador se baseia na lógica como evidência. Cientista, filósofo que é, parte da contra-lógica para depois chegar à lógica. 

Pesquisador se preocupa com o numero de citações. Cientista se preocupa com quem citou seus trabalhos. 

Pesquisador persegue premiações para seus trabalhos. Cientista é premiado pelo processo de crescimento que acompanha sua atividade de pesquisa. 

Pesquisador vive na era industrial. Cientista vive na era do conhecimento.

Pesquisador procura eficiência. Cientista procura excelência.

Pesquisador coordena um laboratório de experimentação. Cientista lidera um grupo de pensadores ávidos pela verdade. 

Pesquisador se preocupa com a meta. Cientista se preocupa com o trajeto.

Pesquisador pensa linearmente. Cientista reconhece que o mundo é regido pelo caos.

Pesquisador confunde fenômenos com explicações. Cientista reconhece fenômenos e amplia sua consciência a procura de explicações multifatoriais. 

Pesquisador persegue a prova de sua crença. Cientista preserva a hipótese nula, até que se prove o contrário.

Pesquisador pensa no impacto da revista. Cientista pensa no impacto de sua ideia.

Pesquisador aprende por repetição. Cientista aprende por emoção. 

Pesquisador é gestor de projetos. Cientista é um líder de pessoas.

Pesquisador é na caixa. Cientista é fora da caixa. 

O sonho do pesquisador é ser reconhecido como o melhor. O sonho do cientista é ser superado por seus discípulos. 

Pesquisador canta Maria Betânia em Gabriela, “Eu nasci assim, eu cresci assim, eu sou mesmo assim, vou ser sempre assim”. Cientista canta Lulu Santos, “Nada do que foi será.”

E a maior distinção de todas: o pesquisador procura as respostas certas, enquanto o cientista procura perguntas certas.

Quantos pesquisadores e cientistas você conhece?

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segunda-feira, 10 de agosto de 2015

Choosing Wisely: Entrevista com Daniel Wolfson

Nesta semana compartilho a segunda entrevista de nossa série Choosing Wisely. É a conversa que tive com Daniel Wolfson, durante nossa reunião em Londres. Daniel foi um protagonista na idealização e implementação do Choosing Wisely nos Estados Unidos. Aqui ele conta como surgiu a ideia e qual o sentido maior da campanha. 

Daniel Wolfson é vice-presidente da American Board of Internal Medicine.



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sexta-feira, 31 de julho de 2015

Ensaio Filosófico sobre a Medicina Baseada em Evidências


Foi outro dia que pensei, a ciência nasceu com São Tomé e a medicina baseada em evidências nasceu com Maquiavel. 

Nesta imagem de Caravaggio, São Tomé enfia o dedo na ferida de Cristo, mostrando seu caráter investigativo e analítico. Tomé precisava analisar para depois tirar conclusões. Aí nasceu o paradigma científico do teste de hipótese e da observação do mundo real. Evoluímos e hoje enfiamos o dedo de forma controlada, evitando algum viés cognitivo que Tomé poderia estar carregando neste momento retratado pela pintura.

Maquiavel (1469 - 1527) defendia enfaticamente que o mais importante é o resultado (desfecho). Ele falava aquilo no contexto político, defendendo os atos “maquiavélicos”, pelo argumento de que os fins justificam os meios. Sem saber, ele dava origem ao paradigma da medicina baseada em evidências. Hoje falamos que o impacto no desfecho clínico é o que deve nortear as decisões médicas. Há meios lógicos de pensar, mas que podem nos surpreender por não corresponder ao resultado esperado. Há condutas plausíveis de serem benéficas, porém com impacto neutro ou negativo em desfechos clínicos. 

No outro extremo, temos Descartes (1596 - 1650) e primazia da razão, com suas colocações de que o pensamento lógico seria capaz de entender e prever perfeitamente os fenômenos universais. A verdade seria descoberta pelo pensamento, não pelo resultado. Descartes é a antítese do paradigma da medicina baseada em evidências. Mesmo assim, este dualismo tem grande valor. O valor científico de Descartes existe como gerador de hipóteses ou ideias. Uma exploração científica deve iniciar pelo lógico. Na sequência, devemos sempre procurar confirmação, pois o lógico erra com frequência. 

É lógico não acreditar na lógica. 

