sexta-feira, 5 de junho de 2020

A Cauda Gorda da Pandemia: nova face da MBE




O conceito de medicina baseada em evidências é tradicionalmente individual. Evidências científicas servem de norte a um processo de decisão alinhado com a individualidade clínica e preferências do paciente. 

O paradigma parte do geral (conceito científico) para o específico (decisão individual). 

Este paradigma se estruturou ao longo do último século, dando origem à forma contemporânea de pensar medicina, baseada em ciência e probabilidades clínicas. Vínhamos neste processo evolutivo, reformulando a habilidade do pensamento e a atitude médica na tomada de decisão, quando fomos surpreendidos: a população se tornou nosso paciente.

Em uma era que o médico se acostumava a racionalizar cientificamente em prol do paciente, fomos surpreendidos com a necessidade de migrar do pensamento clínico, de padrão individual, para o pensamento populacional, de padrão sistêmico e escalável.

No paradigma individual, diante da incerteza, encontramos a melhor solução com base nas probabilidades de eventos comuns, calculadas a partir da curva de distribuição normal. Não é tão incomum que o rastreamento de uma doença oculta flagre um paciente que se beneficiará do diagnóstico, porém é mais comum que pacientes sofram as consequências não intencionais desse overdiagnosis. Desta forma, pela ótica probabilística, rastreamento de boa parte dos cânceres são considerados inapropriados. Inapropriados também pela ótica do impacto, pois a potencial consequência negativa da omissão de um eventual diagnóstico é individual, sem impacto sistêmico.

No paradigma populacional, não há um denominador de muitos sujeitos para que a probabilidade de benefício seja calculada. O sujeito é a população, única, como se apenas houvesse um doente. O pensamento probabilístico cede lugar ao impacto do evento. Eventos populacionais tendem a impactos sistêmicos e escaláveis.



Distribuição Normal versus Distribuição da Cauda Gorda


O pensamento médico e epidemiológico tradicional é baseado na curva normal. Este “normal” não é o contrário de anormal, aqui normal significa padrão. O padrão de nossa vida clínica são eventos comuns, medianos, representados pela área mais central abaixo da curva normal (Gaussiana). Saindo da área central, esta curva normal sofre um declínio abrupto, de forma que os eventos menos comuns são muito incomuns, extremamente raros, representados pelas caudas estreitas

Um exemplo do filósofo da incerteza Nassim Taleb nos ajuda a explicar: imaginem a distribuição normal da estatura. A média da população é 1,67 metros. Se somarmos 10 cm, 1 em 6 pessoas terão altura > 1,77 metros. Se distanciamos 20 cm da média, a probabilidade cai para 1 em 44 de ter uma altura > 1,87 metros. Agora, se somarmos apenas mais 10 cm, a probabilidade de um indivíduo ter uma altura > 1,97 metros cai para 1 em 740. A cada 10 cm a mais, a probabilidade cai de 1 em 6, para 1 em 44, para 1 em 740. E se somarmos mais 10 cm, é quase impossível uma pessoa ter 40 cm a mais que a média (> 2,07 metros): 1 em 32.000. Os valores até 20 cm da média são possíveis, mas a partir deste ponto, a redução de probabilidade é abrupta e imensa, tornando os eventos muito raros (caudas estreitas). 

Parafraseando Nassim Taleb, vivemos no “mediocristão”: lidamos com eventos comuns, sem necessidade de preocupação com eventos menos comuns, pois estes são muito raros, pertencentes às caudas estreitas da curva normal. Nosso mediocristão é constituídos do comum nos infartos, cânceres ou epidemias como influenza, dengue, ebola, H1N1, SARS ou MERS. Assim vivem médicos e epidemiologistas. 

Por outro lado, estamos aprendendo que no paradigma populacional, deve prevalecer a distribuição da cauda gorda e de eventos escaláveis. Embora menos prováveis que eventos cotidianos que ficam na parte central da curva, os extremos desta distribuição não são improváveis. Isto ocorre pois o tempo de vida de uma população é tão grande que a probabilidade de um evento raro ocorrer em algum momento da história também é grande: terremotos, pandemias, tsunamis, 11 de setembro. 

A curva de cauda gorda indica que estes eventos são menos frequentes que o usual, mas a probabilidade deles virem a ocorrer não é baixa. Portanto, do ponto de vista populacional devemos estar atentos a estas possibilidades. Em segundo lugar, eventos populacionais possuem consequências escaláveis, são muito mais impactantes do que uma conduta médica que deixou de prevenir a consequências do câncer de um doente. 

