Devemos prescrever ômega-3 para prevenção cardiovascular?

Em novembro do ano passado foi apresentado no congresso do American Heart Association e publicado no New England Journal of Medicine um trabalho cujo resultado me surpreendeu. A terapia com ácido graxo omega-3, diferente de inúmeros ensaios clínicos prévios, mostrou uma substancial redução relativa de 25% na incidência de eventos cardiovasculares em pacientes com alto risco e hipertrigliceridemia leve.

Meses se passaram enquanto observei a reação da comunidade médica e científica. Percebi um certo atordoamento com um resultado que já não se esperava mais. Não houve grande comemoração como é habitual. Enquanto isso, aqueles de mente científica procuravam encontrar críticas ao trabalho, em um ato desesperado para desfazer a dissonância cognitiva gerada por esta evidência.

Como já propus neste Blog, antes de analisar qualquer evidência externa, precisamos avaliar nossas crenças internas. O caso em questão chama a atenção para esta necessidade. De acordo com minha posição interna, Omega-3 não passa de uma panaceia fantasiosa típica dos suplementos que simulam bons hábitos alimentares, neste caso uma simulação da ingesta de peixe. Precisei colocar de lado minhas crenças para avaliar corretamente o valor preditivo positivo deste trabalho, pois minha tendência era procurar qualquer viés que justificasse o resultado inesperado. 

Alguns especialistas argumentaram que o uso de óleo mineral no grupo placebo atuaria como um viés de invalidaria o resultado do trabalho, pois elevou o LDL-colesterol deste grupo. De acordo com esse raciocínio não teria havido redução de risco com o ômega-3, mas sim um aumento do risco no grupo controle. No entanto, isso é pouco provável pois o LDL-colesterol aumentou em média 5 mg/dl no grupo placebo em comparação ao grupo intervenção. Isso não poderia justificar uma redução relativa do risco de 25%, que seria um tamanho de efeito semelhante ao oferecido pela terapia com estatina. O trabalho não deve ser criticado pelo uso do óleo mineral no placebo.

A análise do valor preditivo do trabalho deve levar em conta a probabilidade pré-teste da hipótese ser verdadeira e a qualidade do trabalho. E essas duas análises devem ser feitas de forma independente. Ou seja, nossa impressão de baixa probabilidade da hipótese ser verdadeira não deve influenciar a análise da qualidade do trabalho; assim como o resultado do trabalho não deve influenciar nossa opinião em relação à plausibilidade da hipótese. 

Fazendo uma análise independente do que pensamos a respeito da probabilidade pré-teste, percebi que o REDUCE-IT é um trabalho surpreendentemente bem feito. Grande estudo, bem dimensionado para testar a hipótese, conclusão baseada no desfecho primário, randomizado, cego, análise por intenção de tratar. Chequei também o protocolo publicado a priori no clinicaltrials.gov e não houve mudanças de protocolo. Enfim, é um estudo de baixo risco de viés e baixo risco de acaso.

Visto isso, voltemos atrás e analisemos a probabilidade pré-teste da hipótese testada. Para tal, temos que evitar o fenômeno de hindsight: “percepção da natureza de um evento depois dele ter ocorrido”. Depois que um evento acontece a mente humana tende a interpretá-lo como provável. Por exemplo, acontece um acidente e a pessoa diz: eu sabia que isso ia ocorrer. É uma falácia narrativa, pois o acontecimento do fato influencia nossa percepção retrospectiva da probabilidade prévia. No caso em questão, já sabendo que o estudo é positivo, temos uma tendência de superestimar a probabilidade pré-teste. Portanto devemos analisar a plausibilidade da hipótese como se não soubéssemos do estudo REDUCE-IT. 

E essa é uma boa oportunidade para exemplificarmos a análise da probabilidade pré-teste.

Probabilidade Pré-teste da Hipótese

Esta deve ser constituída de 4 perguntas:

1. A hipótese existia antes do estudo? (ou a hipótese foi criada retroativamente depois que o estudo deu um resultado que não era hipótese a priori?).

2. Do ponto de vista do campo científico, este é um resultado usual ou inusitado demais? (usualmente tratamentos deste tipo apresentam este tamanho de efeito ou isso é bom demais para ser verdade?).

3. Há mecanismos convincentes de plausibilidade da hipótese? (usei o adjetivo “convincente", pois mecanismos teóricos existem para tudo, portanto precisa ser um mecanismo provável de fazer diferença no desfecho final).

4. Há estudos prévios de qualidade aceitável para sugerir que a hipótese seja verdadeira? (digo “qualidade aceitável” pois há estudos de má qualidade dando suporte a qualquer fantasia. Sempre “há estudos”, portanto para que a literatura prévia aumente a probabilidade da hipótese ser verdadeira, devem ser trabalhos pelo menos razoáveis).