Já Spinoza (1632 - 1677) nos traz uma essencial reflexão, hoje comprovada cientificamente, porém ainda não reconhecida pelo pensamento médico em geral: nossa construção lógica é influenciada pelo emocional (ou pelo inconsciente). É a filosofia dos afetos. Somos serem emocionais, muito mais do que pensamos. Às vezes nossas decisões médicas estão totalmente enviesadas emocionalmente, porém conseguimos disfarçar, nos justificar logicamente, escondendo os viéses cognitivos. Por exemplo, enquanto um cidadão comum diz que “não traio minha mulher, pois isso é imoral”, Spinoza diria que na verdade o cara não trai pois morre de medo de ser flagrado e punido. 

Isso ocorre todo dia em medicina (não com traição conjugal, pois médicos não traem), mas com exemplos assim: “prescrevo exames e tratamentos inapropriados, pois o paciente que já entra no consultório pedindo". A realidade não é essa: o médico prescreve pois a mentalidade do médico ativo prevalece, ou seja, nos sentimos melhor fazendo (more is more) do que não fazendo. A sensação de causa-efeito é muito maior com o ato feito do que com o ato desfeito. Essa é a genialidade de Spinoza.

Somos atraídos por um imenso desejo de adotar condutas, independente do respaldo científico. É frequente a medicina baseada em evidências ser vista como uma forma de engessar o médico, impedir que este tome condutas livremente. Ainda bem que temos Kant (1724 - 1804) para nos lembrar que a “a verdadeira liberdade é escolher contra o que nós queremos”. Um obeso compulsivo, que quer comer uma caixa inteira de chocolate em uma sentada, tem liberdade de escolha? Precisamos entender que disciplina é a melhor forma de liberdade

Medicina baseada em evidências nos dá liberdade de não sermos manipulados por formadores de opinião enviesados ou ignorantes. O Princípio da Prova do Conceito é a maior forma de liberdade: norteado pelo conhecimento científico, devemos tomar decisões individuais, nunca adotar a prática caricatural de copiar artigos para nosso paciente. No entanto, vemos médicos fazendo o que querem toda hora, sem saber que estão enjaulados por vieses cognitivos e conflitos de interesse.

Outro dia um amigo me fez uma inteligente pergunta (provocativa): qual a evidência de que medicina baseada em evidências é o melhor caminho? Respondi direitinho, citando evidências de que este é o melhor caminho. Mas a melhor resposta me veio depois e é filosófica: se exigimos evidência para acreditar em evidência, é porque já acreditamos em evidência. Esta é a verdadeira contribuição de Descartes para a medicina baseada em evidências. Ou alguém discorda de “penso, logo existo”. Isso é plausibilidade extrema. 

A demonstração científica é ferramenta essencial da medicina baseada em evidências, porém o preparo da mente para este paradigma deve ser filosófico, não necessariamente científico. Ou seja, o filosófico deve estar por trás do científico. 

No início dos tempos, os homens explicavam o universo por meio da mitologia (se chover é porque o Deus da chuva quis). O milagre grego nos trouxe os filósofos que passaram a entender o universo a partir do pensamento lógico e da observação. Daí surgiu a ciência, que não passa de uma filosofia com um método mais organizado para impedir erros sistemáticos e aleatórios. 

Filosofar é pensar. A espécie humana se distingue das demais principalmente pela linguagem. Mas não somos pensadores natos. Nossos ancestrais não tinham muito tempo para pensar. Na evolução (Darwin), nosso ancestral pensador morria comido pelo Leão, enquanto o intuitivo (pensamento rápido e ágil) sobrevivia. Assim criamos uma espécie baseada no pensamento rápido, definido por Kahneman como uma forma útil de pensar, porém repleta de vieses cognitivos. 

Não somos uma espécie pensadora e por isso nos distanciamos do paradigma filosófico da medicina baseada em evidências

Precisamos mais de filosofia. 

Nos achamos pensadores, inteligentes, porém cometemos erros básicos de pensamento, muitos abordados ao longo das postagens deste Blog. 

Precisamos mais de filosofia. 

A forma tradicional (dos livros) de teorizar sobre medicina baseada em evidências aprofunda o conhecimento da metodologia científica e da interpretação de artigos científicos (critical appraisal). Embora essa seja minha principal matéria de estudo e ensino, percebi que que sozinho isto não faz evoluir o pensamento médico suficientemente. Falta alguma coisa, o filosófico.

Precisamos nos alicerçar no estudo do pensamento médico. Isto justifica a criação neste Blog dos princípios da medicina baseada em evidências e de postagens na linha cognitiva. 

Medicina é uma profissão caracterizada pela tomada de decisões, dilemas, dúvidas, desfechos influenciados por uma gama de variáveis (multivariados), imprevisibilidade. Não basta ler artigos científicos. Precisamos saber aplicar o conhecimento científico na complexidade da tomada de decisão médica. Isso é diferente de copiar a mensagem do trabalho em seu paciente. Isto requer estudo e treinamento. A gente não nasce sabendo. 

