sábado, 24 de outubro de 2020

Nitazoxanida (Annita) em COVID: um estudo que não merece existir

 


A pauta científica dos últimos dois dias no Brasil está centrada em um assunto que não merece existir (uso de vermicida para tratamento de COVID-19), estimulada pelo anúncio de um estudo que não merece ter sido realizado/financiado, ainda não publicado em revista científica, e que, dentre tantos materiais científicos interessantes que temos em nossa fila de leitura, não é um que merece ser lido, nem comentado efusivamente. 


O Brasil merece pautas melhores, principalmente em uma era que precisamos concentrar nossas energias cognitivas de forma eficiente. E cabe a nós, cientistas, definirmos a pauta científica de uma sociedade que, como todas, precisa evoluir em letramento científico.

 

Não gastarei minhas linhas com metodologismo a respeito desse estudo, descrevendo problemas que meus inteligentes alunos do terceiro ano do curso de medicina são capazes de perceber de relance. Proponho aqui uma discussão maior, até porque prefiro guardar minha análise crítica para estudos que merecem existir. 

 

Não gastarei palavras com minha opinião política pessoal, dizendo que estamos diante de um sequestro do paradigma científico para fins de irracionalidade política. Prefiro guardar essas minhas opiniões para uma roda de amigos, na qual me divirto contradizendo a mim mesmo, e deixando a maioria dos de direita pensando que sou de esquerda, e alguns de esquerda achando que sou de direita. 

 

Ao contrário, o que proponho aqui é uma reflexão da sociedade sobre do que se trata ciência. 

 

Essencial entender que ciência não é o mesmo que pesquisa. Pesquisa é experimentação, enquanto ciência é uma experimentação que faz sentido racional. Popper já nos alertava no século passado sobre o “problema da indução”, quando nos induzimos por um empirismo desprovido da inteligência na criação da hipótese. Presença de hipótese desprovida de probabilidade equivale, em termos práticos, a ausência de hipótese. 

 

Na verdade, minha crítica não pode ser a este estudo que foi anunciado ontem. Eu estaria falando de uma árvore irrelevante. Ao preferir olhar a floresta do ecossistema científico, percebo que há várias árvores semelhantes, que ferem a integridade científica, dentro ou fora da linha do COVID-19. 

 

Minha crítica também não se refere aos autores deste trabalho, pois não os conheço e imagino que sejam pessoas de boas intenções. Não há indivíduos culpados, prefiro pensar em um ecossistema científico defeituoso como culpado. Este sistema nos atrai cotidianamente ao pecado da falta de integridade científica, e por vezes nos seduzirmos pelo glamour de projetos pseudoglamorosos. Somos vulneráveis, pois a natureza não selecionou uma espécie rigorosa cientificamente, pelo contrário, a seleção natural ocorreu na direção da crença. 

 

Integridade científica não é o mesmo que integridade moral, não se refere a algo de cunho pessoal. Integridade científica é um conjunto de atributos, que se presentes, contribuem para a evolução cognitiva da sociedade pela boa prática científica. Volto a dizer, boa prática científica não se limita a prática de pesquisa. 

 

No sentido maior, a prática começa pelo nascimento da pergunta científica. O cientista é o que tem boas perguntas, não é um fabricador de qualquer resposta. A integridade da hipótese está em sua probabilidade. Ao escolher hipóteses de probabilidade ínfima para serem testadas, nos tornamos fúteis. A futilidade é explicada pelo pensamento científico bayesiano: se o estudo for negativo, já sabíamos disso, não há valor em reduzir uma probabilidade que já era quase nula. Se o estudo for positivo, será um falso positivo, ou melhor, seu valor preditivo positivo será baixo. 

 

Neste ponto do texto, preciso esclarecer porque essas hipóteses de antiparasitários ou antimaláricos têm probabilidade a priori próxima da nulidade no tratamento de COVID. São três razões que nos permitem fazer esta estimativa. 

