segunda-feira, 20 de abril de 2015

O jogo das hipóteses e a confusão do Estudo PROMISE


O ensaio clínico PROMISE foi apresentado em março no congresso do American College of Cardiology e simultaneamente publicado no New England Journal of Medicine. Passadas algumas semanas, começo a perceber interpretações equivocadas destes estudo, que nos serve de gancho para uma interessante discussão a respeito do que chamo de jogo das hipóteses científicas. 

O PROMISE estudou 10.000 pacientes com indicação de pesquisa de doença coronária, randomizados para duas estratégias de investigação não invasiva: teste anatômico (tomografia de coronárias) ou funcional (teste ergométrico, cintilografia miocárdica ou eco-estresse). O objetivo foi avaliar a influência da estratégia de investigação nos desfechos cardiovasculares. 

Não houve diferença alguma entre os dois grupos na incidência do desfecho primário (3.3% versus 3.0%). A despeito disso, estranhamente, muitos estão interpretando o resultado do PROMISE como indicativo de que a melhor estratégia é a avaliação funcional. Vejam nos exemplos abaixo, como há uma conotação negativa para a tomografia de coronária. Ou uma conotação positiva para testes funcionais. 

UpToDate: A randomized trial compared coronary computed tomographic angiography (CCTA) and functional testing and clinical outcomes over a median follow-up of two years were similar for both groups. We continue to recommend functional testing as the initial test for most patients with suspected coronary artery disease.

The Heart: CT angiography does not reduce coronary events compared with functional tests.

A razão destes estranhas interpretações está no jogo das hipóteses. Mas antes de explicar o que ocorreu neste trabalho, vamos revisar os diferentes testes de hipóteses que se adequam a ensaios clínicos randomizados: superioridade unidirecional, superioridade bidirecional e não inferioridade. O uso de hipóteses inadequadas gera vieses cognitivos de interpretação do resultado, como veremos a seguir. 

Os 3 Tipos de Hipóteses


A superioridade unidirecional é o tipo que estamos mais acostumados e se aplica quando precisamos demonstrar a eficácia de uma estratégia para que se justifique sua utilização. Esta eficácia diz respeito a duas situações: (1) uma conduta deve ser superior à ausência de conduta; (2) uma conduta nova deve ser superior a uma conduta antiga quando esta conduta antiga já teve sua eficácia anteriormente comprovada. Estas duas situações se diferenciam pelo grupo controle. No primeiro caso, o grupo controle é não fazer a conduta (placebo, sham ou controle aberto). No segundo caso, o grupo controle é a estratégia tradicional. 

Embora o teste estatístico de comparação seja sempre bicaudal nesta situação, o ônus da prova é unidirecional, pois o único resultado que influencia nossa conduta médica é a superioridade da nova proposta.

Antes de indicar reposição para pessoas que tem vitamina D baixa, precisamos demonstrar que esta estratégia é eficaz clinicamente, comparada a placebo. Este é exemplo da ausência de estratégia como grupo controle. Por que eu faria vitamina D se esta não fosse superior a não fazer vitamina D? Percebam que o ônus da prova está na superioridade.

Já o estudo PARADIGM-HF pretendeu demonstrar que LCZ696 é melhor que enalapril na insuficiência cardíaca. É um exemplo de que no novo precisa se provar melhor do que o antigo que já foi comprovado no passado. É o que se chama de eficácia comparativa. Por que eu trocaria enalapril por esse tal de LCZ696 se este não fosse superior? Não há vantagens práticas desta nova droga, e provavelmente ela viria com um maior custo. Mesmo se tivesse um custo igual, o tradicional é comprovado há muitos anos, está dando certo e já somos experientes com enalapril. Então porque mudar? Não haveria porque mudar se o LCZ696 fosse apenas igual ao enalapril. 

A segunda situação que discutiremos é da hipótese de não inferioridade. Esta se aplica quando já existe uma conduta tradicional comprovada e a nova proposta traz alguma vantagem prática (mais simples de usar, mais segura, menos traumática). Neste caso, a nova proposta não precisa ser mais eficaz do que a tradicional, só precisa não ser muito pior. Daí testamos sua não inferioridade. Vejam postagem antiga sobre este tipo de desenho.

É o caso de demonstrar que um novo anticoagulante (que não necessita de controle do TP) é não inferior ao cumarínico; demonstrar que o fondaparinux (que sangra menos) é não inferior à enoxaparina; ou a tentativa mal sucedida do recente trial BEST em demonstrar que intervenção coronária percutânea com stent everolimus (tratamento menos traumático) é não inferior à cirurgia de revascularização. 

Por fim, temos uma situação menos frequente, que é a superioridade bidirecional, o caso do estudo PROMISE. Nesta situação, temos duas estratégias e não há uma grande preferência por uma delas. Ambas são não invasivas; se considerarmos o funcional mais utilizado, a cintilografia, ambas as estratégias oferecem ao paciente uma certa dose de radiação. Se por um lado a tomografia usa contraste, a cintilografia às vezes usa dipiridamol (que causa grande desconforto). E por aí vai, vantagens e desvantagens para os dois lados. 

Do ponto de vista prático, há pacientes que se adequam melhor a uma estratégia, outros à outra estratégia. Mas se houver uma estratégia superior em eficácia, esta será a primeira opção independente de questões de ordem prática. E isso valerá para qualquer dos lados. O ônus da prova é bidirecional.

Aí vem o desvio de hipótese promovido pelo estudo PROMISE. Inadequadamente, os autores descreveram um objetivo unidirecional, "testar a hipótese de que o prognóstico de pacientes submetidos ao teste anatômico seria superior aos pacientes submetidos ao teste funcional". Não há razão para que o ônus da prova esteja na tomografia. Mas o desvio na descrição da hipótese gerou o fenômeno de ancoragem cognitiva na maioria dos leitores. 