Vamos analisar cada um desses pontos reconhecendo que isto guarda certa subjetividade. Portanto, é a impressão conjunta das quatro perguntas que nos permitirá concluir se, antes de saber o resultado do estudo, estamos diante de uma hipótese de probabilidade pequena ou moderada. A ideia é que uma hipótese de probabilidade moderada seja elevada para alta probabilidade por um bom estudo (ideia confirmada) ou uma hipótese de baixa probabilidade seja elevada para moderada probabilidade por um bom estudo (ideia promissora). Esta última situação é aquela em que dois bons estudos são necessários para confirmar a hipótese.

Quanto à primeira pergunta, sim, a hipótese existia antes do estudo ser realizado. O teste desta hipótese era o objetivo primário do ensaio clínico REDUCE-IT. Aqui não se trata de múltiplas análises sendo realizadas para que alguma dê positiva por acaso, fazendo parecer que aquilo era uma hipótese provável (hindsight).

A segunda pergunta não aborda a especificidade do ômega-3, mas o tipo de intervenção que isso consiste. O tratamento com ômega-3 faz parte de que tipo de estratégia? Primeiro, este não é um tratamento que surge com intuito de combater um fator causal específico, como acontece com tratamentos anti-hipertensivos, redutores de colesterol, anticoagulantes, antibióticos, vacinas. Vale salientar aqui que triglicérides não é um fator de risco comprovado para doença aterosclerótica. Nem foi esse o motivo original da ideia de usar ômega-3. 

Na verdade, essa ideia surge da percepção epidemiológica (provável efeito de confusão) de que dieta rica em peixes de águas profundas são associadas a menor risco cardiovascular (como a dieta do mediterrâneo) e isto estaria associado aos ácidos graxos do tipo ômega-3 que existem nas algas que estes peixes comem. Estamos diante de uma espécie de suplemento alimentar, que simula (elevado a algumas potências) a dieta rica em peixe. Essa é a ideia original da hipótese, algo que substitui um hábito de vida relacionado a alimentação. Neste sentido, 25% de redução relativa do risco parece um resultado “bom demais para ser verdade”. Segundo avaliação meta-científica de Ioannidis, detalhes dietéticos, quando funcionam, possuem mínimo tamanho de efeito (redução relativa do risco menor que 5%).

Terceiro, vamos analisar a plausibilidade específica do ômega-3.  O argumento mais usado é a propriedade redutora de triglicérides. No entanto, triglicérides não é um fator de risco validado por evidências de reversão, visto que falharam as tentativas (com drogas mais potentes) de demonstrar que redução de triglicérides reduz risco cardiovascular. No caso do REDUCE-IT, em uma amostra com triglicérides basal de 216 mg/dl, houve redução absoluta de 40 mg/dl. Será que este grau de redução justificaria uma redução relativa do risco de mesmo tamanho de efeito das estatinas, drogas anti-hipertensivas ou beta-bloqueador na ICC? Provavelmente, não.

Mas aqui entra uma novidade: diferente dos inúmeros estudos negativos, o REDUCE-IT testou uma forma especial de ômega-3 purificado, vendida nas farmácias americanas sob prescrição médica, pelo valor de 245 dólares com desconto (2 meses de tratamento), comercialmente conhecido como VASCEPA. 

O que justifica a produção desta forma purificada, muito mais cara do que o ômega-3 comum? Os suplementos de ômega-3 contém dois tipos de ácidos graxos, o eicosapentaenoico (EPA) e docosahexaenoico acid (DHA). Já o VASCEPA contém predominantemente o EPA, em uma concentração quase 10 vezes maior do que nos demais estudos. Teoricamente o EPA seria melhor do que o DHA, pois o primeiro não aumenta o LDL-colesterol, enquanto o segundo aumenta. Mas isso poderia justificaria uma redução relativa de risco de 25% não observada nos demais estudos? Quanto o EPA aumenta o LDL-colesterol? Em comparação direta com EPA, o DHA aumenta o LDL-colesterol em 3.3% (Medscape). Ou seja, não há plausibilidade de que esta diferença laboratorial faça diferença clínica.

Quarta pergunta, há um estudo japonês que sugere benefício da formulação purificada, mas não é um estudo cego. Portanto, devido ao alto risco de viés não podemos afirmar que evidências prévias aumentam a probabilidade da hipótese clínica. 

Sendo assim, dos quatro critérios de plausibilidade, apenas o primeiro deles é preenchido (hipótese a priori). No entanto, (2) como suplemento alimentar o resultado é bom demais para ser verdade, (3) não há um mecanismo que o justifique e (4) não havia evidências prévias de qualidade neste sentido. Portanto, a probabilidade pré-teste da hipótese ser verdadeira antes de sabermos do REDUCE-IT era baixa.

