LOOK AHEAD

Recentemente, foi publicado no New England Journal of Medicine o estudo LOOK-AHEAD, o qual demonstrou ausência de benefício clínico de intervenção intensa com  exercício físico e dieta para perda de peso em pacientes diabéticos. Será que é verdade?

Citamos este estudo na polêmica postagem O Politicamente Correto e as Recomendações de Hábitos de Vida. Naquele momento, o resultado do LOOK-AHEAD estava anunciado, porém o artigo não havia sido publicado na íntegra. Agora podemos fazer a avaliação deste trabalho, sendo uma boa oportunidade para discutir como analisar veracidade de estudos negativos.

O resultado do LOOK-AHEAD vai de encontro a uma forte crença: intervenção com exercício e dieta para perda de peso trazem benefício clínico. Esta crença é tão forte que a comunidade médica nem mesmo achava que este trabalho seria necessário, tal a “certeza” do benefício destas intervenções. Agora com o artigo publicado, devemos dissecar a evidência. Neste caso, faremos uma análise ainda mais detalhada do que o habitual, devido à surpresa do resultado negativo. Quem achar cansativo, simplesmente acredite na veracidade do trabalho, pule as próximas três partes e leia a parte final, que fala do conforto cognitivo.  Mas quem quiser aproveitar para revisar como se avalia um estudo negativo, leia tudo.

Um estudo pode ser negativo por dois motivos: de fato pode não haver benefício da conduta testada; ou pode ser negativo devido a erros: sistemáticos (vieses) ou aleatórios (acaso). Temos que diferenciar as duas circunstâncias. O resultado de qualquer estudo deve ser visto com ceticismo até que se aplique a análise sistemática da veracidade da evidência. Ceticismo é bom, pois nos deixa mais atentos. 

Erros Sistemáticos (vieses)

Que falhas metodológicas poderiam fazer deste um estudo falso negativo? Observem na equação de um ensaio clínico que de um lado há a intervenção, do outro lado há o desfecho.

INTERVENÇÃO  => DESFECHO

Erros podem acontecer na aplicação da intervenção ou aferição do desfecho.

A intervenção foi descrita pelo protocolo do estudo como “intensa”, caracterizada por reuniões de aconselhamento toda semana, durante os 6 primeiros meses. A dieta recomendada tinha 1.200 a 1.800 calorias/dia e o exercício 175 minutos de atividade moderada-intensa por semana. Parece um bom planejamento, mas o que temos que questionar é se a intervenção promoveu as alterações antropométricas e fisiológicas que teoricamente resultariam em benefício clínico. Esta análise mostra que de fato os pacientes perderam 8.6% de peso no primeiro ano, tal como havia sido planejado pelo estudo. Mais do que isso, sustentaram boa parte dessa perda de peso aos longos dos 13 anos de estudo, terminando com 6% de peso a menos do que no início do estudo. Isso parece pouco, 6-8% de redução em população de 100 Kg em média. De fato, não é uma perda de peso que deixa ninguém esbelto, mas é o que se consegue com dieta; e é dieta que está sendo aqui testada. Inclusive, essa perda de peso supera o que se verifica em estudos de droga para obesidade. Por exemplo, a “aclamada” Sibutramina reduziu 4.5% do peso no estudo SCOUT. Desta forma, o estudo conseguiu testar uma intervenção que de fato reduziu peso; ou melhor reduziu o peso que dieta consegue reduzir. Portanto, não houve viés de aplicação da intervenção.

E quanto ao exercício? Este também foi eficaz em promover mudanças fisiológicas, tendo gerado ganho de capacidade funcional, medido em METS.

Ainda dentro da análise da intervenção, é importante verificar se o grupo controle de fato fez o papel de controle. Um bom controle tem que ser diferente da intervenção, gerando um contraste que provoque diferença de desfecho entre os grupos. Por questões éticas, o grupo controle também recebeu aconselhamento, em menor intensidade. Isso promoveu perda de peso progressiva ao longo dos anos, reduzindo um pouco o contraste entre os grupos. Mas isso não foi suficiente para fazer o contraste desaparecer: em média, ao longo dos anos de estudo, a diferença de peso entre os grupos foi 4 Kg, o que se considera significativo em estudos que avaliam perda de peso com dieta. Na verdade, em estudos de hábitos de vida, é esperado que o grupo controle tenha algum tipo de melhora simplesmente pela motivação de estarem no estudo. O que temos que avaliar é se essa melhora foi grande o suficiente para invalidar o estudo. Aqui não parece ter sido o caso.