Ancoragem Cognitiva


Este fenômeno cognitivo foi primeiro demonstrado por Daniel Kanheman e Amos Tvesky, dois psicólogos israelenses que ganharam o prêmio Nobel por descreverem nosso principais vieses cognitivos. Em um de seus experimentos, Kanheman pergunta a um grupo de competentes corretores se eles acham que o valor de um certo imóvel avaliado é maior ou menor que 10 milhões de dólares. Após responderem, os voluntários recebem uma segunda pergunta: e quanto você acha que vale o imóvel? A média da resposta foi algo como 7 milhões. Em seguida, ele mostra o mesmo imóvel a um segundo grupo de competentes corretores, só que troca a primeira pergunta. Desta vez, pergunta se o apartamento vale mais ou menos que 1 milhão de dólares. Isto fez com que a média da resposta à segunda pergunta fosse 3 milhões. Percebam que a primeira pergunta induziu a resposta da segunda pergunta. A segunda pergunta foi “ancorada” pelo efeito da primeira pergunta. 

Observem que especialistas em apartamento estavam na ilusão de que decidiam o preço baseado em sua experiência. Na verdade, morro de medo de pessoas que se acham muito experientes (especialistas), pois estas esquecem do benefício da dúvida e abrem a guardam para vieses cognitivos. 

E foi isso que aconteceu com o estudo PROMISE. A hipótese colocou o ônus da prova na tomografia de coronária e no momento em que esta não conseguiu se provar melhor, a negatividade do resultado ancorou a tomografia para um status abaixo dos exames funcionais. Parece um erro primário cometido por especialistas que escrevem o UpToDate. Mas assim são os vieses cognitivos, nos influenciam de forma inconsciente. É por isso que o pensamento científico precisa ser organizado de uma maneira cuidadosa.

Se reconhecemos esta hipótese do PROMISE como bidirecional, podemos reformular a interpretação. Se nenhuma estratégia foi superior, temos a liberdade de escolher a que melhor se adeque ao paciente.

O PROMISE nos mostra que vieses não provém apenas da metodologia dos trabalhos. Às vezes, o viés está em nossa mente, de maneira involuntária. Tenho dito que o raciocínio científico deve ser permeado pela humildade em reconhecer a incerteza de nossas crenças. A segunda razão para humildade é reconhecer as armadilhas de nosso pensamento. 

terça-feira, 7 de abril de 2015

Choosing Wisely


Em 2012, o American Board of Internal Medicine iniciou nos Estados Unidos a campanha Choosing Wisely, que hoje se expandiu oficialmente para outros países, como Canadá, Inglaterra, Alemanha, Itália, Holanda, Suíça, Austrália, Nova Zelândia e Japão. Este países estão agrupados no denominado Choosing Wisely International. Esta iniciativa serve de inspiração para qualquer país que insiste em imitar o padrão americano de consumo de recursos pseudo-científicos. O Brasil é um deles.

Choosing Wisely poderia ser traduzido como "usando de sabedoria nas escolhas” ou “escolhendo sabiamente”. Esta iniciativa surge da percepção de que há falta de sabedoria na utilização exagerada ou inapropriada de recursos em saúde. Choosing Wisely é uma campanha que vai ao encontro do paradigma Less is More, já comentado tantas vezes neste Blog. 

Seria impositivo e mal recebido se o American Board of Internal Medicine iniciasse uma campanha contra condutas normalmente adotadas por especialidades médicas. Desta forma, ao invés de criticar os especialistas, a responsabilidade da auto-crítica foi dada a eles. Assim, foi solicitado às especialidades que apontassem condutas médicas correntes que não deveriam estar sendo adotadas. Isto obrigou os próprios especialistas a refletirem e contra-indicarem suas próprias condutas fúteis. 

Outro aspecto enfatizado pelos organizadores é que as recomendações do Choosing Wisely não têm o intuito primário de economizar recursos, mais sim de melhorar a qualidade da assistência , que deve ser embasada em evidências, aumentando a probabilidade de benefício e reduzindo o risco de malefício à saúde dos indivíduos. 

Além disso, considerando nosso momento atual, vale também salientar que esta não é uma iniciativa governamental nestes países, pelo contrário, é iniciativa da própria sociedade médica. 

O Choosing Wisely recomenda o que não devemos fazer. Traz um paradigma interessante, pois normalmente somos treinados a discutir o que devemos fazer. Os guidelines falam muito mais no que devemos fazer, do que não devemos fazer. E as recomendação do não fazer (recomendação grau III) normalmente se limitam a condutas comprovadamente deletérias. No entanto, além da prova do dano,  outras razões para não adotarmos condutas. Ou colocado de outra forma, não significa que temos que fazer algo só porque não é deletério. 

O ônus da prova está no desempenho (eficácia) e utilidade (relevância) de uma conduta. Assim, os seguintes motivos podem justifica que não se adote certas condutas:

1) Terapia prejudicial - isso é óbvio, portanto não é o foco principal do Choosing Wisely.
2) Terapia desconhecida quanto à sua eficácia (não há demonstração) - há tantos exemplos de condutas que fogem à plausibilidade extrema, porém são adotadas sistematicamente, baseadas em crenças. 
3) Terapia comprovadamente ineficaz, embora segura - isso também se faz, pois muitas vezes ensaios clínicos negativos não são valorizados por irem de encontro a nossas crenças. 
4) Testes diagnósticos ou prognósticos aplicados em situações inúteis (fúteis), trazendo resultados potencialmente prejudiciais (overdiagnosis).

O site do Choosing Wisely Norte-Americano traz interessantes recomendações de cada especialidade e deve ser visitados por todos com uma postura reflexiva. Esse é um pensamento de vanguarda, combatendo aquele paradigma que chamamos neste Blog de mentalidade do médico ativo. Algo muito prevalente, porém provavelmente obsoleto em 10-20 anos. Resta cada um saber que caminho escolher: um caminho reflexivo, de vanguarda ou o caminho tradicional e ultrapassado.