Precisamos usar a ciência filosoficamente. 

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quinta-feira, 30 de julho de 2015

Choosing Wisely: Entrevista com Aseem Malhotra

Compartilho com vocês nossa entrevista com Aseem Malhotra, a quem conheci na recente reunião do Choosing Wisely em Londres. Aseem é um dos responsáveis pela recente implantação da campanha Choosing Wisely no Reino Unido, autor principal do artigo publicado no British Medical Journal sobre o assunto. Assem é cardiologista intervencionista e uma voz ativa contra o overdiagnosis e overtreatment in cardiologia. Atua também consultor associado da Academy of Medical Royal Colleges e como correspondente da BBC de Londres sobre assuntos médicos. 

Nossa postagem sobre Choosing Wisely contextualiza o assunto tratado na entrevista.


* Agradeço à cientista da Universidade de Harvard, Luisa Santos Pereira, pelas legendas do vídeo.



segunda-feira, 13 de julho de 2015

Medicina Pseudocientífica


* Artigo publicado recentemente no Jornal A Tarde por Luis Correia

A imagem do médico atual se confunde com a de um cientista. Desejando corresponder a esta expectativa, o médico normalmente evita justificar suas condutas com base em crença ou fé, procurando trazer argumentos lógicos para suas decisões. O problema é quando nos deparamos com argumentos pseudocientíficos em prol de condutas fantasiosas. Acredito que a origem disto está na carência de entendimento quanto à essência do pensamento científico. 

Diferente do que acredita o senso comum, esta essência não está na presunção de entender o universo, mas sim na humildade de reconhecer a incerteza de nossas crenças. Esta humildade se apresenta na mente científica sob a forma do ceticismo. A palavra "cético" vem do Grego skeptikos, que significa “aquele que reflete, que indaga, vistoria”. Sendo assim, o cético não é o chato que não acredita em nada, mas sim aquele deseja se aproximar de uma verdade consistente. 

Diferente do cético, o crente já tem sua verdade e procura apenas encontrar justificativas que a respalde. O crente é presunçoso, dogmático, enquanto o cético tem a humildade de reconhecer sua ignorância, que poderá ser reduzida caso apareça evidências da existência do fenômeno em questão. Baseada no ceticismo, a ciência assume o papel de construir o quebra-cabeça de entendimento do universo a partir de peças que tenham a credibilidade de não concluir com base em pseudo-evidências. 

E o que são pseudo-evidências? Uma forma comum de tentar convencer alguém é apresentar uma explicação mecanicista. É como se a explicação do porquê garantisse algo ser verdade. Porém, a existência de uma razão não é prova do crime. Por exemplo, alguns propõem que vitaminas possuem ação anti-cancerígena porque têm efeito anti-oxidante. Mas não é porque oxidação predispõe a câncer, que vitamina reduz incidência de câncer. Na verdade, as evidências de melhor qualidade metodológica indicam a ausência desta ação protetora.

A segunda forma de pseudo-ciência é se deixar enganar pelas ilusões do mundo real, causadas por vieses ou efeito do acaso. 

Um dos tipos mais comuns de viés é o efeito de confusão. Está demonstrado que países europeus com maior população de cegonhas possuem maior taxa de natalidade. No entanto, a conecção cegonhas-natalidade é mediada por um terceiro fator, de confusão. Países com muitas cegonhas têm mais cidades rurais e nestas os casais se sentem mais a vontade para procriar. Não eram as cegonhas, eram os tipos de cidade.

Para filtrar estas ilusões, foi criado no início do século passado o método científico, um conjunto de procedimentos que minimizam as ilusões da observação do universo em seu estado natural. Quanto menos rígido for o método científico, mais susceptível o estudo fica às ilusões do mundo real. Assim, mesmo as condutas mais fantasiosas dispõem de estudos concluindo a seu favor. O que precisamos fazer é separar o joio do trigo, escolhendo evidência de qualidade para testar nossas hipóteses. 


Não que seja errado adotar condutas por fé, pois isso também faz parte da equação da vida. O inadequado é travestir estas decisões de científicas. O equívoco é denominar certas coisas de medicina.


sábado, 4 de julho de 2015

IMPROVE-IT: Estudo Positivo ou Negativo ?