Desta forma, quando à intervenção não identificamos vieses preocupantes.

E quanto ao desfecho? Este foi um desfecho composto apenas de eventos duros, objetivos e de importância clínica: morte, infarto e AVC. Isto torna improvável a possibilidade de viés de aferição dos desfechos. Mesmo em estudos abertos como o LOOK-AHEAD (não poderia deixar de ser, por questões óbvias), estes tipos de desfechos raramente sofrem erros de aferição, pois são muito objetivos. Além disso, os autores tiveram o cuidado de tornar cega a adjudicação (auditoria) destes desfechos, evitando que estes pesquisadores soubessem da alocação dos pacientes. Mesmo assim, um eventual viés de aferição, se ocorresse, possivelmente seria a favor do grupo intervenção, visto que a noção de que um paciente experimentou perda de peso e praticou atividade física nos deixa mais propícios a acreditar em melhora prognóstica para estes indivíduos.

Uma virtude deste estudo é o tempo de follow-up, cuja mediana foi de 10 anos. Usualmente os estudos de prevenção primária têm em torno de 5 anos de segmento (vide estatinas, anti-hipertensivos). Por se tratar de intervenções relacionadas a hábitos de vida, poderia ser que os resultados demorassem mais a aparecer. Portanto, os autores tiveram o cuidado de realizar um longo follow-up, quase sem precedentes em estudos de intervenção. Isso dá mais consistência ao resultado negativo, que não pode ser atribuído a tempo insuficiente para se detectar benefício clínico.

Portanto, aqui temos um estudo confiável quanto à intervenção e quanto à aferição dos desfechos.

Mas ainda analisando erros sistemáticos, resta outra possibilidade: o viés de confusão, que ocorre quando os dois grupos são diferentes e essas diferenças podem provocar heterogeneidade de desfechos. Isso pode explicar o resultado consistente dos estudos observacionais, que demonstram associação entre exercício físico e menor risco cardiovascular. Quem faz exercício é diferente de quem não faz (menos doentes, mais cuidadosos com a saúde) e essas diferenças podem ser as verdadeiras causas do melhor prognóstico destes pacientes. Como solucionar? Fazendo ensaios clínicos randomizados, pois a “mágica da randomização” garante que os grupos sejam semelhantes.

Paradoxalmente, as pessoas não atentam muito para a grande necessidade de ensaios clínicos randomizados e insistem em citar estudos observacionais como evidências definitivas do benefício de hábitos de vida, como é o caso do exercício. São exatamente os hábitos de vida que mais precisam de estudos randomizados, pois estes hábitos trazem consigo várias características demográficas, clínicas, antropométricas, sociais, econômicas de seus praticantes. Portanto, às viúvas do exercício ou perda de peso, por favor, não critiquem o LOOK-AHEAD citando estudos observacionais positivos. O potencial viés do desenho observacional é maior do que qualquer outro.

O LOOK-AHEAD é um estudo randomizado e como podemos perceber na tabela de características clínicas, as duas amostras (intervenção e controle) são idênticas.

Porém ainda há um detalhe que normalmente não se percebe e não é considerado na análise de fatores de confusão. Às vezes, os pacientes são semelhantes no momento basal, mas ao longo do estudo se tornam diferentes.  É o que resolvi denominar de fator de confusão prospectivo. Será que o grupo controle foi melhor tratado com drogas por uma reação compensatória dos médicos para com os pacientes que não foram randomizados para a intervenção? Seria um viés de desempenho, típico de um estudo aberto. De fato, houve maior freqüência do uso de estatinas e anti-hipertensivos. Isso foi o que mais me preocupou como potencial viés. Isto poderia ter feito o grupo controle menos predisposto a desfechos, anulando uma eventual superioridade do grupo intervenção. Fui atrás dos detalhes e o material suplementar do artigo traz as informações. Na verdade, a diferença de uso de estatina foi mínina (74% versus 71%), o mesmo com anti-hipertensivos (88% versus 87%).