Em cardiologia, a companha foi muito feliz ao dizer para “não realizarmos de rotina pesquisa de isquemia miocárdica em indivíduos assintomáticos.” Percebam como (em média) o que os médicos fazem é exatamente ao contrário. Na prática, uma pessoa não pode passar nem perto do consultório cardiológico, que sairá com um pedido de exame não invasivo para pesquisa de doença coronária (teste ergométrico mais comumente, porém cintilografia miocárdica muito frequentemente e a tomografia de coronária surgindo como um método acurado e potencialmente útil, porém com risco de ser usado para promover o overdiagnosis). Por fim, o Choosing Wisely diz, "por favor, não pesquisem doença coronária no pré-operatório de cirurgia de baixo risco." Coisa de gente inteligente.

Gostamos também da recomendação de ortopedistas de não prescrever condroitina ou glucosamina (Condroflex) para tratamento de artrite de joelho. Exatamente, aquele remédio que tantos pacientes afirmam ter reduzido sua dor de joelho, porém sabemos que tudo se deve ao efeito placebo, muito bem demonstrado por um grande ensaio clínico randomizado publicado no NEJM. E ainda tem aqueles que dizem que se a dor melhora, não importa ser placebo. Mas será que devemos, de rotina, propor uma medicina baseada em fantasia? Onde podemos parar?

Certa feita, um dos líderes do Choosing Wisely nos Estados Unidos comparou essa iniciativa ao filme de Indiana Jones, onde o herói procura o Santo Graal. Na cena final, há vários cálices e apenas uma chance de escolher o cálice correto, aquele que seria o Santo Graal. O guardião dos cálices avisa aos personagens: Choose Wisely. O primeiro a escolher, de forma óbvia, escolhe o cálice mais bonito e precioso. Mas como sabemos, em ciência, nem sempre o plausível é o verdadeiro. Aquele não era o Santo Graal e o vilão se dá mal, sendo transformado em caveira. Por outro lado, Indiana Jones é um cientista, e usa sua mente científica para fazer a escolha mais sábia. Ele escolhe o cálice mais simples, mais condizente com os valores de Jesus Cristo. E acerta, conseguindo a conquista do Santo Graal. 

Como médicos, precisamos pensar sabiamente. Usar recursos sem comprovação científica ou de forma exagerada nos aproxima do vilão do filme e distancia de Indiana Jones, o nosso herói. Ser herói não é usar da mentalidade ativa, indicar procedimentos, exames, tratamentos fúteis ou incertos. Ser herói é saber quando não fazer as coisas, assumir nossas incertezas, alternando com momentos de postura mais ativa. 

* Texto escrito em colaboração de Luis Correia e Guilherme Barcellos


quinta-feira, 2 de abril de 2015

II Curso de Extensão em Bioestatística

Colegas, na primeira semana de maio faremos o II Curso de Extensão em Bioestatística, parte do Programa de Extensão da Pós-graduação da Escola Bahiana de Medicina. Este curso é aberto ao público externo, mais específico para profissionais e estudantes da área de saúde. Discutiremos como sintonizar nossa mente com o paradigma estatístico, coisa importante para a solução de problemas científicos, clínicos e porque não cotidianos. Apresentaremos os conceitos de inferência estatística, abordaremos de forma completa as análises univariadas e cálculo do tamanho amostral. Isto tudo com treinamento específico no software SPSS. 

O curso ocorrerá de forma intensiva, em uma semana, iniciando na segunda e terminando no sábado de manhã. Horário de 18h às 21h. O contato para inscrição é com Ana Paula, cujo telefone é 71-3257-8214. Vejam detalhes no cartaz abaixo. 

Espero vocês lá. 


terça-feira, 3 de março de 2015

A Construção do Projeto de Pesquisa


Ao ler de um artigo científico, assistir a uma palestra, conversar com um colega, vivenciar a prática clínica ou até mesmo durante o ócio, é comum que surjam ideias de trabalhos científicos. Neste momento, é muito bom que nossa mente esteja livre, trabalhando no intuitivo, na inspiração, sem preconceitos ou rigidez, para que a criatividade de faça presente. É o momento das ideias. 

Bons clínicos e cirurgiões são excelente criadores de ideias para pesquisa. Porém na maioria dos casos, o projeto em potencial fica apenas na ideia, não avança. Para levar a ideia a frente, não basta a mente criativa (cérebro direito), precisamos desenvolver a mente técnica (cérebro esquerdo). É esta mente que transformará a ideia genial em uma realidade prática. 

Uma mente técnica capaz de concretizar um projeto de pesquisa necessita de duas competências: a  gerencial e a científica. É comum pessoas que entendem de metodologia, porém cuja organização não os permite executar as ideias. Existem também aqueles organizados, bons gerentes do tempo, porém sem vocação para metodologia científica. O ideal é trabalharmos os dois perfis.

O Desafio Gerencial

Há muitas coisas para fazer durante um dia que são importantes. Vejam o exemplo da escovação dos dentes, algo muito importante, que não podemos deixar de fazer. No entanto, nosso objetivo do dia não pode ser apenas escovar os dentes. Por mais absurdo que este exemplo possa parecer, muitas vezes é isso que acontece conosco. Somos tão absorvidos por atividades cotidianas, que não temos tempo para nos dedicar a coisas que fogem de nossa rotina, mas que seriam transformadoras. Cuidar de pacientes com qualidade é a essência de nossa profissão, porém transformador é algo além do essencial, como por exemplo a atividade científica. 

No entanto, é difícil conseguir acrescentar atividades de pesquisa em nossa rotina, pois o assistencial domina nosso tempo. Para resolver essa questão, precisamos separar nitidamente uma coisa da outra. Uma coisa é assistência, outra coisa é pesquisa. São como duas profissões diferentes e cada uma deve ter seu tempo específico (mesmo que um tempinho só para pesquisa). Na ausência desta disciplina, seremos sempre envolvidos pelo manancial do urgente (assistência), deixando sempre para amanhã as ações transformadoras (ciência). Planejamento é essencial para que não sejamos tomados pela urgência do assistencial. 

