Maconha Baseada em Evidências

Está gerada a controvérsia. Segundo Thomas Kuhn, filósofo da ciência, controvérsias são um ótimo meio de explorar a natureza das coisas. A controvérsia que me refiro foi gerada pela atitude da ANVISA de colocar em consulta pública a liberação do registro de medicamentos a base de cannabis. Em reação, um ministro do atual governo criticou a iniciativa como um “primeiro passo para legalizar a maconha no Brasil”. Respondeu o diretor da ANVISA que isso nada tem a ver com uso recreativo, que o intuito é “aumentar acesso a medicamentos a base de cannabis” e que “não há nenhum tipo de risco do uso de Cannabis medicinal". 

Merece discussão, pois ao denominar cannabis de “medicamento” o diretor gera a conotação de eficácia e ao falar em “nenhum risco” surge uma conotação de segurança.

Portanto, cabe-nos questionar, há comprovação científica para eficácia e segurança da maconha nas inúmeras indicações propostas?

Prescrever uma substância é um ato profissional, que deve ser respaldado na comprovação de qualidade do produto. A qualidade de uma droga é sua eficácia. Já o uso recreativo é opção de cada um, não é um ato médico, requerendo menor grau de respaldo da eficácia. 

Eu posso optar por fazer uma caminhada diária pela orla, ao lado de amigos, e esse agradável hábito não precisa ser precedido pela comprovação de benefício clínico. Já a prescrição de uma programa de exercício com fins de reabilitação clínica necessita de comprovação.

Portanto, embora o uso medicinal pareça ser algo mais restritivo (menos preocupante socialmente) do que a liberação do uso recreativo, o primeiro requer maior nível de evidência. O uso medicinal tem maior ônus da prova do que o uso recreativo. Esse pensamento não parece ser considerado pelo diretor que argumenta que uso recreativo "é um problema policial", e banaliza o uso medicinal como se esse fosse plenamente justificado por ser simplesmente chamado de medicinal. Parece-me faltar uma “polícia científica” em seu pensamento.

Precisamos analisar a probabilidade científica do cannabis ser eficaz. Sabemos que isso depende das plausibilidade biológica que determina a probabilidade pré-teste da hipótese e das evidências científica que comprovam a ideia (ensaios clínicos randomizados). 

Primeiro vamos à plausibilidade. Em minha última postagem comentei da pequena plausibilidade  biológica da acupuntura em melhorar angina do peito através da inserção de agulhas em local remoto ao coração. Cannabis é diferente disso, há uma evidente plausibilidade biológica para sua eficácia.

A plausibilidade está na existência de receptores canabinoides que servem para serem estimulados por endocanabinoides que nosso organismo produz. Portanto, ao administrar cannabis estamos estimulando um sistema fisiológico existente. É a administração de uma substância cuja natureza é feita para reagir a ela. 

No entanto, plausibilidade não garante eficácia. Plausibilidade apenas gera hipótese de eficácia. Sendo assim, o diretor não pode confiar nos receptores canabinoides, precisa de evidências para respaldar seu argumento de eficácia. 

Sendo assim, fui à pesquisa. Teria que ser uma extensa pesquisa, pois as indicações do cannabis são inúmeras, a exemplo de esquizofrenia, dor neuropática, doença de chron, colite ulcerativa, epilepsia, demência, náusea durante quimioterapia, fibromilagia, artrite reumatóide, esclerose múltipla, Síndrome de Tourette. Achei que seria um esforço hercúleo analisar cada uma dessas indicações. No entanto, começou a ficar fácil quando pesquisando revisões sistemáticas na Cochrane percebi que as conclusões eram sempre as mesmas. 

Esquizofrenia: Results are limited and inconclusive due to the small number and size of randomised controlled trials available and quality of data reporting within these trials.

Doença de Chron: The effects of cannabis and cannabis oil on Crohn's disease are uncertain. Thus no firm conclusions regarding the efficacy and safety of cannabis and cannabis oil in adults with active Crohn's disease can be drawn. 

Colite Ulcerativa: The effects of cannabis and cannabidiol on UC are uncertain, thus no firm conclusions regarding the efficacy and safety of cannabis or cannabidiol in adults with active UC can be drawn.

