Dabigratran Causa Infarto - Verdade ou Ilusão Meta-analítica?

Nesta semana que passou foi publicada nos Archives of Internal Medicine a meta-análise intitulada Dabigatran Association With Higher Risk of Acute Coronary Events. O assunto teve grande repercussão nos sites de cardiologia e mereceu um editorial da revista. 

Quando se fala de uma informação proveniente de meta-análise, normalmente se interpreta como um nível de evidência definitivo, quase como a voz de Deus. Porém meta-análises também devem passar pelo crivo da análise crítica metodológica. 

Antes de iniciar esta análise, vamos primeiro fazer uma pequena revisão história sobre o dabigatran, voltada para os não cardiologistas leitores deste Blog.

Um dos maiores sonhos do cardiologista tem sido anticoagular cronicamente um paciente com uma droga de ação estável e previsível, sem necessitar de controle laboratorial (RNI). Parando um pouco para refletir, percebemos que quase todas as drogas funcionam assim, a ação é tão previsível que não precisamos medir laboratorialmente seu resultado. Os anticoagulantes, por outro lado, sofrem interferências biológicas e de fatores ambientais, resultando em uma ação instável. Portanto sua farmacologia precisa ser monitorada constantemente.

Assim sempre funcionaram os dois mais tradicionais anticoagulantes, heparina não fracionada (uso hospitalar) e a warfarina (uso ambulatorial). Na década de 90 foram descobertas as heparinas de baixo peso molecular, cuja administração poderia ocorrer de forma subcutânea e não se fazia necessário monitoramento laboratorial, pois estas pouco se ligavam a proteínas plasmáticas, o que fazia de sua ação estável e previsível. Ensaios clínicos randomizados demonstraram que as heparinas de baixo peso molecular são não inferiores à heparina não fracionada em diversas patologias (em alguns casos até superiores), disseminando o uso destas drogas em detrimento da heparina não fracionada. Agora foi a vez do surgimento de uma alternativa prática de anticoagulantes orais. Os inibidores diretos da trombina de administração oral foram desenvolvidos da década passada e não necessitam de monitoramento laboratorial. Seria a grande esperança. Primeiro veio o ximelagatran, porém estudos iniciais mostraram que esta droga era muito hepatotóxica. Foi uma decepção. Mas aí inventaram o dabigatran, droga que se mostrou segura do ponto de vista hepático. O ensaio clínico randomizado RELY, publicado em 2009, testou o dabigatran na prevenção de eventos embólicos em pacientes com fibrilação atrial, demonstrando não inferioridade do dabigratan em relação ao warfarina e até mesmo uma pequena superioridade na dose de 150 mg (NNT = 345). Não houve aumento de sangramento com dabigatran em relação à warfarina. Desta forma, ficou demonstrado que tínhamos uma droga de uso muito mais prático do que warfarina, de eficácia e segurança comparáveis. Sonho realizado, pelo menos para a indicação de fibrilação atrial. O problema restante seria o preço da droga, muito alto (em torno de 150 reais por mês), o que deve perdurar nos próximos anos.  No entanto, agora estão dizendo que o sonho de anticoagular os pacientes sem precisar medir o TP causa infarto do miocárdio. Estranho, um anticoagulante causando infarto. Os próprios autores da mata-análise afirmam "We do not know the pharmacologic mechanism that may result in dabigatran increasing the risk of MI or ACS." Mas não saber o mecanismo não significa que a informação não é verdadeira, precisamos analisar sem preconceito contra ou a favor. 


Como surgiu esse história? Isso é uma afirmação baseada em evidências com características de veracidade?


O problema é que no estudo RELY a freqüência de infarto do miocárdio foi um pouco maior no grupo dabigatran quando comparado ao grupo warfarina. Isso levantou uma suspeita. Agora vem uma meta-análise que mostra o mesmo resultado. Ora, primeiro um estudo levanta uma suspeita, depois uma meta-análise de vários estudos mostra o mesmo resultado. A impressão que fica é de confirmação na suspeita. Só que isso pode ser verdade ou simplesmente ser uma mera ilusão meta-analítica. 