Isso é fácil falar, mas difícil de executar. Daí o motivo porque a maioria não executa. Esse papo cabeça está no início desta postagem, pois um projeto de pesquisa nada mais é do que um plano de ação e este plano só vai dar certo se soubermos distinguir quais as nossas atividades essenciais (assistência) e quais as transformadoras (ciência). As duas são importantes, mas precisam ser planejadas com enfoque diferente.


Less is More

Ideias temos muitas, a arte está em escolher as ideias que receberão um NÃO desta vez, em prol daquela ideia que receberá um grande SIM. Há muito mais chance de sucesso quando planejamos executar 1 objetivo com excelência, do que 12 objetivos ao mesmo tempo. Aqueles que começam com 12 objetivos aparentam fazer muito, porém não conseguem nada (em geral). Isso é o mais comum. Fazendo um de cada vez, chegaremos aos 12 depois de algum tempo. Na verdade, pode ser um pouco mais de 1 projeto, talvez 2 ou 3. No entanto, recomendo sempre 1 projeto a quem está querendo sair da inércia, pois em um momento inicial, o insucesso pode ser altamente frustrante. E quanto maior o número de projetos, maior o risco de insucesso.

Escolhida a ideia, temos que montar um plano de execução. É intuitivo que devemos começar sabendo onde queremos chegar. Mas não é apenas no ponto de chegada que devemos focar durante a execução. Para garantir o sucesso na chegada, devemos focar muito mais no processo do que no desfecho. E o processo é simplesmente dedicar alguma (mesmo que pequena) parte de nossa rotina à pesquisa. 

Para ter sucesso na perda de peso devemos focar mais na balança ou na ingesta calórica? Claro que na ingesta calórica, focar na balança ao longo do processo pode ser frustrante. Ficar pensando que tenho que terminar de escrever aquele projeto hoje, pode ser frustrante. Portanto, os gerentes do tempo recomendam que foquemos no processo. Por exemplo, ao longo do tempo meu foco será sentar na frente do computador toda quarta-feira a noite, durante 2-3 horas. Se isto for executado de fato, o projeto ficará pronto em algum momento e este momento poderá ser até antes do planejado.

Assim, devemos saber focar de duas formas: em uma ideia (ao invés de várias) e no processo da rotina. Esse é o segredo do bom planejamento.

O Desafio Científico (o bom projeto)

Muitos acham que o projeto de pesquisa deve ser escrito para que o estudo possa ser submetido ao CEP, concorrer a uma vaga no mestrado ou submeter a um edital de fomento. Tudo isso é útil, porém a maior utilidade do projeto de pesquisa está em organizar nossa mente sob uma ótica científica. O processo de escrever o projeto nos leva a importantes questionamentos, que clareiam nosso pensamento em relação à ideia.

O projeto de pesquisa é a racionalização da ideia, ou seja, sua tradução para um formato metodológico, construindo-se um plano para responder à pergunta da pesquisa. Esse plano é voltado para garantir a qualidade (confiabilidade) da informação a ser gerada pela pesquisa, prevenindo viéses e erros aleatórios.

Ao escrever um projeto, devemos responder a três perguntas: O que faremos? Por que faremos? Como faremos? Respectivamente, objetivo, justificativa e método.

Tudo Começa pela Definição do Objetivo 

Quando surge uma ideia, devemos nos perguntar: como eu descreveria o objetivo deste estudo? Este é o pilar principal, pois o projeto todo deve girar em torno desse objetivo. E o objetivo nada mais é do que responder a uma pergunta. Portanto, se identificarmos corretamente a pergunta, fica fácil descrever o objetivo. Em minha experiência, em torno de 70% das pessoas que estão fazendo uma pesquisa não conseguem responder com clareza à pergunta “qual o objetivo de seu estudo?”. E não conseguem, pois de fato o objetivo não está claro na mente daquele pesquisador. Daí ele (ou ela) se atrapalha todo, explica o porquê (justificativa), fala como vai fazer (método), mas não consegue falar a pergunta da pesquisa. Quando não diz “deixe eu abrir meu powerpoint pra lhe explicar.” Se a pergunta estiver clara, a resposta virá de forma imediata, em uma frase.

Observem, eu posso dizer que o objetivo de meu projeto é “correlacionar índice de massa corpórea e glicemia em adultos”. E daí, qual a pergunta do projeto? Qual o sentido de saber se essas coisas são correlacionadas? Na verdade, a pergunta da pesquisa não está corretamente explícita na sentença. Vejam a forma correta de colocar o objetivo, a forma que deixa a pergunta explícita, clareando a mente do pesquisador sobre aonde ele quer chegar: "Testar a hipótese de que excesso de peso predispõe a elevação da glicemia." “Correlacionar” é na verdade o método do trabalho, ou seja, como a pergunta será respondida. Sendo assim, devemos ficar atentos para não confundir objetivo com método.

Na descrição do objetivo, devemos descrever a população-alvo (P), a intervenção (I) testada (exame, tratamento, etc) e o desfecho (O = outcome) que está sendo avaliado. Para nos condicionarmos, utilizamos o acrônimo PICO. O C é de controle (grupo controle), mas nem sempre é necessário.

Em adultos aparentemente saudáveis (População), testar a hipótese de que excesso de peso (Intervenção) predispõe a diabetes (Outcome). Excesso de peso estaria funcionando como uma intervenção que levaria ao desfecho. 

Essa simples descrição de nossa pergunta da pesquisa é a chave para a construção de um projeto lúcido. 

Usamos o termo objetivo primário para descrever a pergunta que motivou a realização da pesquisa, a razão de sua existência. Podemos descrever também objetivos secundários, que seriam outras perguntas que iremos para explorar, mas que o estudo não foi desenhado exatamente para estas. 

Mas cuidado para não se perder descrevendo um manancial de objetivos secundários. Isso pode tirar o foco do que é importante. Muitas vezes quando vejo um projeto cheio de objetivos secundários, é porque o objetivo primário não está convincente para o pesquisador e ele tenta preencher o vazio com outros objetivos. Muitos objetivos secundários podem sugerir que o primário está fraco. Na verdade, gosto de ver quando um pesquisador cita apenas um objetivo, o primário. É como se ele soubesse o que realmente quer. 