Explicando melhor a lógica das curvas, representando pela figura desta postagem: o eixo vertical mede a probabilidade, o eixo horizontal mede diversos tipos de eventos categóricos ou mostra os valores numéricos de uma variável como altura. A cauda é gorda, pois a probabilidade dos eventos representados pelas caudas é maior do que na curva normal, de cauda magra. 

O conceito de overuse exemplifica a importância da dicotomia dos paradigmas. O paradigma menos é mais, que é o racional do movimento choosing wisely, deve prevalecer na dimensão individual de um médico que discute com um paciente o quanto seria apropriado o rastreamento de um câncer como o de próstata. Neste caso, usamos o conceito de overdiagnosis ou overtratamento, tentando evitar atitudes precoces antes do indivíduo estar vivendo as consequências da doença. 

Se seguíssemos este modelo mental, entrar com medidas de distanciamento antes da epidemia se alastrar representaria um overtratamento. No entanto, no aspecto populacional, catástrofes estão na cauda gorda (menos improváveis) e possuem consequências escaláveis. Por estes dois motivos, o princípio da precaução deve prevalecer quando “nosso paciente é a população”. Percebam que giramos a chave do pensamento.


A Falta do Modelo Mental Escalável

A letárgica reação da comunidade médica e institutos epidemiológicos à epidemia do novo coronavírus evidenciou que o modelo mental da cauda gorda não ocupava o espaço que merecia no intelecto destes especialistas. 

Isso pode ser exemplificado pelo meu próprio erro de predição de que “não teremos um cisne negro”, escrito na postagem do Blog em 31 de janeiro. Assim como pelas posições dos famosos epidemiologistas John Ioannidis ("A fiasco in the making"e Peter Gotzsche ("Are we the victims of mass panic?"), os quais argumentavam que a magnitude do problema estava superestimada. 

Probabilisticamente, não estávamos errados, pois o risco do cisne negro era menor do que o risco do cisne branco (um evento usual). O erro foi usar o pensamento probabilístico da cauda estreita para um evento escalável. 

Não estávamos sozinhos no erro de predição. Toda a comunidade ocidental tardou a reagir, fazendo de fevereiro o “mês perdido” no controle da epidemia. 

É fácil analisar retrospectivamente, portanto minha reflexão não é de culpabilidade. De fato, alguns avançaram a possibilidade da então epidemia se tornasse algo mais sério, porém apenas dentro da leveza do campo hipotético, que não gera ações suficientemente precoces. 

Interessante notar as colocações em 21 de Janeiro de Anthony Fauci, principal consultor do governo americano, um dos mais experientes cientistas do mundo a respeito de doenças contagiosas. 

“Obviously, you need to take it seriously and do the kind of things the (Centers for Disease Control and Prevention) and the Department of Homeland Security is doing." 

No entanto: “The American people should not be worried or frightened by this. It’s a very, very low risk to the United States".

E essa foi a percepção inicial dos líderes mundiais, a maioria provavelmente assessorados por especialistas de seus países. E assim, apenas depois que a doença se alastrou pela Europa Ocidental, acordamos e iniciamos as intervenções que já tardavam a acontecer.

A limitação está no costume da mente médica, de lidar apenas com fenômenos usuais, regidos pela curva normal. Enquanto toda nossa experiência foi acumulada no mediocristão, pela primeira vez em décadas o extremistão, o mundo da cauda gorda, nos apresentou um evento médico. 

O que nos pareceu imprevisível não era imprevisível para aqueles de modelo mental da cauda gorda: Bill Gates nos preveniu desta ocorrência em 2015 e Nassim Taleb publicou em 26 de janeiro de 2020 que este poderia ser um evento de consequências exponenciais. Nenhum dos dois é médico ou epidemiologista. A própria história profissional do primeiro é um evento escalável. O segundo veio do mercado financeiro, um ambiente que acumula eventos extremos de tempos em tempos.

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Este é o texto introdutório do novo módulo do curso online de MBEPandemia Baseada em Evidências: paradigma populacional. Veja aulas no link. 

* Texto subsequentes neste Blog trarão mais exemplos da dicotomia individual e populacional. Na próxima semana postarei sobre a diferença de modelo mental entre tratamentos clínicos e populacionais durante a pandemia. 

* Esta abordagem se fez presente em episódios recentes do MBE Podcast e vídeos no Canal MBE

sexta-feira, 22 de maio de 2020

Feitiço do Tempo na Pandemia: a inversão do ônus da prova



Lembro-me de um filme da década de 90, estrelado por Bill Murray. Um filme simples e filosófico,  cujo personagem acordava todo dia no mesmo dia:  Feitiço do Tempo. Sinto-me assim, parece que o tempo não passa, os problemas não passam, as controvérsias não passam. 