Erros Aleatórios

Quando um estudo é negativo (não encontra associação), devemos nos questionar se isto ocorreu devido ao que se chama de erro tipo II: não encontrar uma associação que na verdade existe, devido a falta de poder estatístico. Assim, devemos começar por ler o cálculo do tamanho amostral (usualmente no final dos métodos, no item de análise estatística), observando quatro questões:

Primeiro: qual poder estatístico o autor propõe para seu estudo? Este poder deve ser de pelo menos 80%, pois a maior probabilidade de erro tipo II aceitável é 20%. Observem que a probabilidade do erro tipo II é o complemento do poder estatístico (100% - 80% = 20%). Neste quesito, nunca um autor vai propor ter um poder estatístico menor que 80% (seria um tiro no pé). Assim, geralmente o planejado é um poder de 80%, 85% ou 90%. O que pode acontecer é o autor omitir o cálculo do tamanho amostral, justamente por não ter um poder de pelo menos 80%. Isso levantaria suspeita, mas não foi o caso aqui. No LOOK-AHEAD, o poder proposto foi 80%.

Segundo: qual a diferença de desfecho entre os grupos que o autor se propõe detectar? Esse item é muito importante. Na verdade, não existe um único tamanho amostral necessário para cada estudo, pois este depende da diferença que o autor faz questão de encontrar. Quanto menor essa diferença, maior o tamanho amostral necessário, pois para detectar coisas pequenas, precisamos de uma lente grande. Aqui a lente do estudo é seu tamanho amostral. Se o autor faz questão de encontrar uma diferença pequena, seu tamanho amostral necessário grande. Se a diferença que ele faz questão de encontrar é grande, seu tamanho amostral pode ser menor. Quando digo “encontrar diferença” significo obter um valor de P < 0.05.

O que devemos analisar é se faz sentido o grau de diferença que o autor faz questão de encontrar. Ou colocado de outra forma, qual a diferença que ele tolera não encontrar. Devemos avaliar se nesta proposta o autor está aceitando não encontrar algo que seja clinicamente relevante. Idealmente, o estudo deve ter tamanho amostral para detectar as diferenças que sejam relevantes em magnitude, não necessitando demonstrar diferenças sem importância.

Neste estudo, o autor parte das premissas de que a incidência do desfecho no grupo controle seria de 2% ao ano e de que o tratamento traria um redução relativa de 18% no desfecho. Uma redução relativa de 18% em cima de uma incidência de 2% resulta em 0.4% de redução absoluta ao ano. Parece algo razoável, ou seja, ele não está tolerando que grandes reduções não sejam detectadas, pois tem capacidade de detectar 0.4% de redução absoluta. 

Terceiro: devemos agora olhar nos resultados se realmente a incidência de 2% ao ano ocorreu no estudo, do contrário o estudo não teria um numero de desfechos necessários para oferecer tal poder estatístico. Vejam nos resultados que a incidência do desfecho foi 1.9% ao ano, ficando bem próximo ao que o autor se propôs.

Observem então que a análise do poder não se resume à leitura do planejamento do estudo, mas também à leitura de se o resultado do estudo correspondeu à premissa de incidência do desfecho. Se o autor imaginou que a incidência do desfecho seria X e sua incidência foi menor, o estudo terá um poder menor do que ele planejou.

No LOOK-AHEAD a incidência ficou bem próximo no planejado. Sendo assim, podemos afirmar que o autor tinha um poder de 80% para detectar uma redução relativa de 18%, o que julgamos ser adequado.  Ou seja, o erro tipo II deixa de ser uma preocupação maior.

Quarto: por fim, devemos olhar as diferença de desfecho entre os dois grupos. Observem abaixo a curva de incidência cumulativa. É muito próxima, não há diferença alguma. A suspeita de erro tipo II faz mais sentido quando há alguma diferença que não alcançou significância estatística, o que não é o caso aqui.

Aplicabilidade e Diabetes

O resultado deste trabalho se aplica apenas a diabéticos? Já comentamos várias vezes neste Blog sobre o Princípio da Complacência. Ensaios clínicos são experimentos intensamente controlados, que utilizam de uma população-alvo restrita para prova de conceito. Uma vez este conceito demonstrado, devemos (até certo limite) permitir sua extrapolação para que uma população abrangente se beneficie. Esta conduta é respaldada, pois uma vez demonstrado um conceito, é raro que o conceito mude com a mudança do tipo de paciente. Isto porque interação é um fenômeno raro, é só verificar na análise de subgrupo dos ensaios clínicos em geral. A definição de diabetes como critério de inclusão tem sido usada em ensaios clínicos para identificar uma amostra de risco elevado, o que favorece o poder estatístico do estudo. E não porque o interesse da pergunta diz respeito apenas em diabéticos. Isso tem sido um engano, assim como o não entendimento do Princípio da Complacência tem sido talvez o mais importante equívoco de raciocínio em medicina baseada em evidências.