O Desenho do Estudo

Uma vez definida a pergunta, partiremos para o desenho do estudo. Neste processo de definição, vem a reflexão de se o objetivo é descritivo ou analítico. Isso nos ajuda a planejar os métodos do trabalho, do desenho à análise de dados. A diferença primordial é que no estudo analítico, temos uma hipótese que está sendo testada, enquanto no descritivo, apenas relatamos como algo se comporta

Descrever a incidência de câncer de mama em mulheres com marcador genético X positivo. Observem que não há teste de associação, não há hipótese testada, apenas uma descrição. A pergunta é “qual a incidência?

"Testar a hipótese de que o marcador genético X predispõe a câncer de mama." Agora estou comparando a incidência de câncer em pessoas com marcador positivo versus pessoas com marcador negativo. Há uma pergunta sendo testada, que a resposta será SIM caso haja diferença entre os grupos e NÃO caso não haja diferença. Este é um estudo analítico

Desta forma, se faz útil definir se o estudo é descritivo ou analítico, pois essa percepção levará ao modelo de estudo ideal. 

No descritivo, tente começar a frase com a palavra “Descrever …”
No analítico, comece a frase mental por “Testar a hipótese de que …” Assim, você acertará. 

Usualmente, em uma discussão bem direcionada, consigo definir em 30 minutos o objetivo da pesquisa. Esses são os 30 minutos mais bem aplicados em todo o processo da pesquisa. São os 30 minutos de ouro. Gosto de chamar de Golden Minutes

Em segundo lugar, pensaremos no estudo quanto à sua temporalidade. Um estudo descritivo pode ser transversal ou longitudinal. No transversal, quero descrever o momento presente: dentre as pessoas que se apresentam com dor torácica na emergência, quantas estão infartando? Esta pergunta descritiva diz respeito à prevalência de infarto em pacientes com dor torácica, é uma pergunta que se refere ao presente, sendo este um estudo transversal

No longitudinal (coorte), quero descrever a evolução do paciente: quantas pessoas admitidas com infarto morrerão durante o internamento? (incidência, futuro).

Um estudo analítico, também pode ser transversal ou longitudinal. No transversal: dentre pessoas com dor torácica em aperto, há maior proporção de gente infartando (presente), comparado a pessoas com dor torácica em pontada? Observem que estou comparando dois grupos, no intuito de testar a hipótese de que dor em aperto aumenta a probabilidade do quadro clínico se tratar de infarto. No longitudinal: dentre infartados, mais pessoas morrerão (futuro) se a dor for em aperto, comparado a dor em pontada?Estou portanto, testando a hipótese de que dor em aperto prediz morte em infartados. 

Portanto, podemos ter um estudo descritivo-transversal, descritivo-longitudinal, analítico-transversal, analítico-longitudinal. 

Em uma terceira forma de pensamento, reflitam se seu estudo tem o caráter diagnóstico, prognóstico ou tratamento. 

O estudo diagnóstico tem o objetivo de testar a hipótese de que um método é acurado. Para isso, teremos que (por exemplo) comparar a frequência (momento presente) de inversão da onda T no eletrocardiograma entre pessoas com infarto versus pessoas sem infarto. Isso é analítico-transversal. No estudo prognóstico, podemos apenas querer descrever a mortalidade do infarto (descritivo-longitudinal) ou testar a hipótese de que idosos com infarto têm maior mortalidade do que jovens com infarto (analítico-longitudinal). Já o estudo que testa eficácia de um tratamento deve ser analítico-longitudinal, pois haverá a comparação entre os grupos tratamento versus controle (analítico) e esta comparação será prospectiva, pois se aplica o tratamento e depois veremos o resultado no futuro. O futuro pode ser minutos (morfina reduziu a dor), horas, dias, meses, anos. Mas sempre haverá um seguimento para o futuro. 

Recapitulando, primeiro definimos o Objetivo (pergunta), depois o desenho, sob 3 aspectos: forma de análise (descritivo ou analítico), temporalidade (transversal ou longitudinal) e aplicação prática (diagnóstica, prognóstico e tratamento).

A partir de agora, sempre que lerem um artigo ou discutirem um projeto, procurem classificar o estudo destas 3 formas. Vocês perceberão que depois disto feito, o projeto estará sob seu controle, em suas mãos. Terão uma sensação plena de clareza do que querem testar e de como será feito.

Mas o principal é nunca se esquecer de definir a pergunta da pesquisa. Muitos se esquecem …

Justificativa

Antes de dizer como faremos (métodos), precisamos convencer o leitor de que aquela pergunta de pesquisa é importante, que se justifica. A justificativa de um projeto deve passar por 4 ítens, algo que pode ser dividido em 4 parágrafos. O primeiro, a importância do problema, onde diremos que aquela doença é grave ou frequente, ou qualquer outro argumento que mostre que a questão é relevante. Em seguida, quando se trata de uma hipótese a ser testada, devemos explicar o mecanismo da ideia. Por  exemplo, como o excesso de peso elevaria a glicemia? Em terceiro lugar, partimos para a originalidade, onde demonstramos que aquela pergunta ainda não está plenamente respondida, dando uma noção do que existe na literatura àquele respeito. De forma opcional, podemos terminar falando do impacto clínico ou científico da informação que será gerada pela pesquisa. Sendo assim, usando esse checklist de 4 pontos, escreveremos sem dificuldade a justificativa, que geralmente é chamada de Introdução. Não devemos nos esquecer de sempre colocar as referências que dão suporte ao mecanismos da ideia e aos nossos argumentos de originalidade. 

Métodos

Agora com a ideia de O QUE e POR QUE, precisamos traçar a nossa estratégia (COMO). O método de projeto clínico consta de 3 passos: recrutamento dos pacientes (seleção da amostra), o que faremos com estes pacientes (protocolo) e como analisaremos estes dados.