Após anos de ansiosa espera, neste mês de junho foram publicados no New England Journal of Medicine os resultados do estudo IMPROVE-IT. Este é o primeiro trabalho adequado para testar o impacto clínico de associar ezetimibe à terapia com estatina. Até então, sabíamos que a associação de ezetimibe potencializava o efeito antilipidêmico das estatinas (LDL-colesterol, um desfecho substituto). No entanto. sabemos que um resultado em desfecho substituto não garante impacto clínico da terapia. Daí a importância deste trabalho testar desfechos clínicos. 

Em 2008, a publicação do estudo ENHANCE trouxe dúvidas quanto à eficácia do esquema envolvendo o ezetimibe. Naquele ensaio clínico randomizado em pacientes com hipercolesterolemia familiar, o esquema que adicionava ezetimibe a sinvastatina 80 mg promoveu maior redução de LDL-colesterol do que sinvastatina 80 mg, porém isto não foi acompanhado de maior redução da aterosclerose medida pela espessura médio-intimal de carótidas (desfecho substituto). Naquele momento, ficou patente a precipitação da indústria farmacêutica em promover a utilização de uma droga antes da demonstração de seu efeito em desfechos clínicos. 

No mesmo ano, o New England Journal of Medicine publicou um artigo que mostrava como o marketing direcionado para médicos e leigos impactou em grande aumento das vendas do ezetimibe no mercado americano, a despeito da ausência de evidências clínicas, diferente do ocorrido no Canadá. O marketing era prioritariamente voltado para a substituição de esquemas tradicionais com estatina pela combinação de ezetimibe e estatina em baixa dose. Porém, na ausência de estudos suficientemente grandes para avaliar impacto em desfechos clínicos, permanecia a dúvida se a substituição de alta dose de estatina por baixa dose (associado a ezetimibe) poderia promover a perda dos teóricos efeitos pleiotrópicos das estatinas. 

Esta contextualização explica porque os resultados do IMPROVE-IT terem sido tão esperados. Estes resultados foram inicialmente apresentados no congresso do American Heart Association em novembro do ano passado. Fugindo ao habitual, o estudo não foi publicado no mesmo dia da apresentação, como ocorre com os grandes ensaios clínicos. Houve especulações de que fortes discordâncias entre editores e autores atrasaram a publicação, enquanto os autores negavam que o estudo não havia sido submetido a revista alguma, devido a “falta de tempo”. 

Diante deste pano de fundo, analisaremos os diversos significados do ensaio clínico IMPROVE-IT, o qual em nossa opinião traz implicações tanto positivas quanto negativas para o ezetimibe.

Mais do que isso, os resultados no IMPROVE-IT nos motivam a aprofundar a discussão a respeito do valor da redução relativa do risco, da redução absoluta do risco e do NNT.  


IMPROVE-IT Positivo


O estudo demonstrou que a associação de ezetimibe 10 mg e sinvastatina 40 mg reduz a incidência de desfechos clínicos quando comparado ao uso de sinvastatina 40 mg em pacientes que sofreram recente síndrome coronariana aguda e cujo LDL-colesterol é baixo (< 125 mg/dl). 

Podemos afirmar que esta observação possui alto nível de confiabilidade: seu baixo risco de viés fica caracterizado por ser um grande ensaio clínico, com 18.000 pacientes randomizados (homogeneidade dos grupos garante ausência de efeitos de confusão), duplo-cego (prevenindo viés de desempenho ou viés de aferição por tendenciosidade de observação), análise por intenção de tratar, baixa perda de seguimento. Quanto ao risco de erro aleatório (acaso), este é um estudo grande, com adequado poder estatístico, conclusão baseada em desfecho primário e na análise de toda a amostra (não foi desfecho secundário, nem subgrupo) e não houve interrupção precoce por benefício (truncamento). 

Concluímos portanto que este é um estudo positivo quanto à demonstração da presença de eficácia  do incremento anti-lipidêmico pela introdução de ezetimibe à terapia com estatina. É a primeira demonstração de proteção clínica com ezetimibe. 


IMPROVE-IT Negativo (a magnitude do efeito)


Ao mesmo tempo em que o IMPROVE-IT mostra a existência de eficácia, este estudo mostra que esta eficácia é mínima, quase irrelevante. Na verdade, este é um estudo positivo em relação à presença do efeito, mas negativo em relação ao tamanho do efeito.

Esta minha colocação pode gerar estranheza, visto que o NNT do IMPROVE-IT é 50, algo que ainda se considera moderada relevância. Por exemplo, este é o NNT que nos fez associar Clopidogrel ao AAS em pacientes com síndromes coronarianas agudas, de acordo com o estudo CURE. Então porque estou dizendo que o IMPROVE-IT é um estudo negativo em relação ao tamanho do efeito? Esta minha afirmação é baseada na redução relativa do risco de apenas 6%. 