 

Primeiro, probabilidade não é o mesmo que plausibilidade. Demonstrações de efeito antiviral in vitro gera plausibilidade, mas não probabilidade. Depois da comprovação de efeito anti-viral in vitro, é altamente provável (quase certeza) que a droga não tenha efeito clínico benéfico. Isso mesmo, não errei no texto: observem quantas coisas já se demonstrou efeito antiviral in vitro contra COVID. E nenhuma delas ainda demonstrou benefício clínico. 

 

Segundo, drogas de repropósito tem probabilidade menor do que drogas desenvolvidas com propósito. O estudo SOLIDARITY, que também foi disponibilizado essa semana em formato preprint (este merece ser publicado, lido e comentado), testou quatro drogas de repropósito e nenhuma deles demonstrou benefício. Repropósito é algo sem propósito. O que não tem propósito tem ínfima probabilidade de funcionar. 

 

Fica a questão: qual o verdadeiro propósito do teste de anti-helmínticos e antimáricos para para tratar o vírus mais devastador do ponto de vista populacional nos últimos 100 anos. 

 

Terceiro, ao nascer, qualquer hipótese é muito pouco provável. Vivemos rodeados pela seleção natural das poucas ganhadoras e não temos a percepção de que a maoiria das boas hipóteses não vingaram. É o que Nassim Taleb chama de falácia narrativa. Na era COVID-19, hipóteses que acabam de nascer estão sendo submetidas a testes de eficácia clínica antes de que sua probabilidade tenha sido incrementada por um conjunto de estudos preliminares que sugerem ser este um caminho promissor. Na fastscience do COVID-19, o valor preditivo dos ensaios clínico é menor, pois as probabilidades a priori estão pouco desenvolvidas. 

 

Nossa predisposição biológica é acreditar e testar, pois evoluímos ao longo de 200.000 anos, antes de existir ciência, com o método de tentativa e erro. Ou melhor, qualquer tentativa e erro, de uma forma aleatória. E isso parece ganhar força quando pensamos que muitas descobertas científicas são surpresas. Mas aqui vai um contraponto a este pensamento que propõe o teste de qualquer coisa: 

 

Para que o inusitado apareça como verdade, precisamos de uma máquina muito mais potente de testes do que alguns milhares de ensaios clínicos. Essa máquina é o acaso. Descobertas inusitadas se dão por acaso, não porque foram pensadas. Pois quando pensamos em algo quase impossível e testamos, a probabilidade de dar certo é quase impossível. O quase impossível aparece por acaso, pois não são apenas 1000 ensaios clínicos testando 1000 ideias exdrúxulas. O mundo é uma máquina de tentativa e erro que testa infinitas possibilidades, e as inusitadas, se verdadeiras, aparecerão para nós em algum momento, como de vez em quando um cisne negro aparece. Cisnes negros não são previsíveis, não são fabricados.

 

As questões acima abordadas representam a origem básica da integridade cientifica, mas não são o único componente. A integridade também depende da metodologia do trabalho, da sua análise de dados e da interpretação. 

 

Precisamos entender que não basta randomização e controle com placebo para que um estudo seja rigoroso. Todo estudo contém limitações. Mas limitação não é o mesmo que inadequação. Limitação é uma barreira que não temos como resolver no desenho do estudo. Inadequação é algo que pode ser feito melhor, e de forma voluntária se escolhe o pior. Nesse estudo, a escolha do método de análise por protocolo, análise de carga viral final ao invés do delta da carga viral, e valorização de desfechos secundários positivos em detrimento do desfecho primário durante apresentações presenciais ferem a integridade científica. 

 

Repito, não estou aqui falando de integridade moral. Estas inadequações não são particularidades deste estudo. Na verdade , são fragilidades comumente observadas em bons pesquisadores, incluindo estudos que testas hipóteses que fazem sentido. Na minha área, cardiologia, há muito exemplos. 

 

Mas nada disso importa, pois este é um estudo negativo! Uma evidência serve para moldar a probabilidade de um fenômeno ser verdadeiro. Neste caso, este estudo reduz a probabilidade do remédio de verme funcionar para COVID-19, pois a evolução dos pacientes que usaram ou não usaram a droga foi igual, de acordo com o desfecho escolhido pelos autores para esta avaliação (primário). Simples assim. Ponto final!