Vamos analisar. O gráfico acima é o forrest plot da meta-análise. O pequeno diamante preto na parte inferior do gráfico representa o efeito resultante da combinação dos diversos estudos, o qual está do lado direito da linha da nulidade, ou seja, odds ratio maior do que 1, indicando aumento da chance de infarto com a droga. Agora observem o resultado de cada estudo individualmente. A meta-análise foi feita de 7 estudos, sendo o maior deles o RELY. Enquanto só o RELY possui 18.000 pacientes, o tamanho dos outros 6 estudos varia de apenas 500 a 3500 pacientes. O tamanho amostral do RELY é maior do que a soma das amostras de todos os outros seis estudos. Neste momento entra um conceito importante de meta-análises, o effect size. Este efeito diz que a contribuição de um estudo na análise dos dados deve ser proporcional ao seu tamanho amostral (à sua precisão), naturalmente. Isso quer dizer que o impacto do RELY na metaanálise é maior do que o impacto de todos os outros estudos somados.

Agora observem o resultado de cada estudo. Como já sabemos, o RELY mostra aumento do risco de infarto com dabigatran. Por outro lado, a tendência nítida do conjunto dos 6 estudos pequenos é a ausência de efeito do dabigatran no infarto.  Tanto pela estimativa pontual (4 estudos com o pontinho em cima da linha da nulidade), como pela posição dos intervalos de confiança (dois estudos com o ponto do lado direito, mas o intervalo de confiança invadindo demais o lado esquerdo do gráfico), o conjunto dos estudos pequenos sugere ausência de associação entre infarto e dabigatran.

Agora vejamos, temos um estudo (RELY) de alta influência no resultado da meta-análise sugerindo aumento de risco, somado a um conjunto de estudos pequenos que não mostram associação. Qual o resultado final da meta-análise: prevalecerá o resultado de maior influência, a despeito dos outros estudos sugerirem ausência de malefício. 


Essa meta-análise não confirma o resultado no RELY, e sim praticamente copia o resultado do RELY. Os outros estudos não estão de acordo como RELY, simplesmente não conseguem anular seu resultado. Desta forma, é criada uma ilusão meta-analítica baseada apenas no RELY.


Meta-análises avaliam também a heterogeneidade entre os resultados dos estudos, no intuito de testar se existe discordância entre eles. Um teste estatístico é realizado, cujo o valor de P < 0.05 indica heterogeneidade, e se não for estatisticamente significante indica homogeneidade. Esta meta-análise sugeriu homogeneidade entre os estudos. Baseado nisso, alguém poderia interpretar que os estudos pequenos estão dizendo a mesma coisa que o RELY. Engano, na verdade os 6 estudos pequenos são tão semelhantes entre si ao dizer que não há associação, que esta semelhança prevaleceu sobre a heterogeneidade de apenas um estudo, o RELY. Ou seja, dentre os 7 estudos, 6 se assemelham (na nulidade), por isso que o teste mostrou homogeneidade. 

Mas o RELY não é um estudo grande, randomizado, de boa qualidade metodológica? As conclusões do RELY não devem ser vistas como verdadeiras? Sim, em relação ao seu desfecho primário. Quando falamos de desfechos secundários, como já comentado neste Blog, há uma boa probabilidade do erro tipo I. Ou seja, encontrarmos associação falsas, decorrentes do problemas da múltiplas comparações: quando múltiplos desfechos (secundários) são testados simultaneamente, algum pode aparecer significativo por acaso. Inclusive alguns autores sugerem que o valor de P a ser considerado estatisticamente significante para múltiplas análises secundárias não seja 0.05, seja 0.05 / número de análises = 0.05 / 6 (neste estudo) = 0.008 (correção de Bonferroni). Se fizéssemos isso, veríamos que o limítrofe 0.048 descrito pelo RELY na verdade não representa significância estatística. Pode ser que tudo não passe do bom e velho acaso.


Análises secundários como a do infarto no RELY devem ser vistas como geradoras de hipóteses, a serem descartadas ou confirmadas por outros estudos. O que foi feito aqui foi confirmar a hipótese gerada pelo RELY, analisando o próprio RELY. O mesmo estudo que gerou uma hipótese um tanto implausível é incluído na meta-análise que vai responder a questão, e além disso é o maior de todos os estudos. É o mesmo que utilizar o conhecimento da probabilidade pré-teste de doença para laudar a imagem de um exame diagnóstico. Claro que a interpretação da imagem do teste vai ser influenciada pelo que se sabe previamente. Outra analogia: quando se cria um escore prognóstico a partir de uma amostra, este deve ser validado em outra amostra, diferente da que foi utilizada para a derivação do escore. Para evitar o erro da repetição. Considerando que a hipótese foi criada a partir de um achado inesperado do RELY, seria necessário ter excluído este estudo da meta-análise em questão. Aí sim seria uma validação da hipótese gerada pelo RELY.