Dor Neuropática: The potential benefits of cannabis-based medicine (herbal cannabis, plant-derived or synthetic THC, THC/CBD oromucosal spray) in chronic neuropathic pain might be outweighed by their potential harms. The quality of evidence for pain relief outcomes reflects the exclusion of participants with a history of substance abuse and other significant comorbidities from the studies, together with their small sample sizes.

Epilepsia: No reliable conclusions can be drawn at present regarding the efficacy of cannabinoids as a treatment for epilepsy.

Demência: This review finds no evidence that cannabinoids are effective in the improvement of disturbed behaviour in dementia or in the treatment of other symptoms of dementia.

Náusea por Quimioterapia: Methodological limitations of the trials limit our conclusions and further research reflecting current chemotherapy regimens.

Fibromialgia: We found no convincing, unbiased, high quality evidence suggesting that nabilone is of value in treating people with fibromyalgia.

Artrite Reumatóide: There is currently weak evidence that cannabis are all superior to placebo in reducing pain in patients with RA.

Esclerose Múltipla: The absolute and comparative efficacy and tolerability of pharmacotherapies to treat ataxia in MS are poorly documented and no recommendations can be made to guide prescribing. 

Síndrome de Tourette: Not enough evidence to support the use of cannabinoids in treating tics and obsessive compulsive behaviour in people with Tourette's syndrome.

E quanto à segurança mencionada pelo diretor? Esse link mostra uma revisão canadense, que menciona 11 revisões sistemática sobre o assunto, sendo consistente a comprovação de que existem  eventos adversos. Afinal, a existência do preço (consequências não intencionais) é sempre uma garantia de qualquer conduta, enquanto o retorno (benefício) é uma possibilidade. Todo investimento é garantia de custo e possibilidade de ganho. Este pensamento está no cerne da filosófica por traz da economia clínica.

Em resumo, "Compared to placebo, medical cannabinoids cause multiple different adverse events in patients, from visual disturbance or hypotension (1 in 3-10) to hallucination or paranoia (1 in 20). Stopping due to adverse effects occurs in 1 in every 8-20 patients. Regardless of the type of medical cannabinoid used, adverse events are common and likely underestimated."

Eventos adversos não tornam o uso medicinal, nem mesmo recreativo, uma contra-indicação, pois tudo na vida tem seu preço. No entanto, não está de acordo com evidências científicas dizer que “não há nenhum tipo de risco do uso de Cannabis medicinal".

Estamos assim em uma situação inusitada. A autoridade máxima da autarquia que serve de filtro para a liberação de medicamentos parece cometer equívocos científicos. Dado o benefício da dúvida, talvez o diretor tenha cometidos esses equívocos porque estava irritado com as colocações do tal ministro. Acho que Thomas Kuhn diria que no Brasil moderno as controvérsias tomam um formato anti-científico, pouco construtivas. Parecem mais brigas do que controvérsias. 

Mas voltando ao tema, como podemos falar em liberação de algo para fins medicinais, sem que o efeito medicinal seja comprovado? Como podemos fazer uma consulta ao público de algo sem evidências científicas? 

O contexto da consulta ao público se justificaria se houvesse eficácia comprovada, a qual precisasse ser ponderada à luz das consequências não intencionais da liberação. Seria como decisão compartilhada em medicina. Não há sentido em discutir com um paciente adotar versus não adotar uma conduta terapêutica que não tenha comprovação. Primeiro algo precisa ser validado como conduta, para depois haver a ponderação da recomendação com base em valores e preferências do paciente (na decisão compartilhada) ou da sociedade (na consulta pública).

Acho totalmente válido discutir legalização da maconha recreacional. Mas não temos base para discutir maconha medicinal. Medicina é profissão.

Isso tudo dá razão à provocação do ministro de que "estão querendo legalizar a maconha no Brasil". Pois se não há base para considerar cannabis um medicamento, sua liberação está sendo baseada em fantasia. E fantasia tem um cunho muito mais recreativo do que medicinal. 

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Videocast sobre o Tema:

Acupuntura é melhor do que stent no tratamento da angina estável?