Controvérsias não passam quando os argumentos de ambos os lados carecem de princípios de pensamento adequados. Atualmente, argumentos ditos científicos violam a (1) noção do ônus da prova e (2) desconsideram o pensamento científico bayesiano.

Já me nego a pronunciar ou digitar o nome da dita medicação, sinto vergonha de discutir esse assunto. Não quero mais contribuir para a pandêmica discussão enfeitiçada pelo tempo. Há exatos dois meses, no dia em que a droga começou a ser propagada, escrevi neste Blog. Pensava que minha postagem ficaria obsoleta em algumas semanas, eu apenas queria usar como gancho para discutir princípios cognitivos do processo de decisão médica. Mas o post “viralizou”, hoje com 130.000 acessos. 

De tão absurda que a história parecia, achei que se dissiparia como qualquer fofoca. Cunhei o termo “fofoca científica” para certos tipos de estudo, ou “anti-estudos”. A história ficaria na memória, serviria para minhas aulas de medicina, assim como serviu a história da outra droga proposta para o tratamentos de “cânceres em geral”.

Diferente de minha expectativa, a discussão em torno do tratamento fantasioso para COVID-19 se fortaleceu com o passar do tempo. Semelhante a epidemias virais em populações não imunizadas, o assunto ganhou um novo pico de contágio, estando hoje mais forte do que nunca. É o feitiço do tempo, a controvérsia não passa. Como em epidemias virais, se a população não está suficientemente imunizada, haverá recorrência de surtos. Não estamos imunizados quando à irracionalidade das polarizações.

O fenômeno da utilização de condutas médicas sem base empírica não foi criado durante a atual epidemia, é antigo e prevalente. Nada de novo, apenas ganhou um novo nome, amanhã será outro nome. Portanto, não há motivo de perplexidade. Não precisamos de “líderes” promovendo terapias para que médicos e pacientes “acreditem” em condutas fantasiosas. Desde sempre acreditamos. 

A relevância de minha discussão não está na droga em si, nem mesmo na crença de médicos e pacientes. Refiro-me à falta de clareza do que se trata a racionalidade clínico-científica.

Perdemos o foco principal da discussão ao citar os recentes estudos negativos sobre o dito tratamento, publicados em revistas de prestígio de forma crescente. Assim como fugimos do tema quando falamos dos potenciais efeitos adversos da hoje tão popular droga. Estes não são argumentos que explicam a racionalidade científica. São argumentos quase tão fracos quanto os argumentos a favor do tratamento. 

Precisamos de esclarecer a filosofia científica. E nos afastarmos de discussões “menores”.


A Inversão do Ônus da Prova


A inversão do ônus da prova se concretiza quando procurarmos evidências contra uma conduta médica. O verdadeiro ônus da prova está no argumento a favor da conduta médica. 

O ônus da prova se aplica à escolha da conduta; não se aplica à não escolha da conduta.
O ônus da prova está na comprovação de eficácia; não está na comprovação de ineficácia.

Ateísmo é saber que não existe; agnosticismo é não saber se existe.
O paradigma ateísta é crente em sua ideia; já o paradigma científico é agnóstico. 

Em ciência, é impossível demonstrar que um fenômeno não existe. Em ciência, apenas podemos demonstrar se algo existe. 

Não podemos demonstrar que disco voador não existe, pois haverá sempre alguém argumentando que a observação foi insuficiente no tempo ou no espaço para que um ovini fosse visualmente capturado.

Da mesma forma, não podemos demonstrar que um tratamento não funciona, pois sempre haverá crítica em relação ao desenho do estudo. Nunca saberemos o resultado de outra dose, administrada de outra forma, feita em outro momento da doença (mais precoce) ou em um tipo de paciente mais adequado. A pesquisa nunca se esgotaria. Impossível concluir. 

Assim, partimos da inexistência como estado basal do pensamento (hipótese nula). E mudamos quando for demonstrada existência. O ônus da prova está na existência, a ser comprovada por evidências empíricas ou por leis naturais que tornam alguns fenômenos de extrema probabilidade (paradigma do paraquedas). 

Assim, não cabe à ciência demonstrar que o tratamento não funciona. Os estudos são desenhados para demonstrar que funciona. E na medida em que os estudos falham, prevalece o desconhecimento a respeito do benefício.  

Não temos motivo para prescrever a popular droga. Não precisamos de um motivo para desprescrever. 

A equivocada tentativa de argumentar contra a prescrição fabrica um equilíbrio na discussão, causando a interminável polarização. Ambos os lados terão argumentos pífios a favor de sua ideia. 

E devemos lembrar que um estudo negativo não é o que prova ausência, é o que não consegue provar presença. Não precisamos provar ausência.