O REDUCE-IT, por ser um estudo de boa qualidade,  eleva o status de probabilidade da hipótese. Porém, dentro do raciocínio de probabilidade condicional, partindo de baixa probabilidade, ficamos com um moderado valor preditivo positivo do estudo. Estamos agora com uma hipótese promissora, que necessita do paradigma da reprodutibilidade para se tornar uma hipótese comprovada. 

Precisamos de mais um bom estudo reproduzindo estes achados. Este estudo não precisa ser idêntico ao primeiro, pode haver variações de população alvo ou aplicabilidade do tratamento. Sendo o segundo estudo positivo, a probabilidade pré-teste que agora está em moderada, será elevada a alta. E assim adotaremos a conduta preventiva. 

Aqui estamos diante da situação em que um estudo de boa qualidade requer um segundo confirmatório: quando a probabilidade pré-teste é muito baixa. 

Por que esperar?

É natural termos o desejo de implementar os resultados do REDUCE-IT de forma imediata e suspeito que assim será feito pelos guidelines. Esse desejo é mediado pela mentalidade do médico ativo, que traz uma sensação de omissão em não prescrever um VASCEPA no nosso próximo paciente de alto risco para eventos cardiovasculares. O que, portanto, justificaria permanecermos com o princípio da hipótese nula até que os dados do REDUCE-IT sejam reproduzidos?

Esse incômodo vem em grande parte da nossa percepção intuitiva de que os tratamentos comprovados oferecem um benefício determinístico.  Denomino isto de “viés cognitivo do NNT = 1”.  É assim que nos sentimos quando prescrevemos uma terapia benéfica a um paciente. Enquanto a sensação é de que estamos promovendo um benefício, na realidade estamos oferecendo uma pequena probabilidade de benefício, representada pela redução absoluta do risco. É a minoria que de fato receberá o benefício de uma prescrição adequada, no caso do REDUCE-IT apenas 5% dos pacientes. Ou apenas um paciente dentre 20 prescrições (NNT = 20). Se incluirmos a incerteza de um valor preditivo positivo moderado da hipótese ser verdadeira, estaríamos em um território ainda mais incerto. 

Mas o problema não é apenas a incerteza. Existem as consequências não intencionais: custo monetário, seja individual ou a um sistema de saúde (O SUS deve pagar VASCEPA?), efeitos adversos. Por exemplo, 33% dos pacientes exibiram efeitos gastro-intestinais relacionados à administração do óleo, tal como o grupo placebo que também recebeu uma quantidade pouco usual de óleo mineral. As consequências não intencionais são múltiplas, imprevisíveis, comparadas a uma única consequência benéfica, duvidosa conceitualmente e que se verdadeira ocorrerá em apenas 5% dos pacientes. Assim, fica questionável se a probabilidade de benefício supera o "custo".  Tudo isso justifica o "conservadorismo" na adoção de condutas médicas. 

Por fim, existe uma consequência não intencional relacionado ao ecossistema científico: a cultura do medical reversal. Medical reversal é definido como uma conduta médica tradicionalmente utilizada que acaba sendo provada como não benéfica a posteriori. Vinay Prasad publicou em 2013 uma revisão dos trabalhos originais durante 10 anos consecutivos no NEJM. Dos trabalhos que testaram condutas médicas já praticadas, 40% mostraram resultados negativos e 22% resultados inconclusivos, sendo confirmadas a eficácia das condutas em apenas 38% dos casos. Ou seja, uma taxa de medical reversal de pelo menos 40%. Isso indiretamente sugere que boa parte do que fazemos será demonstrado como ineficaz. Essa é a cultura do medical reversal. 

Medical reversal é prejudicial para os pacientes que receberam condutas inadequadas, para o sistema de saúde de desperdiçou recursos, mas principalmente para o ambiente científico que vive aceitando conceitos, alguns tão enraizados que se sustentam como conduta mesmo depois do surgimento de trabalhos negativos de boa qualidade. 

Considerando portanto o potencial benefício da aplicação de uma conduta de valor preditivo positivo moderado versus as consequências não intencionais individuais, coletivas e culturais, devemos elevar nosso limite de tolerância para aceitação de condutas médicas.

O REDUCE-IT deve ser valorizado como uma evidência de qualidade. Neste contexto, a leitura de uma evidência deve ser mais ampla do que o critical appraisal do artigo, levando em conta a qualidade da ideia dentro de um processo bayesiano de pensamento. Por fim, um processo de decisão baseado em evidências deve considerar o paradigma probabilístico dentro do pensamento econômico da probabilidade de benefício versus consequências não intencionais do medical reversal. 

O REDUCE-IT representa a ressureição da hipótese o ômega-3, que evolui de falsa para possível. Mas ainda precisamos da replicação deste resultado para considerar o ômega-3 uma verdade confirmada. 

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