Como cardiologista, não foi fácil aceitar o resultado negativo do ensaio clínico ORBITA há dois anos. Angioplastia coronária com stent não controla a angina? O que me salvou foi minha tendência ao ceticismo científico e amor pela hipótese nula. Sendo assim, consegui na época escrever um filosófico post analisando o valor do ORBITA. Para o tamanho do efeito assumido naquele ensaio, a angioplastia não é eficaz e devemos reconhecer o papel do placebo como parte integrante da eficácia de qualquer terapia.

Como cardiologista, acabei de ser apresentado pelo JAMA Internal Medicine a um ensaio clínico randomizado chinês, que supostamente demonstrou a eficácia da acupuntura no controle da angina estável, em comparação com o placebo.

Assim é demais para mim. Eu tenho que aceitar que stent não é um tratamento muito eficaz para controle da angina estável, e ao mesmo tempo aceitar a acupuntura como uma terapia válida?

De início, não consegui controlar meu viés contra este estudo chinês. Estava severamente inclinado a ler o estudo sem a devida imparcialidade. Mas depois de uma meditação (há evidência disso?), me tornei mais imparcial e capaz de ler o artigo tecnicamente.

Para minha surpresa, encontrei um artigo bem escrito, de acordo com os padrões CONSORT, que preenche os critérios básicos para baixo risco de viés e erros aleatórios. É um ensaio bem dimensionado, com suposições corretas no cálculo do tamanho da amostra, fornecendo poder suficiente para testar a hipótese e precisão aos intervalos de confiança. Metodologia realizada de acordo com a definição a priori publicada em clinicaltrial.gov, sem alteração no protocolo. Conclusão baseada em desfecho primário previamente definido. Randomização central e fechada, dois grupos controle com sham (acupuntura não-meridiana e simulação de acupuntura), análise de intenção de tratar, sem perda de seguimento. Portanto, à primeira vista, parecia ser baixo risco de resultado falso positivo.

Mesmo? Qual é o valor preditivo positivo desse estudo em particular?

Embora a metodologia de um estudo deva ser avaliada de forma independente, seu valor preditivo deve ser avaliado no contexto da probabilidade pré-teste de uma hipótese verdadeira. A probabilidade de pré-teste depende da (1) plausibilidade e (2) quanto os dados anteriores apóiam a hipótese.

Primeiro, é bastante plausível que a abertura de uma coronária obstruída diminua os sintomas da isquemia miocárdica. Embora não equivalente à certeza no paradigma do pára-quedas, a melhora dos sintomas pelo implante de stent coronário é quase óbvia. Por outro lado, melhorar os sintomas de isquemia miocárdica através da introdução de agulhas em uma parte remota do corpo é menos óbvia.

Aprendi que os "meridianos" são baseados na trajetória dos nervos aferentes a serem estimulados pelo procedimento. Dá uma lógica básica à acupuntura, portanto não é o mesmo que a homeopatia. Mas a trajetória do nervo sozinha não é suficiente para gerar plausibilidade em relação a eficácia clínica. Precisamos avançar nos mecanismos. 

Sendo assim, perguntei a dois amigos acupunturistas qual é o mecanismo de ação da acupuntura. Um primeiro me deu vários mecanismos diferentes e reconheceu que não tinha certeza; o outro prometeu “conversar comigo depois”… ainda espero.

Isso confirma minha impressão epistemológica de que a eficácia da acupuntura no tratamento da angina tem baixo nível de plausibilidade biológica. Na biologia, os mecanismos da doença são complexos e multifatoriais. Por outro lado, o verdadeiro mecanismo de um tratamento eficaz está normalmente relacionado a apenas uma via. Propagandas fantasiosas costumam propor várias vias para a eficácia de um mesmo tratamento, sem perceber que essa lógica vai de encontro com a filosofia da ciência. É improvável que uma ferramenta criada para uma função surja com uma segunda ou terceira capacidade de interferir no desfecho (os efeitos pleiotrópicos). Mas somos frequentemente apresentados a vários mecanismos no intuito de gerar uma impressão de terapias onipresentes. 