O Risco da Droga


Na ausência de benefício, usar como argumento o risco de tratamento viola a racionalidade do pensamento clínico.

Em primeiro lugar, segurança não é argumento para a prescrição. O argumento primário é eficácia.  Ser seguro não justifica o tratamento. Assim como risco não é argumento para não prescrever, pois prescrevemos adequadamente muitas terapias de alto risco (desde que haja um benefício justificável).

Segundo, no caso da droga que protagoniza debates nacionais, não temos evidências concretas quanto ao risco (incidência, probabilidade) de desfechos indesejados. Nem percebo as argumentações sobre risco virem acompanhadas da descrição quantitativa e qualitativa de arritmias. As coortes publicadas não citam arritmias, exceto o registro hoje publicado no Lancet (fui despertado com uma enxurrada de mensagens), que descreve 5% de incidência de arritmias ventriculares, mas sem mencionar a importância clínica. Esses dados se invalidam pelo caráter observacional e não cego dos estudos: o uso da droga é acompanhada de monitoramento para arritmias, levando a maior registro de arritmias, que poderia estar presente na mesma frequência no grupo de não usuários da droga. Além disso, indivíduos que usam são mais graves. Evidências precisariam ser proveniente de ensaios clínicos randomizados, duplo-cegos. Ainda não temos nenhum com amostra suficiente para descrever este risco. Portanto, sem evidências, não podemos falar em risco.

Terceiro, falar do risco de efeito clínico adverso é minimizar o paradigma das “consequências não intencionais”, alicerçado na multiplicidade e imprevisibilidade: tudo tem custo, que é de diversas ordens. Diversas probabilidades independentes, não condicionais, que se somam. Assim, a probabilidade de uma das múltiplas e desconhecidas consequências negativas ocorrer é sempre maior do que a única consequência positiva que apostamos ao prescrever a droga (amenizar a doença).

Neste paradigma, a probabilidade do desconhecido supera a probabilidade do conhecido. Falar de arritmia é infantilizar a discussão científica. 

Esta inversão do ônus da prova (risco no lugar de benefício) em parte decorre do princípio bioético primum non nocere (primeiro, não prejudicar; first, do no harm), cuja forma de pensamento é conceitual, refere-se a princípios. O raciocínio clínico é pragmático, refere-se a tomada de decisão: decidimos agir com base no benefício da ação. Em seguida, esse processo passa pelo crivo da segurança. 

Portanto, o raciocínio de segurança necessita da presença da ação: algo inseguro é algo que seria feito se fosse seguro. Não há sentido em definir como inseguro uma ação que não seria realizada.


Probabilidade a priori


Um importante alicerce para o princípio da hipótese nula é o pensamento científico bayesiano: antes de falar da evidência per si, precisamos estimar a probabilidade a priori da hipótese ser verdadeira. E o principal conceito nesta discussão é a diferença entre plausibilidade e probabilidade. 

A falta de percepção de uma baixa probabilidade pré-teste promove o “mito da descoberta”, caracterizado pela hipervalorização das novas evidências, compartilhadas de forma epidêmica nas redes sociais: “evidenciomania”. A adequada percepção da baixa probabilidade pré-teste no caso do anti-malárico traria menos valor a evidências negativas (não mudam o status do pensamento) e às evidências positivas (estariam longe de confirmar o conceito) - e preveniria a hipercitação de evidências por ambos os polos da discussão, com se estivéssemos em um jogo para ver quem cita mais. 

Diferente do “mito da descoberta”, o conhecimento científico se constrói pelo acúmulo de informações. Não será o resultado de um estudo em meio a um vácuo probabilístico que vai resultar na descoberta. 

A grande quantidade de ensaios clínicos desenhados para testar a eficácia desta droga de baixa probabilidade pré-teste tem no “mito da descoberta” o combustível necessário para a corrida dos pretendentes a heróis científicos. É quando a ciência se perde em seu propósito, a pesquisa deixa de ser meio e passa a ser o fim. O resultado de um estudo toma o lugar da verdadeira compreensão da natureza como o objetivo da ciência. 

Preciso explicar porque esta hipótese tem probabilidade quase nula.

Ao nascerem, hipóteses são improváveis. Não notamos isso, pois nosso mundo perceptivo se constrói com base na falácia narrativa daqueles que convivem apenas com as hipóteses que vingaram como verdadeiras. No entanto, para cada hipótese que se confirmou verdadeira, houvera uma infinidade de hipóteses boas que não vingaram. Estas ficam esquecidas pela história, comprometendo o denominador, e gerando a impressão que a probabilidade a priori de uma hipótese é maior do que sua realidade. 