Desta forma, o presente estudo mostra que a intervenção não é benéfica em diabético. Quanto ao não diabético, o estudo pelo menos reduz a probabilidade de que a intervenção seja benéfica. Há alguma aplicabilidade. Pode não fechar a questão em não diabéticos, mas coloca um forte ponto de interrogação, reforçando a necessidade de que isso seja testado, antes de ficarmos afirmando benéficos não demonstrados.

Conforto Cognitivo

Embora bem desenhado e a despeito de nossa criteriosa análise, não faltarão críticas ao LOOK-AHEAD. Estas críticas serão de múltiplas ordens, e ocorrerão devido ao fenômeno de leitura seletiva, quando rejeitarmos evidências que vão de encontro às nossas crenças e abraçamos as evidências que vão ao encontro de nossas crenças.

Os psicólogos dão algumas explicações para isto e uma delas é o interessante fenômeno de conforto cognitivo. Acreditamos no que é mais confortável, pois é desconfortável ter seus valores questionados, dá trabalho de pensamento. Mudança de paradigma é sempre uma ruptura com a tradição. É mais confortável ouvir alguém falar o que já pensamos, dá menos trabalho mental, por mais monótono que isso possa ser. É interessante perceber a feição das pessoas quando falamos em público. Dá para perceber nitidamente o sorriso, a satisfação de alguém quando estamos falando algo com que a pessoa concorda, enquanto percebemos nítida mudança de expressão quando algo controverso entre em conflito com o pensamento vigente. Uma mentira repetida várias vezes vira verdade, pois se torna confortável ouvir uma idéia comum. Conforto cognitivo é um fenômeno psicológico demonstrado cientificamente. É confortável ouvir falar que intervenção intensa com exercício e dieta são condutas benéficas, é desconfortável ouvir falar o contrário.

Pode ser que uma intervenção que promova perda mais substancial de peso (dieta não consegue de forma sustentada, isso é um fato) ofereça benefícios clínicos. Nesta questão, necessitamos de ensaios clínicos randomizados a respeito do impacto de longo prazo da cirurgia bariátrica em desfechos duros, tais como os avaliados no LOOH-AHEAD. 

Na construção do conhecimento científico, devemos fazer um esforço para nos livrar do conforto cognitivo, estando abertos a novos paradigmas, mesmo que estes sejam transgressores da tradição. O rabino Nilson Bonder nos traz em seu livro “A Alma Imoral” a idéia de que transgressão promove evolução, tradição promove estagnação. E quando a transgressão é baseada em evidências (como é o caso da conclusão do estudo em questão), melhor ainda.

Neste aspecto, este trabalho tem um nome perfeito, até visionário em relação ao resultado aqui apresentado: LOOK-AHEAD. Precisamos olhar para frente, sair na zona de conforto cognitivo e nos permitir transgressões de velhos paradigmas, desde que estas sejam baseadas em evidências científicas. Assim, evoluiremos científica, filosófica e clinicamente.

OBS: Este texto é um complemento da antiga postagem O Politicamente Correto e as Recomendações de Hábitos de Vida, onde o estudo LOOK-AHEAD foi pela primeira vez mencionado. Naquela postagem se encontra nossa opinião em relação ao papel do exercício e perda de peso na recomendação médica.

A Liberdade do Conhecimento (Estudo Freedom)

De forma impactante, foi apresentado no recente congresso do American Heart Association e simultaneamente publicado no New England Journal of Medicine o ensaio clínico FREEDOM, que demonstrou cirurgia de revascularização ser um tratamento mais eficaz do que tratamento com stent farmacológico, em diabéticos com doença coronária severa (80% triarteriais, a maioria com boa função sistólica).

Do ponto de vista metodológico, este é um estudo de resultado confiável, poder estatístico adequado, diferenças estatisticamente significantes e ausência de vieses comprometedores. Sendo assim, não desenvolverei nesta postagem uma discussão quanto à veracidade da informação, pois a considero verdadeira. 