É neste momento que nossa discussão ganha um aspecto didático adicional ao que temos dito a respeito do NNT. 

A (correta) noção que se tem passado no ensino da medicina baseada em evidências é de que a redução relativa do risco sozinha pode gerar uma ideia hiperinsuflada do benefício de um tratamento, o que nos obriga a calcular a redução absoluta do risco (RAR) e o NNT (100/RAR) para ter uma melhor noção da magnitude do efeito. De fato, é comum propagandas utilizarem reduções relativas do risco ao invés de reduções absolutas, pois normalmente os tratamento benéficos tem reduções relativas em torno de 20% a 40% e reduções absolutas em torno de 2 a 4%. Isto faz com que usualmente seja mais sedutor falar em redução relativa. 

Não é só porque a redução absoluta é um número menor que esta se torna mais confiável. É também porque esta se aproxima mais do real impacto. Por exemplo, dizer que ganhei 50% de uma herança (relativo) não tem muito significado se eu não souber quanto é a herança (absoluto). Essa apologia ao absoluto é uma revisão do que já sabemos. 

Agora vem o conhecimento novo, exemplificado pelo estudo IMPROVE-IT: quando a redução relativa do risco é muito pequena, a redução absoluta do risco e o NNT de um estudo positivo podem hiperinsuflar o benefício do tratamento. Os papéis se invertem!! 

Por quê? 

A redução relativa do risco representa o efeito intrínseco do tratamento, o que tende a ser constante, independente do risco basal do paciente. Já a redução absoluta varia de acordo com o risco basal do paciente, não é uma propriedade intrínseca. Quanto maior o risco basal, maior a redução absoluta, para uma mesma redução relativa. Quando o efeito intrínseco do tratamento é mínimo, como no IMPROVE-IT, podemos insuflar o resultado para algo relevante ao aplicar o tratamento em uma amostra de grande incidência do desfecho. 

Foi isto que ocorreu no IMPROVE-IT. O estudo compara um tratamento bom (estatina) com um mero aprimoramento deste tratamento (associação de ezetimibe) e ainda em pacientes com colesterol baixo (< 125 mg/dl). O efeito intrínseco do tratamento só poderia ser mínimo. Já sabendo disso, os autores escolheram pacientes com síndromes coronarianas agudas (maior risco) e definiram o desfecho como o combinado de 5 componentes, em lugar dos 3 componentes tradicionais (morte, infarto e AVC).  Desta forma,  a incidência do desfecho foi de 34%, fazendo com que uma mínima redução relativa de 6% resultasse em uma razoável redução absoluta de 2%, gerando um NNT de 50. 

Normalmente falamos que redução absoluta do risco (RAR) e NNT são medidas mais representativas de relevância, pois este englobam tanto o relativo quanto o absoluto (redução relativa do risco x risco absoluto = RAR). Mas quando uma redução relativa muito pequena é acompanhada de um razoável NNT, devemos ter cuidado. Duas são as possibilidades:

1. O NNT está artificialmente insuflado pela amostra do estudo ser formada de um subgrupo de  pacientes com maior risco; ou por um desfecho combinado de vários componentes, alguns menos relevantes. 

Ambos fenômenos ocorreram com o IMPROVE-IT: foi escolhida uma população de grande incidência de desfecho (síndromes coronarianas agudas) para validar clinicamente o ezetimibe; e o desfecho foi o combinado de morte, infarto, AVC (duros) + internamento por angina e necessidade de revascularização (moles). Dentre os 170 desfecho prevenidos, apenas 1 morte foi prevenida, sendo o restante divididos entre infarto ou revascularizações. 

Segunda possibilidade:

2. O NNT retrata corretamente uma boa magnitude de efeito, pois o risco habitual da doença é muito alto, fazendo com que uma pequena redução relativa tenha um impacto médio bom. É o que ocorre com uso de IECA na ICC, que promove apenas 16% de redução relativa (SOLVD), porém ICC é uma doença de alta mortalidade, garantindo um NNT alto. Aqui não há a seleção de um subgrupo específico de risco, toda a doença (ICC) tem alto risco.

Sendo assim, podemos seguir a seguinte regra:

Se a redução relativa do risco for razoável (> 20%), devemos aprofundar a análise para o cálculo do NNT. Esta nos dirá se o efeito intrínseco se reflete em uma diferença absoluta importante. 

Se a redução relativa do risco for pequena, concluímos que o impacto do tratamento é pequeno. Neste caso, este deve ser reservado apenas para situações de alta incidência do desfecho.