As hipótese que nascem são improváveis pois nascem com base em plausibilidade (mecanismos, estudos experimentais). Plausibilidade é diferente de probabilidade. Há inúmeras hipóteses plausíveis que não se confirmaram nas provas de conceito. O fenômeno de reversão médica decorre da crença exacerbada em plausibilidade, do viés de confiança por coerência. Probabilidade não é determinada por plausibilidade. 

Probabilidade é influenciada pelo resultado de estudos preliminares ou evidências indiretas, pertencentes ao campo de pesquisa. 

A hipótese de eficácia do antimalárico nasceu de um racional mecanicista, reforçado por citação de estudo in vitro: plausibilidade. 

Embora sempre baixa ao nascer, a probabilidade pré-teste de uma hipótese pode variar com evidências indiretas e comportamento do campo científico. No primeiro caso, estudos clínicos com a tal droga não comprovaram eficácia em outras doenças virais, como foi o caso do teste em pacientes com influenza. Em segundo lugar, em diferentes campos científicos, drogas de repropósito têm baixa probabilidade (anti-malárico usado como anti-viral). Portanto, este é o caso de uma hipótese cuja probabilidade a priori está nos mais baixos percentis.

Hipóteses que vingam nascem com uma probabilidade inicial, que aumenta progressivamente na medida em que estudos preliminares positivos aparecem em sequência. Estes estudos exploratórios aumentam a probabilidade até uma faixa intermediária, justificando o momento para o teste confirmatório: um estudo de fase III, que se positivo eleva a probabilidade de intermediária para alta. Desta forma, para ser confirmatório, um estudo requer duas condições: ser de alta qualidade científica e ser realizado em ambiente probabilístico intermediário. 

O cerne da discussão não poderia ser a droga em si, mas como o conhecimento científico deve ser construído: com base em probabilidade, que evolui a partir da condição a priori e com resultados de evidências sequenciais, que devem ser avaliadas em relação a sua acurácia científica. 

Se pensássemos assim, a ideia deste tratamento seria periférica, apenas mais um a passar pelo processamento normal do ecossistema científico, evitando o desvio de energia cognitiva e gasto de esforços científicos nesta questão. 


O Cerne da Questão


O cerne da questão não é o antimalarial, que representa apenas um exemplo da cultura médica permeada de irracionalidade. Em uma hierarquia de prejuízo ao paciente, o antimalarial é um caso relativamente benigno quando comparado a rastreamentos de certos cânceres, de doença coronária ou carotídea, quimioterapias fúteis e tantas outras medidas típicas da cultura médica. 

O maior problema não são fantasias que se parecem com fantasias, como fosfoetanolamina, ozonioterapia ou o antimalárico. O pior problema não é a caricatura da realidade, é a própria realidade: os meses coloridos que fazem propaganda de doenças, promovendo procedimentos fúteis, overdiagnósticos e overtratamentos. A pandemia da irracionalidade já nos contagiava antes do coronavírus. 

Não há culpados, somos apenas profissionais em estágio evolutivo ao longo do último século, quando se estruturou o paradigma epidemiológico. Um paradigma que se estruturou, porém ainda não se tornara habitual ao pensamento médico quando a epidemia nos surpreendeu.

A insistência na polarizada discussão sobre esta droga enfocar em um pequena árvore, esquecendo a perspectiva da floresta em que vivemos. Isso explica o feitiço do tempo. 


OBS: após concluído o texto, para quem não mora do planeta terra: a tal droga é “hidroxicloroquina”. 


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sexta-feira, 20 de março de 2020

Hidroxicloroquina: o dia em que a ciência parou



O mundo não experimenta apenas a epidemia de coronavírus. Progressivamente fomos tomados por outras duas epidemias: do medo e da informação. Ontem, em menos de 12 horas, instalou-se a quarta epidemia: a da irracionalidade científica. Mais abrupta que as outras, experimentamos um ponto de inflexão: o dia em que a ciência parou. 

Tudo começou de manhã cedo. Eu subia as escadas do hospital em direção a minha sala, quando recebo a cópia de um artigo francês, enviado por um amigo que é uma das maiores referências mundiais no estudo de malária. Um cientista puro. O trabalho testara o benefício da hidroxicloroquina para o tratamento da COVID-19. A conclusão indicava que “o tratamento com hidroxicloroquina é significativamente associado a desaparecimento da carga viral” na doença em questão.

“... hydroxychloroquine treatment is significantly associated with viral load reduction/disappearance in COVID-19 patients”

Naquele primeiro lance de escada, comentei que este era um assunto para cientistas como ele, mas ainda não para corredor de hospital. Ele concordou. Minha resposta foi um tanto intuitiva, de relance. 