Sabendo-se que a criação de uma ferramenta é baseada em um mecanismo, seria muita coincidência que a mesma aparecesse com um segundo mecanismo benéfico para o qual não foi criada. Parece estranho, quase um milagre, que uma intervenção como acupuntura  tenha tantas vias benéficas (imunológicas, anti-inflamatórias, melhora do fluxo sanguíneo, relaxante muscular, melhora da mobilidade muscular). Os tais efeitos pleiotrópicos das coisas são ou mero reflexo do efeito principal ou fantasias teóricas.

Em relação à evidências empíricas prévias sobre acupuntura em angina estável, surpreendentemente, encontrei no BMJ uma revisão sistemática de ensaios clínicos randomizados que mostra efeito positivo consistente (sem heterogeneidade) dessa terapia no controle da dor. No entanto, todos os ensaios foram classificados como alto risco de viés devido à falta de cegamento. Um estudo com alto risco de viés não serve para aumentar a probabilidade pré-teste de uma hipótese ser verdadeira.

Finalmente, as pessoas costuma usar o argumento da "terapia milenar" em favor da acupuntura. Bem, eu não sei de nenhum "critério milenar" a ser levado em consideração para a probabilidade das coisas serem verdadeiras. Afinal, mitos também são milenares.

Assim, de forma conservadora, devemos considerar a eficácia da acupuntura no controle da angina como de baixa probabilidade pré-teste. Com isso, não estou afirmando que não existe, apenas colocando que não temos subsídio para considerar provável.

Quando encontramos uma evidência muito boa em favor de uma hipótese improvável, a probabilidade final não será alta. Talvez a boa evidência aumente a probabilidade para moderada, mas ainda precisa de confirmação (reprodutibilidade).

Mas o estudo chinês realmente representa uma boa evidência? Assim decidi comparar as metodologias do estudo ORBITA versus o estudo chinês. Claramente, ORBITA tem um maior respeito pela hipótese nula. Duas questões, não avaliadas pela checklist tradicional de risco de viés:

Subjetividade do desfecho primário: enquanto ORBITA escolheu um critério objetivo (tempo de exercício no teste de esforço), os chineses escolheram um critério subjetivo autorreferido (número de eventos de angina por semana).

Eficácia de cegamento: enquanto ORBITA relatou o índice de cegamento, o ensaio chinês não se incomodou com isso. Nesse caso, devemos considerar que o acupunturista não era cego e o paciente estava plenamente consciente. Quão cego realmente foi este estudo de acupuntura? Faltou a avaliação pelo índice, em que se pergunta ao paciente em que grupo ele acha que está, e a frequência de resposta deve ser igual entre os grupos de alocação. 

No final, embora cardiologista, devo reconhecer como superestimado o valor do implante de stent coronário no tratamento da doença coronariana estável. Quanto à acupuntura, não há base para que esta se torne o futuro da intervenção coronária.

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Intenção de Tratar: a incompreendida diferença entre crossover clínico e metodológico

Intenção-de-tratar é considerada a análise apropriada para testar “superioridade” em ensaios clínicos randomizados. Nesta abordagem, os indivíduos são analisados ​​de acordo com o seu grupo de alocação original, independentemente do tratamento real recebido, evitando o viés de confusão causado pela exclusão de pacientes não aderentes (análise por-protocolo). Ou seja, um paciente randomizado para o tratamento será analisado como tratamento mesmo se não tiver realizado o tratamento; assim como um paciente randomizado para controle será analisado como controle mesmo se tiver cruzado para tratamento. Parece contraintuitivo, mas é o melhor método para evitar perda do efeito da randomização.

Por outro lado, o problema da intenção-de-tratar é o viés pró hipótese nula, pois na medida em que pacientes cruzam (crossover) para outro grupo, o efeito perceptível da intervenção se atenua, pois diminui o contraste de tratamento entre os dois grupos. Os grupos tendem a ficar mais semelhantes em desfechos. 

No entanto, esta crítica é inadequada quando se trata de crossover clínico, fenômeno que será descrito nesta postagem, o diferenciando do crossover metodológico.