 

Epílogo

 

Não estamos em crise científica. Nas diferentes sociedades, predomina uma visão de valorização da ciência, embora as pessoas precisam entender melhor o que é ciência. Ao longo do tempo, a evolução do ecossistema científico em prol de maior integridade tem sido notada. Apenas não chegamos no ponto ideal de evolução e o fenômeno social da pandemia nos mostra que precisamos continuar evoluindo. 

 

Para evoluirmos de forma mais eficiente, precisamos discutir menos evidências e mais ciência. Pensar menos nas árvores e mais na floresta. Falar menos de pessoas e mais de ideias. Na vida, damos contribuições positivas e negativas, todos nós erramos. 


Que nós, cientistas, não nos percamos na dogmatização da ciência. Evitemos uma visão maniqueísta, não sejamos Dom Quixotes lutando contra inimigos imaginários. 

 

Não há inimigos. Precisamos evoluir juntos, em prol de uma sociedade contemporânea baseada em ciência. Chegaremos lá, que digam meus alunos do terceiro ano …


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16 comentários:

  1. Caro colega de faculdade, excelente comentário geral sobre o estado lamentável e as influências políticas que a ciência médica mundial está sofrendo nesta pandemia. Cientistas sérios jamais procuram a ribalta e o foco das luzes sobre sua atividade, e pior ainda, o financiador da pesquisa jamais deve pronunciar-se quanto às suas expectativas de resultado, como esse malfadado ministro fez, de todas as piores maneiras possíveis. Sinceramente, nunca vi isso acontecer no Brasil nos meus mais de 50 anos de experiência como pesquisador e professor. Grande abraço!

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  2. Em Luís Cláudio,vejo a alegria de ensinar e em mim,a alegria de aprender.
    Obrigado,Mestre!

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  3. Até hoje você acha que a cloroquina não funciona, de evidência esse blog só tem o nome

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  4. Excelente texto. Distingue bad medicine de good medicine, e com precisão. Quanto à politização da saúde, a história se encarregará de mostrar os equivocados.

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  5. Excelente! Lúcido e sábio! Obrigado!

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  6. Excelente
    Os anos de faculdade e especialização somados aos anos de prática médica não podem ser soldados por 5 minutos de Cultura de whatt's App.

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  7. Excelente
    Os anos de faculdade e especialização somados aos anos de prática médica não podem ser solapados por 5 minutos de Cultura de whatt's App.

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  8. Acho que você só viu a ponta do iceberg desse estudo, que faz parte de um acordo internacional. Os autores você pode buscar saber e vai ver que são cientistas altamente capacitados e renomados. A reposição de fármacos é uma prática comum e a sua avaliação no atual cenário é evidentemente justificável. O que não merecia existir é esse seu texto

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  9. "Não gastarei minhas linhas com metodologismo a respeito desse estudo"

    Daí não adianta, né, amigo

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  10. Achei o texto instigante e interessante , mas vale lembrar que a droga de maior sucesso na cardiologia mundial , é um 'reuso ' ; a aspirina ! Ouso dizer que vele a pena testar sim , para se chegar a conclusão de que não funciona e enterrar a hipótese de vez, encerrar a discussão, ou caso contrário , se mostrar benefício , largar o viés e preconceito e partir para o uso! A plausabilidade biológica, parece existir , pois é droga que inibe replicação viral "in vitro" em estudos já publicados , o que não quer dizer que funcione no indivíduo , mas a luz de tanta celeuma e política , testar e encerrar o assunto se faz necessário. Sendo droga barata , vale o estudo !

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    1. Obrigado pelo comentário que me abre oportunidade de aprofundar: PREconceito é o cerne do pensamento bayesiano em ciência. Este conceito prévio, a ser embasado em evidências preliminares ou metacientíficas (o caso do repropósito), influencia de forma substancial o valor preditivo positivo dos estudos. Uma "descoberta" depende de seu valor preditivo. Quanto a repropósito, não deve ser confundido com multipropósito. É interessante pesquisar o caso da descoberta da aspirina como tratamento de infarto.

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