Já no segundo lance de escada (são apenas dois andares), me surpreendi com uma mensagem de um colega intensivista, mencionando que o estudo estava tendo grande repercussão nos grupos de medicina crítica. Comentei que já sabia (há 15 segundos).

Chegando ao corredor onde fica minha sala, me deparo com o coordenador das UTIs de meu hospital, que me expressou uma visão crítica a respeito do que estava acontecendo, embora todos ainda estivéssemos sem saber em detalhe do que se tratava. 

Ao longo do dia foram incontáveis mensagens apontando o estudo francês, culminando no anúncio do presidente Trump de que o FDA houvera aprovado a hidroxicloroquina para o tratamento do COVID-19.

"We have to remove every barrier or a lot of barriers that were unnecessary and they've done that to get the rapid deployment of safe, effective treatments" 

Trump acha que o rigor científico do FDA seria uma barreira desnecessária. Nessa irracionalidade, Trump não está sozinho. Muitos argumentam que em momentos de crise devemos reduzir este rigor. Há notícias que hospitais de referência incluíram este tratamento como opção em seus protocolos. 

Neste artigo, pretendemos abordar a inusitada qualidade do trabalho francês. No entanto, esta discussão perde o sentido diante de um ecossistema clínico em que evidência de qualidade é considerada “desnecessária devido à gravidade da situação”. 

Desta forma, mais do que uma discussão metodológica, precisamos aprofundar a interface do raciocínio clínico com a dimensão epistemológica da ciência. 


Coronavírus: devemos abandonar o ônus da prova?


No dia de hoje, a ciência parou e deu lugar a observações do tipo “nesta situação crítica, não podemos colocar barreiras científicas”. No entanto, estas observação carecem da diferenciação entre duas dimensões: sistêmica e a individual. 

Epidemia é uma situação sistêmica. Considera-se que a epidemia de coronavírus é potencialmente grave. Temos assim uma grave situação sistêmica, cuja conduta indicada são medidas populacionais  de redução da transmissão. Medidas de alto custo, que se julgam necessárias pela gravidade sistêmica. 

Por outro lado, uma vez adquirindo a doença, a análise de um paciente se torna individual e não sistêmica. Mesmo que uma doença tenha origem em uma epidemia, o tratamento do doente tem dimensão individual.

O doente tem um risco individual de morte e o tratamento oferecerá uma redução relativa do risco a este doente. Nesta dimensão individual, raciocinamos com probabilidade de desfecho indesejado em um paciente (risco individual). O risco individual é estimado pela mortalidade geral da doença. A mortalidade do coronavírus (dentre indivíduos que chegam ao diagnóstico) é de 2-3%. Observem que esta é uma mortalidade menor que sepse ou infarto do miocárdio. 

Sendo assim, a COVID-19 não representa uma condição em que se justifique a violação do ônus da prova científica. Se COVID-19 fosse o caso de dispensar evidências de tratamento individual, abandonaríamos evidências em muitas outras doenças agudas, cujos tratamentos são pautados na verdadeira demonstração de eficácia.

Portanto, aqueles que argumentam estarmos diante de uma situação em que se faz necessário a perda da integridade científica, na escolha de tratamentos individuais, estão confundindo as dimensões sistêmicas e individual. 


Quando evidências empíricas são desnecessárias?


Evidências empíricas de um tratamento são desnecessárias quando leis da natureza garantem a eficácia, independente de uma eventual comprovação empírica. Estas são situações de “plausibilidade extrema”, exemplificadas pelo paradigma do paraquedas, quando a lei da gravidade assegura a eficácia. Ventilar um paciente insuficiência respiratória extrema se encaixa nesta situação.

Uma variante da plausibilidade extrema são condições sem eficácia garantida da conduta, mas com prognostico negativo inexorável. Por exemplo, quando temos um quadro clínico de fatalidade garantida, em algumas situações, pode-se considerar a adoção de um tratamento empiricamente não comprovado. No entanto, esta conduta deve se restringir a tratamentos de efeito intermediário garantido. Por exemplo, ECMO na insuficiência respiratória ou circulatória extrema. Mesmo que não saibamos se no final das contas reduz mortalidade, sabemos que o tratamento tem um efeito garantido nas trocas gasosas ou circulatório. Este efeito intermediário é uma condição básica para que um eventual efeito benéfico final se faça presente. 

O caso do coronavírus não corresponde a condições de plausibilidade extrema. Primeiro, não temos uma doença de fatalidade inexorável, pelo contrário. Segundo, hidroxicloriquina não tem um efeito intermediário garantido.


Preciosismo científico?