Na seleção da amostra, precisamos definir a população-alvo. Aliás, essa já foi definida no objetivo, onde descrevemos o P. Depois descreveremos os critérios de inclusão, que detalham exatamente o que define pacientes com aquela característica. Minha população-alvo pode ser pacientes internados por infarto do miocárdio. Em seguida, direi o que é infarto do miocárdio para este protocolo: paciente com dor precordial, eletrocardiograma isquêmico e troponina positiva. É o que garante o ingresso do paciente no estudo, os critérios de inclusão. Depois vem os critérios de exclusão, que representam pacientes da população-alvo que por algum motivo não poderão estar no estudo. Por exemplo, quero avaliar o efeito de uma droga na fração de ejeção do ventrículo esquerdo em pacientes com insuficiência cardíaca. Gostaria de avaliar todos os pacientes com IC, mas terei que excluir aqueles cuja imagem ecocardiográfica não permite a medida da fração de ejeção. Isso é um critério de exclusão, pois este paciente deveria estar no estudo, mas uma limitação o impede. Não confundam critério de exclusão com ausência de critérios de inclusão. Ser normotenso não é critério de exclusão, em um estudo de hipertensos. Pensem que o conjunto de pacientes com critérios de exclusão devem ser um subconjunto de pacientes que tem critérios de inclusão. 

Em seguida, falaremos do protocolo do estudo, ou seja, o que faremos com os pacientes recrutados. Se for um estudo diagnóstico, como o exame será feito e quem será o padrão-ouro que usaremos como referência; em um estudo prognóstico, como os dados dos preditores serão colhidos; e no estudo tratamento, descreveremos a intervenção terapêutica testada, como os pacientes serão alocados para tratamento ou controle. Nesta sessão entra como a randomização será feita e se o estudo é cego. E nos estudos prognósticos ou de tratamento, precisamos definir claramente o desfecho primário: se eu falar que o desfecho será morte, como definirei isso: é qualquer morte ou morte por causa cardiovascular? E o que seria morte por causa cardiovascular?

Percebam que estou sendo bastante sucinto, pois essa parte varia muito de estudo para estudo, caberia uma postagem diferente para cada caso. Mas não é tão complicado, vocês vão apenas descrever o que será feito.

Por fim, vem a análise de dados ou análise estatística. No estudo analítico, é importante que a gente defina qual a variável preditora (peso) e a variável desfecho (glicemia). Depois falaremos como será feita a comparação estatística: "usarei correlação de Pearson para avaliar a associação linear entre peso e glicemia". Na descrição estatística, é importante que as variáveis analisadas no estudo sejam citadas. Não usem uma frase sem alma, do tipo que tem em livro de estatística: teste t de student para comparar variáveis numéricas entre grupos. Isso não é o método de SEU trabalho. O método de seu trabalho deve dizer o que você vai comparar: teste t de student para comparar a fração de ejeção entre os grupos droga e placebo.



Esta postagem foi escrita no intuito de servir de um guia geral para o início do pensamento. Quanto usamos um guia para nos orientar, temos mais facilidade para começar, evoluir e concluir o pensamento. Esse guia não deve ser visto de forma rígida, é apenas como um corrimão que os ajudará a subir a escada, mas os degraus desta escada são vocês que devem fazer, se permitindo ter criatividade, sem medo de ser criticados por pseudo-acadêmicos que se incomodam algum formato que foge ao habitual. Ciência é criatividade, e a academia deve estimular a criatividade. 

O importante é focar na procura de uma pergunta clara para o projeto e na construção de um método que previne viéses ou erros sistemáticos. E sempre se lembrando que não basta a mente científica, a capacidade gerencial é muito importante para fazer com que não fiquemos apenas no campo das ideias. 

Boa sorte. 


A para assistir às nossas vídeos aulas sobre medicina baseada em evidências, usem o link medicinabaseadaemevidencias.com

quarta-feira, 25 de fevereiro de 2015

Os Princípios da Medicina Baseada em Evidências

Colegas, vejam nossa série de 6 vídeos a respeito do pensamento médico baseado nos Princípios da Medicina Baseada em Evidências, no link medicinabaseadaemevidencias.com


domingo, 15 de fevereiro de 2015

Evasão de Cardiologistas: Problema ou Solução (less is more?)




Existem evidências científicas que servem mais para provocar reflexão do que para provar um conceito. Esse é o caso do intrigante artigo “Mortality and Treatment Patterns Among Patients Hospitalized With Acute Cardiovascular Conditions During Dates of National Cardiology Meetings”, recentemente publicado no JAMA Internal Medicine. Esta me soa como uma reflexão pertinente, que vai ao encontro do paradigma científico less is more

Sabe-se que em dias de congresso de especialidade, os hospitais se esvaziam de tais especialistas. Isso é normalmente visto como um problema. Mas será que pode ser uma solução?

Que pergunta maluca, não? Foi esta questão que este provocativo trabalho procurou explorar. O modelo de estudo são os dois grandes congressos americanos de cardiologia, os famosos eventos do American College of Cardiology (ACC) e  American Heart Association (AHA). Os autores compararam a mortalidade de 30 dias em pacientes do Medicare, internados por três diferentes condições: insuficiência cardíaca (N = 19.282), parada cardíaca (N = 1.564) e infarto do miocárdio (N = 8.570) durante várias versões dos congressos americanos (2002 a 2011), tendo como controle a mortalidade destas condições fora do período dos congressos. 

O resultado deste estudo observacional apontou para menor mortalidade durante o período dos congressos, nos casos de insuficiência cardíaca (18% vs. 25%; P < 0.001) e morte súbita ressuscitada (59% vs. 69%; P < 0.001), comparado aos períodos sem congresso. Vejam a relevância, se isso fosse um tratamento, diminuir o número de cardiologistas pela realização de congressos reduziria a mortalidade com NNT = 17 para ICC, NNT = 10 para morte súbita.