Sendo assim, esta postagem traz o valor de sabermos a propriedade intrínseca de um tratamento (redução relativa) e não apenas o NNT. Ambos devem ser levados em consideração. 

Vejam que o efeito do IECA na ICC na verdade é pequeno, mas como esta é uma doença de alta mortalidade, este efeito se torna relevante. Percebem a profundidade do pensamento?

IMPROVE-IT Negativo (imprecisão do resultado)


Outra aspecto do IMPROVE-IT é a imprecisão de suas estimativas. Falamos em uma redução relativa do risco de apenas 6%, mas para piorar este cenário está o intervalo de confiança desta estimativa, que vai de 1% a 11%. Ou seja, na verdade a redução relativa pode ser tão pequena quanto 1%. Considerando este pior cenário, o NNT seria de 288. 

Já falamos neste Blog que um estudo pequeno é muito impreciso em relação à magnitude do efeito. Neste caso, o estudo é grande (N = 18.000), mas se torna pequeno (impreciso) quando tenta retratar um efeito tão pequeno. 


O Uso Clínico do Ezetimibe


Este estudo demonstra que a prescrição de ezetimibe em pacientes que estão em uso de estatinas, com colesterol bastante razoável (LDL-médio = 90 mg/dl), promove um efeito benéfico de mínima magnitude. Um efeito deste tipo tornará a prescrição desta combinação uma exceção, reservada para inusitadas situações em que uma redução relativa do risco de 6% promova uma redução absoluta de magnitude satisfatória em desfechos duros. O mínimo efeito apresentado pelo estudo implica muito mais no não uso do tratamento para a maioria dos pacientes do que no uso do tratamento para uma minoria. Por este motivo, retratamos este como um estudo mais negativo do que positivo.

Como já discutimos, em torno de 40% das condutas propostas como baseadas em evidências são implicações indiretas de estudos. Vejo utilidade um pouco maior do IMPROVE-IT com uma evidência indireta do que como evidência direta proposta pelo trabalho. Refiro-me ao paciente que permanece com colesterol alto, a despeito de um tratamento máximo com estatina. Não foi exatamente isso que foi avaliado no trabalho, mas os resultados do IMPROVE-IT indiretamente indicam que a associação de ezetimibe pode promover redução de eventos nestes pacientes. Pois se promovem no paciente com colesterol normal, por que não promoveria no paciente com colesterol alto. Conforme gráfico da análise de meta-regressão trazido pela discussão do artigo (veja abaixo), quando maior a redução absoluta de colesterol, maior a redução relativa do risco.




Isso indica que se usarmos o conceito do IMPROVE-IT em uma população de colesterol maior, podemos obter um benefício maior. É um bom exemplo do uso de evidência indireta. Esta tende a ser uma aplicação mais útil, pois estaríamos corrigindo um colesterol ainda elevado, a despeito da estatina. É o caso em que a aplicação indireta de uma evidência parece fazer mais sentido do que a evidência direta. 

Além disso, no IMPROVE-IT o ezetimibe foi associado a um esquema de moderada potência de estatina (sinvastatina 40 mg). Não seria melhor trocar por estatina mais potente, em alta dose, como foi feito no estudo PROVE-IT? Não temos a resposta do que seria melhor. Já na situação em que um esquema mais potente de estatina já estaria sendo usado, temos apenas o ezetimibe para aprimorar o tratamento. Mais uma argumento a favor do uso indireto da evidência ao invés da aplicação como feito no IMPROVE-IT. 

Mesmo assim, esta indicação também parece ser de exceção, não garantindo uma grande relevância do IMPROVE-IT.

Pelos motivos discutidos neste texto, de uma forma (direta) ou de outra (indireta), este estudo tem aplicabilidade clínica limitada. 

O Verdadeiro Valor do IMPROVE-IT


Para mim, o maior valor do IMPROVE-IT está em sua mensagem científica, cristalizado em mais uma evidência a favor da hipótese do colesterol como fator de risco cardiovascular. Estatinas promovem redução de colesterol e reduzem risco cardiovascular, sendo um critério de reversibilidade a favor da hipótese do colesterol como fator aterosclerótico. No entanto, os críticos a esta hipótese argumentavam que a redução de risco com estatina poderiam decorrer de seus efeitos pleiotrópicos. O IMPROVE-IT é uma evidência de que a redução do colesterol com uma droga que não é estatina também reduz risco. Este é o verdadeiro valor deste estudo, o de trazer mais uma evidência de que o colesterol como fator de risco já venceu a inércia da hipótese nula.