Importante perceber que o rigor científico não serve à ciência. O rigor científico serve à sociedade e aos indivíduos. Ciência não é um fim, é um meio.

A tentativa de baixar o crivo da ciência carece da visão econômica sob a ótica probabilística. Economia no sentido de balancear consequências positivas e negativas. Probabilidade no sentido de reconhecer que benefícios e a consequências não intencionais têm imprevisibilidade. 

O benefício de um tratamento comprovadamente benéfico é probabilístico. O que oferecemos ao paciente é uma probabilidade. Ao reperfundir um paciente com infarto do miocárdio, temos uma probabilidade de 5% em salvar uma vida. Por isso que precisamos tratar 20 para beneficiar 1 (o paradigma do NNT). 

Se além disso, não sabemos se o tratamento é benéfico, a probabilidade vira condicional, ou seja P1 (probabilidade de benefício individual) x P2 (probabilidade do conceito científico ser verdadeiro). A multiplicação de duas probabilidades resulta em um probabilidade bem menor. 

Outro fator que não sabemos é o caráter do benefício: é prevenção de morte, de complicações, rapidez de recuperação, controle de sintomas? Estamos diante de uma pequena probabilidade de beneficiar e nem sabemos que tipo de benefício. 

Do outro lado, consequências não intencionais são múltiplas, desde algumas mais previsíveis a outras que nunca imaginaríamos. Neste caso não temos probabilidade condicional (P1 x P2). São muitas probabilidades, uma para cada tipo de consequência, e essas probabilidades de somam (P1 + P2 + P3 + P4 .....). 

Esta é a  base para o princípio da hipótese nula: partimos da premissa de não existência do benefício até que se prove o contrário. Isso não é apenas uma técnica científica, é um pensamento pragmático

Pode haver consequências clínicas negativas como efeitos adversos, interações medicamentosas. No entanto, julgo mais escalável as consequência indiretas: 

Primeiro, a dispersão dos esforços e atenção para condutas fúteis, em detrimento da valorização do básico, a qualidade assistencial. Diante de uma situação crítica, devemos nos concentrar para fazer de melhor o que devemos fazer, ao invés de nos distrairmos com condutas que não sabemos se devemos fazer. O impacto da qualidade assistencial (impossível de ser perfeita) em geral é imensurável e tente a ser maior que tratamentos específicos; 

Continuando as consequências indiretas: fadiga cognitiva da equipes médicas com um amontoado de informações inúteis; a falsa esperança; o uso político; o marketing clínico baseado em fantasia. No início desta epidemia, a comunidade médica criticava profissionais que tentavam vender suas terapias ortomoleculares ou coisas do gênero. Por que agora estamos fazendo o mesmo?

Essa discussão não corre em prol da proteção da ciência. Serve para protegermos nossa racionalidade, nosso paciente, nossa sociedade. 



O Artigo Francês


Este artigo é um aglomerado de vieses. Mas não são apenas vieses clássicos, há condutas que nem constam nos tradicionais checklists. Algo caricatural. Foram 26 pacientes que utilizaram hidroxicloroquina versus 16 pacientes controles. Um hospital de Marselha recrutou pacientes para o tratamento e outros centros de outras regiões recrutaram os controles. O desfecho foi substituto: a negativação virológica do swab nasal no sexto dia. 

At day6 post-inclusion, 70% of hydroxychloroquine-treated patients were virologicaly cured comparing with 12.5% in the control group (p= 0.001).  

Primeiro, viés de confusão. Randomização serviria para evitar o viés de confusão, o que não ocorreu. Mas este estudo vai além, ele causa viés de confusão. Não prevenir não é o mesmo que causar. 

O inusitado: pacientes de Marselha que recusavam o tratamento continuavam no estudo como grupo controle! Isso provoca grande heterogeneidade basal entre os grupos, pois pacientes que recusam são diferentes de pacientes que aceitam. Ao recusar um tratamento, os paciente não deveriam ser incluído no estudo. Na verdade, em um ensaio clínico, potenciais voluntários não recusam tratamento. O que eles recusam é entrar no estudo.

Seguindo o padrão de irracionalidade, pacientes que se encaixavam em critérios de exclusão (comorbidades, contraindicações à droga), eram incluídos no estudo como grupo controle. Pacientes mais graves, antes no grupo droga, foram transferidos para o grupo controle. 

Segundo, o estudo exclui do grupo tratamento pacientes que não completaram o tratamento, em um grosseira violação do princípio da intenção de tratar. Inadequadamente denominam isso de “loss of follow-up”. Não houve perda de seguimento, os pacientes continuavam disponíveis para ser avaliados. Na verdade, esta é uma análise por protocolo, em que 6 dos 26 pacientes saíram do estudo: 3 porque foram para a UTI, 1 porque morreu (!!), 1 porque teve náusea e outro teve alta hospitalar. Dos 6, 5 pacientes não continuaram o tratamento porque pioraram! E estes foram excluídos do grupo controle.