O mais interessante neste caso é perceber quais as implicações dos resultados deste estudo, que me parecem ir além da mera escolha da estratégia de revascularização.

O desfecho primário do estudo foi o combinado de morte, infarto e AVC, apenas desfechos duros (hards). Como já estamos cansados de saber que cirurgia é melhor do que angioplastia no controle dos sintomas e prevenção de novos procedimentos de revascularização, estes não foram escolhidos como partes integrantes dos desfechos combinados, seria redundante.

A redução na incidência do desfecho combinado com a cirurgia se deu a custa de redução de morte e infarto. Este resultado é muito importante, pois este é o primeiro ensaio clínico que demonstra que revascularização miocárdica reduz mortalidade, quando comparado ao tratamento clínico contemporâneo. 

Muitos imaginam que este é um efeito comprovado há muito tempo, porém isto não é exatamente verdade. Voltando ao passado, é importante lembrar que os clássicos ensaios clínicos da década de 70 (CASS, VA) não demonstraram redução de mortalidade com a cirurgia, em relação ao tratamento clínico. Na verdade estes foram estudos negativos em suas análises primárias, sendo sugerido benefício em análise de subgrupo dos pacientes no extremo superior de gravidade. Como sabemos, análise de subgrupo apenas gera hipótese. Por outro lado, o estudo Europeu mostrou redução de mortalidade e, anos mais tarde, uma meta-análise de Salim Yusuf combinou estes estudos, sugerindo melhora da sobrevida no tratamento cirúrgico. Mesmo assim, uma meta-análise que sugere benefício tem ainda 30% de probabilidade de estar incorreta, segundo publicação antiga do New England Journal of Medicine. Desta forma, podemos dizer que até então não havia evidência definitiva de que cirurgia traz benefício de mortalidade. Além disso, o tratamento clínico aplicado àquela época não possuia estatinas e era limitado em relação a terapia antitrombótica. 

Desta forma, o FREEDOM é a primeira evidência contemporânea e de alto nível demostrando que a cirurgia de revascularização tem benefício que vai além do controle de sintomas. É o primeiro dado científico que nos induz a indicar cirurgia para um indivíduo assintomático, caso este seja triarterial. Isso não parece novidade, pois já é uma conduta adotada pela maioria, devido ao nosso ímpeto de heroísmo médico não embasado em evidências. Mas esta poderia ser uma conduta mal indicada, como muitos exemplos de tratamentos adotados na ausência de evidências que depois se comprovam deletérios ou sem efeito nenhum.

Portanto, a partir de agora, a indicação de cirurgia em um paciente assintomático, porém triarterial tem melhor validação. Vale salientar que o benefício apresentado foi de grande magnitude, NNT = 13 para eventos combinados, NNT = 20 para morte, NNT = 13 para infarto.

Importante lembrar que o benefício da cirurgia foi em comparação à angioplastia. Então quando digo que a cirurgia fica indicada para pacientes assintomáticos com DAC grave, parto da demonstração (estudos COURAGE e BARI-2D) de que angioplastia não é inferior ao tratamento clínico contemporâneo, mesmo em pacientes triarteriais. Sendo estes dois semelhantes, se cirurgia é melhor que angioplastia, podemos considerar que cirurgia é melhor que tratamento clínico também. Observem que isso é uma inferência lógica. Resta a possibilidade (não duvido nada) de que em certos pacientes angioplastia seja inferior a tratamento clínico.

Sempre que o tratamento clínico se mostra semelhante à angioplastia ou o tratamento cirúrgico se mostra superior à angioplastia, médicos intervencionistas entram com o argumento de que a angioplastia não foi realizada com o melhor tratamento atual (tipos de stents principalmente). Esse é o tipo de argumento que gera o fenômeno em inglês denominado catch-22. Essa expressão significa um dilema impossível de resolver: precisamos fazer um estudo com o mais novo tipo de tratamento, mas estes estudos duram 5 -10 anos do início do planejamento até a publicação, então quando o estudo terminar, o tratamento não é mais novo. Assim, nunca teremos um estudo que prove algo ser superior à angioplastia. Boa tática para não aceitar resultados que não queremos aceitar. Ótimo exemplo de catch-22.