O grande valor do IMPROVE-IT é em aprimorar nosso conhecimento: a respeito da hipótese do colesterol e da análise crítica do aclamado NNT, sob a luz de uma mínima redução relativa do risco.

Sem perder o trocadilho, o que o IMPROVE-IT melhora mesmo é nossa maturidade científica. 

quarta-feira, 17 de junho de 2015

Exercício e Perda de Peso: Um Mito Prejudicial



Há mitos e mitos. Há mitos interessantes e há mitos prejudiciais. 

O aspecto cultural da mitologia grega é um exemplo da utilidade representativa dos mitos.

O mito de que o arco-íris tem 7 cores é atraente, melhor do que falar a realidade de que o arco-íris não tem cores individuais, tem um espectro contínuo de cores. É apenas um artefato da percepção humana que faz com que ele apareça como uma série de cores separadas. Esse mito, proveniente de uma ilusão visual, não é prejudicial. 

Por outro lado, quando os mitos nos desfocam de verdades práticas, estes podem se tornar indesejáveis. A ideia de que a prática regular de exercício físico causa redução de peso significativa é exemplo de um mito prejudicial, causado por uma ilusão cognitiva.

Para resolver a ilusão visual do arco-íris, precisamos de aparelhos especiais de visualização. Para resolver nossas ilusões cognitivas de interpretação do mundo real, precisamos da aparelhagem do método científico. 

Ao acreditar fortemente que exercício possui um efeito direto na perda de peso, cada pessoa que  percebemos perder peso durante atividade física servirá de confirmação para nossa crença. E as pessoas que não perdem peso são eliminadas de nossa memória. É o viés cognitivo de confirmação selecionando os casos positivos. 

Já o método científico é estatístico, pois leva em conta as pessoas que perdem e as que não perdem peso. E compara a frequência de sucesso na perda de peso entre pessoas que fazem e que não fazem exercício. Em segundo lugar, o método científico se preocupa com vieses. Será que as pessoas que perdem peso fazendo exercício obtém este efeito porque melhoram a dieta em paralelo? Dieta aqui funciona como uma potencial variável de confusão. E como resolver essa confusão? Através de ensaios clínicos randomizados, pois como sabemos a randomização tornam homogêneos os grupos intervenção e controle, eliminando inclusive diferenças de hábitos alimentares, pelo menos no momento baseline. 

Em 2010, o US Prevention Task Force publica a revisão sistemática de ensaios clínicos randomizados comparando orientação para atividade física versus controle, não evidenciando redução estatisticamente significante de adiposidade. Poderíamos imaginar que os indivíduos do grupo exercício enrolaram e não praticaram devidamente. Mas estes estudos descreveram um aumento significativo da prática de atividade e melhora da capacidade funcional no grupo intervenção. Portanto, este não foi um viés. Vejam figura abaixo. 


Um ano após, em 2011, é publicado no New England Journal of Medicine o ensaio clínico  randomizado "Weight Loss, Exercise, or Both and Physical Function in Obese Older Adults”, reforçando a ausência de efeito do exercício no peso. Observem o gráfico abaixo, que representa o peso de 4 grupos ao longo de 1 ano: dieta isolada, exercício isolado, ambos ou nada (controle). A linha do grupo exercício isolado está colada na linha do grupo controle. E a linha do grupo exercício e dieta, está colada na linha do grupo dieta isolada. Primeiro, sozinho o exercício não promoveu perda de peso; segundo, o exercício não potencializou a perda de peso da dieta. O resultado é evidente.

Mas o peso não depende apenas de gordura. Seria interessante avaliarmos o impacto do exercício na massa gorda. E isso foi feito pelo estudo, demonstrando que quando o exercício foi associado à dieta a redução de massa gorda foi menor (- 6.3 ± 2.8 Kg) do que a dieta isolada (- 7.1 ± 3.9 Kg).


De fato, exercício nos faz gastar algumas poucas calorias. Mas o que nós perdemos no exercício é facilmente reposto por uma garrafa de Gatorade + 1 banana. E normalmente nós superestimamos o quanto podemos comer a mais por conta do gasto calórico do exercício. Por isso que às vezes até ganhamos peso com o exercício. 

E quanto ao metabolismo? Se este aumenta, não aumenta o suficiente para ter efeito no peso, seria apenas a tentativa de convencer que algo funciona através de um argumento mecanicista. Pífio.

Portanto, este é um mito médico. Agora vem a segunda questão, é um mito prejudicial ou tanto faz?