Esta foi a principal crítica recebida pelo ensaio clínico CABANA, publicado este ano no JAMA, que frustrou cardiologistas que esperavam ver a comprovação do benefício da restauração do ritmo sinusal, agora pela técnica de ablação, mais competente do que drogas antiarrítmicas. Como “solução psicológica” para o inconformismo com o resultado, entusiastas preferiram considerar o estudo inconclusivo, devido ao crossover de 27% dos pacientes do grupo controle, que acabaram sendo submetidos a ablação ao longo do seguimento de 48 meses, o que foi interpretado como um viés gerador do resultado negativo.

Este crossover deve ser um aspecto relevante na interpretação do CABABA? Meu argumento é que não. No entanto, independente dos objetivos didáticos dessa postagem, o estudo CABANA tem outros problemas que o tornam mais exploratório do que confirmatório: estudo "pequeno" (número de eventos), aberto, modificação a posteriori do desfecho primário. O CABANA, mesmo se fosse positivo, não seria um estudo confirmatório.

No entanto, a crítica ao CABANA tem sido concentrada no crossover, uma crítica que não considera a essencial diferença entre crossover clínico e metodológico. O primeiro deve ser considerado um viés, ocorre independentemente da resposta clínica ao tratamento alocado e mais comumente é na direção do grupo ativo para o grupo controle. Por exemplo, um paciente randomizado para um tratamento não o recebe porque ele teve uma piora do estado de saúde ou morreu antes de passar pela terapia. A eliminação desse tipo de paciente da análise torna o grupo ativo de melhor prognóstico e cria um viés em prol da rejeição da  hipótese nula.

Por outro lado, proponho o termo “clínico” para um crossover do controle para o tratamento e que ocorre quando os pacientes não estão indo bem com a abordagem mais conservadora. Nesse caso, depois de tentar ser conservador, os médicos decidem mudar para o tratamento ativo porque a primeira escolha (aleatória no estudo) parece não estar funcionando bem. Este tipo de cruzamento não deve ser visto como uma limitação se o estudo testar a hipótese pragmática de “qual deve ser a primeira escolha”, em vez de “qual deve ser a única escolha”.

A base para considerar o “crossover clínico” como imparcial é a ideia de que é a escolha médica inicial que está sendo testada. É preciso saber se a conduta mais complexa deve ser a escolha inicial de tratamento. Esse teste deve levar em conta a desejada liberdade de um médico em mudar sua ideia de acordo com a evolução clínica. Por exemplo, se o paciente experimentar dificuldades para controlar a frequência cardíaca ou se tornar muito sintomático pela arritmia, o médico deve mudar de ideia e indicar a ablação. Isto não invalida o teste da escolha inicial. Apesar de 27% de crossover, pode valer a pena tentar primeiro uma estratégia mais conservadora, pois esta preveniu necessidade de ablação em 73% dos pacientes, sem aumentar desfechos clínicos.

Esta foi a mesma ideia que “protegeu” o ensaio clínico COURAGE deste tipo de crítica. O COURAGE testou a hipótese de que a intervenção coronária percutânea de rotina é superior ao manejo clínico em termos de prevenção de eventos coronarianos maiores. Foi um estudo negativo que mudou o paradigma da intervenção em pacientes estáveis.

Em COURAGE, apesar de um cruzamento de 30% do grupo controle para intervenção, o estudo não foi considerado inconclusivo. Aqueles eram pacientes que se tornaram refratários ao manejo clínico e necessitaram de terapia invasiva. Ainda assim, a abordagem conservadora valeu a pena porque funcionou em 70% dos pacientes, sem aumento de eventos cardiovasculares maiores.

As questões clínicas têm uma natureza pragmática e servem para orientar a primeira escolha do médico. A hipótese do CABANA tem uma natureza pragmática. Se CABANA fosse criado para avaliar se ritmo sinusal é melhor do que fibrilação atrial (conceito científico), o crossover seria um problema. Mas este conceito científico é óbvio e não é o motivo do estudo. A dúvida é se devemos nos aventurar a indicar de rotina controle do ritmo, ao invés adotar primeiro o mais simples controle de frequência. 