Terceiro, há possibilidade de viés de desempenho promovido por diferenças nas condutas gerais entre os grupos. Estudo aberto, grupo tratamento em hospital diferente do grupo controle. Devemos procurar sinais: espontaneamente 6 pacientes do grupo tratamento receberam azitromicina. Não que azitromicina vá resolver nada, mas isto é um sinal indicativo de maior atenção ou indicação de cuidados adjuntos. 

Quarto, risco de erro aleatório. Este é claramente um estudo pequeno, o que aumenta sobremaneira a probabilidade do erro aleatório. O cálculo amostral traz a ilusão de 85% de poder. No entanto, não apresenta a premissa de positividade do swab no grupo controle e estima uma inusitada eficácia de 50%. Algo bom demais para ser verdade para a maioria dos tratamentos, quanto mais para este de baixa probabilidade pré-teste. Portanto, aqui temos um estudo pequeno, com alto risco de erro aleatório. E para que um estudo pequeno consiga demonstrar “significância estatística”, esta precisa que ser tão grande que se torna “boa demais para ser verdade”. 

É uma redução relativa de 82% no positividade. Isso normalmente não acontece. No entanto, devemos reconhecer que para tratamento antibiótico esta grande magnitude de efeito pode acontecer. Por exemplo, se compararmos antibiótico com placebo em infecção bacteriana grave, o tamanho do efeito seria muito grande. Por outro lado, devemos evitar a ilusão de que estamos usando um antibiótico para o coronavírus.

Por fim, aqui estamos diante de um resultado laboratorial, o que conhecemos como desfecho substituto. Mesmo que considerássemos esse resultado confiável, ainda haveria uma grande incerteza do benefício clínico. 

Por tudo isso, este é um estudo a ser descartado, por seu alto risco de viés e acaso. Em um pensamento científico bayesiano, este estudo não aumenta a probabilidade da hipótese ser verdadeira. 


A Probabilidade Pré-teste


Há evidências de que a droga tem ação antiviral in vitro. Isso traz plausibilidade, que não deve ser confundida com probabilidade. A probabilidade é principalmente influenciada por dados clínicos geradores de hipótese (análise específica) e comportamento do ecossistema científico em casos semelhantes (análise genérica). Não temos dados empíricos prévios e é incomum que tratamento de um tipo de condição (malária, protozoário) tenha eficácia relevante em outra condição (viral). A estimativa probabilística deve ser feita assim, pensando no todo, e não na especificidade trazida por argumentos de plausibilidade. 

Desta forma, começamos por um tratamento de probabilidade pré-teste muito baixa, nos deparamos com um estudo que não tem valor em modificar esta probabilidade, e terminamos com a ilusão de um tratamento com alta probabilidade de benefício. O que aconteceu com nossa mente científica?



O Preço da Irracionalidade


Certa feita um velho encontrou um vírus na estrada e perguntou: para onde você está indo? O vírus respondeu que estaria indo matar 10.000 pessoas em uma certa cidade. Dias depois, o velho encontrou novamente o vírus e perguntou: porque você matou 100.000? O vírus respondeu: eu matei apenas 10.000, o resto morreu de medo. 

Em tempos segurança real moderadamente reduzida (consideremos o denominador), temos nossa segurança perceptível severamente afetada. A epidemia de coronavírus cedeu o protagonismo para  à epidemia do medo. A percepção da realidade é alterada por um viés de confirmação voltado para o pior cenário. Ao final do dia, o placar estatístico registra as piores notícias, os piores países, o número de doentes, o número de mortes, silenciando aqueles os que permanecem saudáveis, os que se curaram ou os países de menor impacto da doença. A interpretação do passado é enviesada. 

Já a predição do futuro tem esquecido que um intervalo de confiança que contém os extremos do pessimismo e otimismo. A ciência da predição e tomada de decisão probabilística deu lugar a decisões baseadas em medo.

Mesmo em situações não indicadas, preferimos usar máscaras que escondem nossa expressão facial, perdendo oportunidade de expressar um sorriso de esperança e otimismo. Não precisamos de hidroxicloriquina. Precisamos de um remédio para a irracionalidade, pois esta tem impacto potencial mais escalável do que o coronavírus. 

A perda da racionalidade pode ter um preço muito maior do que pensamos. Esse é valor da ciência, nos lembrar do incompreensível valor da incerteza e da racionalidade.