Ao colocar parte da responsabilidade da perda de peso no exercício, retiramos erroneamente parte da responsabilidade da dieta. Vejo com frequência afirmações do tipo “estou fazendo dieta e não perco peso. Preciso começar a fazer exercício." Observem a perda de foco. O que a pessoa precisaria pensar é que deve aprimorar a dieta. Acreditar que o segredo para a resolução do problema está na associação com exercício é anti-científico e não promove a mudança necessária na dieta. 

Há pessoas inclusive que acham poder fazer uma dieta menos restrita pois estão fazendo exercício, o que tende a reduzir a efetividade da dieta.

Administradores sabem que foco é o maior segredo gerencial e controle do peso é um dos grandes exemplos de dependência do bom gerencialmente pessoal. Esse mito nos desfoca.

Por outro lado, devemos reconhecer que do ponto de vista pragmático, exercício pode contribuir para a perda de peso em alguns, pois como parte de uma medida geral de mudança de hábitos, pode motivar a pessoa a reduzir a infesta calórica. Imaginem uma pessoa que passa a ter o hobby de corrida. É comum que ao lado disso a pessoa se motive a iniciar uma dieta, pois a perda de peso poderá melhorar seu desempenho na corrida. O exercício entra como um motivador da dieta. Isso é positivo. Porém é diferente de confundir isso com efeito direto do exercício. Há uma evidente utilidade clínica em reconhecer a diferença destas duas coisas. 

Já não é a primeira, nem segunda vez que discuto evidências que desmistificam certos benefício do exercício neste Blog. Uma postagem bastante discutida foi a do estudo LOOK-AHEAD, estudo que ficou com a hipótese nula da ausência de beneficio cardiovascular. Isto pode fazer parecer que tenho preconceito contra exercício. O que me salva é meu hábito diário de fazer 1 hora e meia de exercício, pois reconheço outros benefícios da atividade física que vão além da redução de peso ou de risco cardiovascular. Essas reflexões não vêem de um preconceito contra exercício, mas sim de uma predileção em utilizar a lente científica para filtrar as ilusões do mundo real. 

Considerando um potencial efeito motivador para uma dieta mais adequada e outros benefícios advindos do exercício (funcionalidade, bem estar, qualidade de vida), pessoalmente sou um incentivador da atividade física quando converso com meus pacientes. Porém há uma diferença entre incentivar e indicar a atividade física como parte de uma conduta preventiva ou terapêutica. Há diferença entre incentivar e impor um falsa verdade para nosso cliente. Esta distinção deve fazer parte de nosso processo de decisão compartilhada. 

Devemos também reconhecer que há conflitos de interesse por trás de tudo isso. Indústria produtora de produtos esportivos, equipamentos, novas formas de exercício, academias têm grande interesse em exagerar estes benefícios, sugerindo o sedentarismo como um fator de risco cardiovascular.  Sedentarismo é associado a risco em uma visão univariada, pois o sedentário tem outras características que causam aumento de risco. A validação final de que sedentarismo seria um fator de risco, estaria no critérios de reversibilidade, o mais importante dos Critérios de Causalidade de Hill. E este critério não confirma a ideia. Pois uma variável é fator de risco quando o controle dela reduz o risco do paciente. E estes trabalhos demonstraram que o controle do sedentarismo não reduz o risco. Este é um interessante paradigma a ser discutido.

Observem que o magro que faz exercício quase invariavelmente é disciplinado na dieta. Exercício e dieta vêm junto no pacote de disciplina no indivíduo. 

Desta forma, devemos abandonar a fantasia e considerar que o efeito do exercício na perda de peso é um mito que cria uma expectativa prejudicial. 

O Mito do Exercício na Perda de Peso pode ser comparado ao Mito do Amor Românticoprevalente nos dias de hoje. Este mito cria uma expectativa que prejudica o relacionamento de casais, pois pressupõe que as partes devam se complementar plenamente, correspondendo com perfeição aos anseios mútuos, como Romeu e Julieta. Esta expectativa leva a frustração e insatisfação de uma pessoa para com a outra. 

Evitando o Mito do Amor Romântico seremos mais tolerantes e aprenderemos a admirar eventuais diferenças de nossos companheiros. Evitando o Mito do Exercício na Perda de Peso, teremos mais foco na medida que de fato impacta no peso, a dieta. 

Assim como no amor, o pensamento de vanguarda deve abandonar a visão romântica quanto aos benefícios do exercício, evitando uma distorção da realidade que acaba por inibir o aprimoramento de medidas realmente efetivas. Isto não impede de incentivarmos a prática do exercício, sob o paradigma da qualidade de vida. Devemos ser ao mesmo tempo entusiastas da verdade científica e entusiastas da qualidade de vida promovida pelo movimento saudável de nosso corpo.