Menos intrigante, mas também provocativo, a mortalidade por infarto foi semelhante quando comparado períodos de congresso (menos cardiologistas) versus períodos fora de congresso (ambos 39%; P < 0.86); ou seja, pouco importou o reduzido número de cardiologistas no caso de infarto.

Mas qual a implicação destes achados? 

Primeiro, o mais óbvio: podemos continuar indo aos congressos (uma conclusão confortável em se considerando a proximidade do ACC, em março). 

Segundo, o mais inconveniente: será que é bom os hospitais se verem livres de cardiologistas de tempos em tempos?

Mas antes de discutir as implicações, precisamos avaliar o quanto podemos acreditar na veracidade deste estudo. A pergunta científica é reduzir o número de cardiologistas é  uma conduta eficaz na prevenção de morte em pacientes com ICC, PCR ou IAM? E os congressos foram utilizados como modelo experimental para explorar esta questão. Engenhoso.

Como sabemos, a evidência definitiva para eficácia de uma intervenção reside no modelo de ensaio clínico randomizado. Então, o modelo ideal para testar a hipótese de que menos cardiologistas reduziria mortalidade seria randomizar pacientes para receber atenção de um ambiente farto de cardiologistas versus ambiente carente de cardiologistas. Isto permitiria que pacientes desses dois grupos fossem semelhantes, não havendo risco de efeito de confusão

Portanto, não estamos com o modelo ideal de estudo. Porém há uma novidade na análise do caráter observacional deste estudo: ele é quase um estudo randomizado. Por quê? Exatamente porque a escolha do paciente “alocado” no grupo carente de cardiologistas ou no grupo de muitos cardiologistas é aleatória! Sim, pois o paciente na verdade deu azar (ou sorte) de adoecer no momento do congresso. Sorte ou azar = acaso = aleatório = randomizado. Por esse motivo, como observado na tabela de características clínicas do artigo, os pacientes dos dois grupos têm características muito semelhantes. Isso indica que este é um estudo funcionalmente randomizado. 

Isso é muito diferente de outros estudos observacionais, no qual o uso da intervenção (usar vitamina, tomar vinho, fazer exercício, fazer cirurgia) é uma escolha do indivíduo ou de seu médico. Escolha esta que acaba por diferenciar os indivíduos (quem escolhe fazer exercício é diferente de quem escolhe ficar na preguiça), gerando efeito de confusão. Porém aqui não, pois ninguém escolhe ficar doente de acordo com o dia de congresso cardiológico. 

Ou escolhe? Será que em dias de congresso se internam pacientes menos graves, por dificuldade de contato com seu médico, que está fora da cidade? Bem, a semelhança dos pacientes nos dois grupos não sugere isso. Mesmo assim, autores fizeram uma análise para responder a nossa preocupação e demonstraram que não há variação na frequência de internamento a depender da época de congresso.

Aumentado ainda mais a confiabilidade dos resultados, os autores fizeram o que se chama de análise de sensibilidade, onde se testa a sensibilidade (pleonasmo proposital) do resultado a mudanças do preditor ou da população-alvo. Esta é mais uma forma de verificar se há fatores de confusão escondidos (unmeasured). Vejam que engenhoso: os autores avaliaram se o resultado se repetia quando o congresso era de gastroenterologia, oncologia ou ortopedia. Em nenhum dos casos foi vista a diferença de mortalidade por ICC ou PCR. Em outra análise de sensibilidade, os autores trocaram o desfecho. Compararam durante e fora dos congressos de cardiologia a mortalidade de pacientes que se internaram por fratura de fêmur ou hemorragia gastro-intestinal e não houve diferença de mortalidade desses doenças.

Nesta análise de veracidade, devemos nos preocupar também com a possibilidade de viés de aferição, pois este é um estudo retrospectivo, de revisão de prontuário. Mas será que uma revisão de prontuário erra se o paciente morreu? Na verdade, esse é um desfecho duro, robusto em relação a sua aferição, sendo pouco provável este viés. Além disso, o preditor também não tem erro, pois é basicamente o dia de admissão.

Considerando a “randomização funcional”, a objetividade das variáveis preditoras e de desfecho, as análises de sensibilidade, ficamos mais confiantes de que a mortalidade é maior em ICC e PCR durante os congresso. Porém há uma limitação. Estamos usando um modelo de congresso para testar a oferta de cardiologistas, mas falta no estudo a informação de que de fato o número de cardiologistas nos hospitais foi menor em época de congresso. Esse número reduzido é apenas uma premissa lógica. Por este motivo não podemos considerar que o estudo provou definitivamente o conceito. 

Ainda bem, nos salvamos como especialidade ...

Por outro lado, fico a pensar, qual seria uma outra diferença hospitalar que pudesse ocorrer entre períodos de congresso versus períodos sem congresso? Eu não encontro, alguém encontra? (por favor, comentem). Mas mesmo que encontrem, os autores fizeram outra análise engenhosa. Em época de congresso, dados de estudos prévios mostram que a evasão de médicos é maior nos hospitais universitários do que nos hospitais não universitários, pois os médicos professores vão mais a congressos do que os não professores. Daí os autores fizeram a análise separada de hospitais universitários ou não universitários. Bingo!! O efeito protetor da época de congresso quanto a mortalidade de ICC e PCR só ocorre nos hospitais universitários!! Nos demais (em que a evasão de cardiologistas é menor) não houve diferença de mortalidade. 

De fato, é um estudo provocativo, com análises engenhosas, que aos poucos vão nos convencendo que pode haver alguma verdade nisso. E já que o propósito maior deste tipo de evidência é provocar reflexão, vamos agora às reflexões.


O Paradigma da Agressividade


O paradigma da agressividade representa uma das heurísticas do pensamento médicos, podendo ser definido da seguinte forma: quanto mais grave o paciente, mais intensa (agressiva) deve ser a conduta. Este tipo de pensamento é considerado racional, pois indica condutas complexas para quem realmente precisa. 