Além destas análises estatísticas, há outras justificativas para este resultado. A fim de demonstrar que algo provoca infarto, este algo deve ser comparado ao nada (placebo) e não a uma coisa que previne infarto. Sabemos que warfarina previne infarto tão bem quando aspirina (AAS é preferido pois é mais prático e causa menos sangramento). Então pode ser que para prevenir infarto, warfarina seja melhor do que dabigatran, por isso a incidência de infarto com dabigratran foi maior. Mas isso não quer dizer que dabigatran é pior que placebo, ou seja, que causa infarto. 

Mas vamos considerar que tudo que eu falei está errado e que dabigatran de fato provoca infarto. Aí vem a segunda questão: qual a magnitude do problema? O aumento absoluto do risco de infarto com dabigatran foi de 0.21%. Calculando o NNH (number needed to harm) para infarto, 100 / 0.21 = 476 pacientes. A cada 476 pacientes tratados com dabigatran, um apresenta infarto, sendo que no estudo boa partes desses infartos foram silenciosos, sem nenhuma repercussão clínica. Ou seja, o problema é irrelevante, comparado ao ganho de praticidade da anticoagulação com dabigatran.

Portanto, esse negócio de dabigatran causando infarto é irrelevante e tem alta probabilidade de ser devido ao acaso. Lembram que no início diziam que estatina causava câncer?

Com isso tudo isso, não quero dizer que o dabigatran deve ser adotado de forma indiscriminada, sem o cuidado necessário. Na verdade, acho que devemos ser muito cautelosos. Primeiro, haverá uma tendência (freada pelo preço, é verdade) de maior indicação de anticoagulação, devido à maior praticidade. Hoje em dia, o médico pensa duas vezes (ou 3, 4, 5 vezes) antes de indicar anticoagulação crônica, pela complexidade do tratamento. Com dabigatran, a facilidade pode predispor ao uso indiscriminado. Coincidentemente ou não, paralelo ao advento do dabigatran, inventaram o escore CHADSVASC, cuja utilização indica anticoagulação para 92% dos pacientes com fibrilação atrial. Temos que ter cuidado, dabigatran causa sangramento quase tão frequente como a warfarina. Segundo, temos evidências de eficácia apenas em fibrilação atrial. Já vi gente usando para trombo em VE, embolia pulmonar. Ainda não temos dados para estas indicações. Terceiro, a ausência do controle laboratorial pode fazer falta em algumas situações específicas. Quarto, temos que iniciar o uso devagar, para aprendermos a usar um anticoagulante cuja forma de utilização representa uma mudança de paradigma, algo que não estamos acostumados. Esta é um droga cuja efetividade (mundo real) pode ser diferente da eficácia demonstrada nos ensaios clínicos, por erro ou negligência na sua utilização. Portanto, temos que ser cautelosos e monitorar o uso da droga no mundo real (estudos de efetividade).

Usualmente fazemos postagens críticas em relação a drogas, por motivos didáticos e porque criticar é mais divertido do que apoiar. Mas deve ter dado para perceber que neste artigo fiz a defesa de uma droga recentemente lançada pela indústria. É importante salientar que não tenho vínculo algum com o fabricante desta ou de nenhuma droga. Nosso vínculo é com a verdade científica, devemos ser imparciais, seja contra ou a favor da indústria. Devemos ser parciais a favor do paciente. Dabigatran, apixaban, rivaroxaban representam um avanço médico, que não podemos resistir com base em evidências questionáveis, em detrimento de boas evidências de eficácia. Aliás, lembrando a velha teoria da conspiração, será que o apixaban ou rivaroxaban estão por trás destas críticas ao dabigatran? Estamos no mundo capitalista.


A forma mais fácil de convencer alguém é dizer: uma meta-análise recentemente publicada comprova que ... A mensagem principal desta discussão é a de que meta-análises não garantem bom nível de evidência simplesmente porque são meta-análises. Sabemos que nem sempre é assim.


* O conteúdo desta postagem foi aceito como Letter to the Editor, a ser em breve publicada nos Archives of Internal Medicine.