Um segundo aspecto importante do FREEDOM é que a superioridade da cirurgia é consistente em pacientes com escore Syntax baixo, médio ou alto. Isto fica claro na análise de subgrupo, que mostra ausência de interação (P = 0.58) entre o escore Syntax e a superioridade da cirurgia. Ausência de interação significa ausência de modificação de efeito. Ou seja, o escore Syntax não modifica do efeito da cirurgia, não modifica o fato desta ser superior à angioplastia.

Este dado desfaz um erro histórico de interpretação do estudo Syntax. A primeira publicação do Syntax não conseguiu demonstrar não inferioridade da angioplastia em relação a cirurgia. Quando foram analisados os subgrupos de acordo com o escore Syntax, houve semelhança nos pacientes de Syntax baixo e a diferença era menor nos pacientes de Syntax intermediário. Os intervencionistas gostaram destes resultado e disseram que a cirurgia só é melhor em pacientes de Syntax alto. Esse é um erro grave: fazer prevalecer o resultado de análise de subgrupo em relação à análise geral. Subgrupo apenas gera hipótese. Mas agora sabemos, não importa o Syntax: cirurgia é melhor.

Diabéticos

A esta altura da postagem, muitos devem estar pensando porque eu estou generalizando estes achados e não me referindo apenas a pacientes diabéticos. A justificativa é o princípio da complacência na análise de aplicabilidade de uma terapia. De fato, o estudo foi feito apenas em pacientes diabéticos, com doença coronariana severa. O que mais contou para o resultado encontrado? Foi o fato dos pacientes serem em sua maioria triarteriais ou o fato de serem diabéticos? De fato, diabetes é um fator de risco para desenvolvimento de aterosclerose (terceiro em ordem importância) ou seja contribui para a existência de uma doença mais extensa. Porém, uma vez a doença aterosclerótica triarterial instalada, importa se o paciente é diabético ou não? Triarterial é triarterial. Alguns intervencionistas podem argumentar que o diabético terá mais reestenose. Aí me reporto a uma postagem recente sobre o pensamento multivariado. No mundo multivariado, diabetes é um dos fatores de menor peso importantes para a desenvolvimento de reestenose (quem achou estranho o que acabo de falar, leia postagem prévia). Na análise de aplicabilidade, devemos nos perguntar: se funciona do diabético triarterial, há alguma grande razão para nos fazer duvidar que não funciona no triarterial não diabético. Esse é o princípio da complacência, que sugere sermos menos rigorosos e estender a aplicabilidade de dados verdadeiros e relevantes (NNT = 13) para uma população além da estudada (triarteriais).

Além disso, criou-se erradamente um mito de que o diabético é muito diferente do não diabético. Na verdade tem muito diabético que nem diabético era antes da redução do ponto de corte da glicemia para 125 mg/dl.

Acredito que a importância  do achado deste estudo vai além dos diabéticos. Diabetes é apenas um dos mecanismos pelo qual um indivíduo desenvolve uma doença coronariana severa, mas uma vez essa doença desenvolvida, todo mundo é “igual”. Um indício é que não há nenhum tratamento cardiovascular que funcione diferente em diabéticos e não diabéticos: a eficácia de anti-hipertensivos, estatinas, aspirina, é tudo igual.

Mas para quem ainda está cético com o que estou falando, é só olhar os resultados do seguimento de 5 anos do estudo Syntax, que envolve pacientes com doença grave em geral, não só diabéticos. O estudo ainda não foi publicado, mas ficou claro que em seguimento de longo prazo, cirurgia reduz mortalidade e infarto, quando comparado a angioplastia. Aí está a demonstração de que a coisa vai além do diabético. E isso foi independente do escore Syntax.

FREEDOM (liberdade)

Na verdade, o estudo FREEDOM nos faz perder (não ganhar) algumas liberdades. De um lado, perde-se a liberdade de banalizar o tratamento da doença coronária severa com a supervalorização da angioplastia coronária, em detrimento da cirurgia. De outro lado, perde-se a liberdade de manter o tratamento clínico apenas em pacientes assintomáticos com doença coronária severa, que sejam de baixo risco cirúrgico. Agora (só agora) sabemos que cirurgia reduz mortalidade em pacientes triarteriais.

Importante salientar que nada disso justifica a pesquisa de doença coronária em pacientes assintomáticos. Isso continua inapropriado, como já comentado algumas vezes neste Blog. Em breve, abordaremos melhor este problema de overdiagnosis.