Como já comentamos neste Blog, heurística é uma atalho de pensamento, baseado em nossa intuição, o que nos leva a vieses cognitivos, pois nos distancia do pensamento baseado em probabilidades. A heurística da agressividade pode estar correta em algumas situações, porém pode agravar o paciente em outras situações. Desta forma, precisamos procurar evidências para cada situação, evitando utilizar este atalho mental como um mantra. 

Observem o caso de David e Golias. Golias é um gigante, David um homem pequeno. Cada um representava seu exército em uma batalha em Israel e quem ganhasse a luta conquistaria o território. Como se sabe, David ganhou de Golias, mas não foi pela força. Pela força, ele perderia. Encontrou uma solução inteligente, menos agressiva, porém suficiente para matar Golias. 

Nesta metáfora, Golias representaria um paciente crítico e David, o médico. Seria pela agressividade do tratamento que o problema se resolveria?

O paciente muito grave funciona como um sistema altamente vulnerável, onde a consequência de nossas condutas é mais imprevisível do que o normal. O sistema do paciente grave é dos mais complexos dentre os sistemas biológicos. Em sistemas complexos e vulneráveis pode ocorrer o efeito borboleta. Como já comentei neste Blog, o termo "efeito borboleta" decorre da metáfora de que o deslocamento de ar decorrente do simples bater das asas de uma borboleta pode provocar grandes fenômenos meteorológicos, se o ambiente estiver muito vulnerável. O pacientes crítico é muito vulnerável, não podemos perder isso de vista.

Vejam o exemplo da morte súbita ressuscitada em um jovem de 59 anos, sem doença cardíaca prévia. Chega rapidamente no Hospital e é reanimado em 20 minutos. Nesta circunstância, mesmo com eletrocardiograma normal (não há infarto em curso) é muito comum que nós cardiologistas indiquemos a coronariografia imediata, visto que a maior causa de morte súbita nesta idade é doença coronariana. Acionamos o cardiologista intervencionista para fazer o cateterismo de emergência, motivados pelo mais alto grau de gravidade (morreu e foi ressuscitado). Porém não percebemos que após uma morta súbita ressuscitada, o paciente usualmente não morre de outra parada, mas sim das consequências de ter ficado parado por muitos minutos. Injetar contraste na circulação de um paciente que ficou 20 minutos com rim isquêmico devido à parada pode ser desastroso. Ou o anticoagulante usado durante o procedimento tem mais potencial de causar sangramento. E assim por diante. Imprevisível.

Percebo uma frequente confusão entre dois conceitos: plausibilidade extrema e gravidade extrema. O primeiro justifica uma conduta mesmo na ausência de evidências (usar para-quedas ao pular de um avião), mas o segundo não. Na gravidade extrema, o sistema está mais vulnerável às complicações de nossos atos e a conduta agressiva pode ou não gerar um benefício. Na gravidade extrema, o princípio da hipótese nula deve prevalecer (exceto no curso inexorável, quando às vezes condutas podem ser aplicadas, por não se ter nada a perder).

Mas o que isso tem relação com o artigo que estamos discutindo? Exatamente por um achado muito interessante deste trabalho. Os autores analisaram em separado pacientes de alto risco e pacientes de baixo risco, de acordo com o escore de internamento AHRQ e surge outro dado muito interessante: a maior mortalidade em períodos fora de congresso foi observada apenas em pacientes de alto risco. Nos de baixo risco, a mortalidade era igual com ou sem congresso. Isso vai ao encontro da vulnerabilidade do paciente grave, que pode responder mal às nossas condutas heróicas e intempestivas. 



Às vezes a melhor atitude é esperar, dar uma chance para que o paciente se equilibre sem que a gente atrapalhe e depois atuar em um sistema mais equilibrado. É ilusório achar que sempre haverá benefício de uma conduta agressiva em um sistema vulnerável. Isso varia. 

No infarto grave (Killip III ou IV), acredito que a intervenção coronária percutânea imediata seja benéfica. Porém muitas vezes o CAT é realizado, mostrando um paciente triarterial ou com lesão de tronco, mudando o pensamento para indicação cirúrgica de urgência, como se esta fosse uma ótima saída para o paciente, pois ele é muito grave e precisa de uma revascularização completa. E quanto mais grave, mais urgente indicamos a cirurgia. Isto a despeito de não haver ensaio clínico para esta situação, que compare o tratamento cirúrgico (muito agressivo) com o tratamento conservador, que tentaria equilibrar o paciente ou pelo menos daria uma chance dele se equilibrar sozinho. Mesmo que esta chance seja baixa, às vezes a eliminamos ao submeter o paciente ao grande insulto de uma cirurgia cardíaca. Não posso dizer que sei qual é o certo, mas precisamos reconhecer a incerteza desta situação. Muitas vezes, heurística da agressividade torna os médicos certos de que esta seria a conduta correta, confundindo gravidade extrema com plausibilidade extrema. 

O que sabemos é que muitos desses pacientes morrem na cirugia. Daí pensamos, "era muito grave, iria morrer de qualquer forma.” Será?

Precisamos dar um passo atrás e refletir sobre a mentalidade do médico ativo, que faz demais sobre a premissa more is more. O bom médico é aquele que faz muito quando deve fazer muito e sabe recuar quando há dúvida. O treinamento psicológico de pilotos em cockpit de aviões deveria ser aplicado na medicina. Lá, o piloto é orientado a se houver dúvida cancelar a decolagem ou arremeter o pouso (princípio da hipótese nula). 

O artigo do JAMA Internal Medicine não prova conceitos, mas provoca nossa reflexão analítica, baseada em uma observação do mundo real. O artigo nos permite discutir mais uma vez o paradigma do less is more. Nos lembra da possibilidade de heurísticas do pensamento médico, enfatizando a o paradigma da medicina baseada em probabilidade (evidências) como uma forma de nos prevenir contra estas armadilhas de pensamento.

E de quebra, esta evidência nos permite ir ao congresso do ACC em março sem peso na consciência,  e pensando que talvez nossas pequenas férias poderão ser benéficas para os pacientes.