Do ponto de vista da hipótese pragmática (o que devo fazer), a análise por intenção-de-tratar com crossover clínico aproxima o estudo do mundo real. Por outro lado, esta reduz a validade interna de um estudo que testa uma hipótese conceitual (lei da natureza).

Devemos evitar críticas inadequadas a estudos que têm em sua própria natureza a possibilidade de crossover clínico, pois na prática clínica os médicos devem ter a liberdade de mudar sua abordagem para a mais agressiva se a escolha conservadora não estiver funcionando bem. Mas estes médicos precisam saber se vale a pena tentar primeiro o método mais simples. 

Se for um teste da primeira opção, o cruzamento clínico não é um viés, ao contrário, dá sentido pragmático ao estudo. A partir dessa percepção científica, o estudo CABANA deixaria de ser inconclusivo e ganharia valor como sugestivo da postura conservadora. 

O ônus da prova está em condutas mais agressivas, pois a natureza do agressivo guarda mais consequências não intencionais do que o conservador. A lógica do pensamento não pode ser invertida. Não há necessidade da "comprovação" de ausência de benefício para que algo deixe de ser a primeira opção. A necessidade é de comprovação de benefício, sempre. 

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MR-INFORM Trial: uma profecia autorrealizável

Há estudos enigmáticos, cujo significado não está explícito e custamos a compreender o sentido à primeira vista. Na leitura de um artigo científico, além de nosso conhecimento metodológico, devemos fazer uso de nossas sensações. E quando a sensação inicial for confusão mental, devemos redobrar a atenção: este estudo faz sentido? 

Neste momento, temos o papel de discriminar estudos com sentido implícito (não evidente à primeira vista) de estudos desprovidos de sentido científico. Vale lembrar a lendária frase de Douglas Altman em 1994, “precisamos de menos estudos, estudos melhores e feitos pelas razões certas” que ganha relevância neste contexto. Assim como o ensaio “Why most clinical research is not useful” em que Ioannidis estima que a maioria dos recursos são desperdiçados em estudos inadequados ou sem sentido.

Tenho mais facilidade de pescar exemplos em minha área de interesse clínico, mas a validade didática deste texto é genérica. Comentaremos nesta postagem um dos mecanismo por trás de estudos inúteis: a profecia autorrealizável. Rotulo um estudo de profecia quando seu resultado é a concretização do óbvio. 

O mecanismo da criação de profecias está na escolha do desfecho. Temos dois tipos de profecias, aquela que pretende mostrar diferença (superioridade) ou aquela que almeja quase semelhança (não-inferioridade). Para dissimular superioridade, precisamos escolher um desfecho que seja induzido no grupo controle pelo caráter aberto do estudo: desfechos susceptíveis a interpretação ou criados pelo médico (como indicação de procedimento no grupo controle que não realizou o procedimento) - vide post antigo. Para dissimular semelhança, é só escolher um desfecho que não seja influenciado pela intervenção. Claro que sua incidência será igual nos dois grupos. É o caso que discutiremos. 

É como se comparássemos angioplastia coronária versus tratamento clínico quanto ao desfecho artrose de joelho. Claro que tratamento clínico seria não-inferior (igual) a angioplastia para dor no joelho. 

Vejamos o exemplo de estudo MR-INFORM, publicado nesta semana na revista médica de maior impacto: New England Journal of Medicine. Este é um estudo de não-inferioridade, que pretende demonstrar em pacientes com angina estável que uma estratégia de realizar coronariografia (seguida de angioplastia) apenas se houver isquemia importante na ressonância magnética é não-inferior à estratégia invasiva de realizar coronariografia em todos os pacientes, seguida de FFR (avaliação hemodinâmica da lesão), que se positivo induziria angioplastia. Na primeira estratégia, o gatekeeper  (filtro) da angioplastia está antes do cateterismo, portanto muitos pacientes não precisariam chegar ao exame invasivo. Na segunda estratégia, o gatekeeper está depois do cateterismo, portanto todos recebem esse exame. Essa seria uma vantagem da estratégia da ressonância, pois a torna menos invasiva, justificando o desenho de não-inferioridade: aceitar um certo grau de inferioridade como se fosse algo semelhante, pois existe uma vantagem prática que compensa. 

Agora vamos ao mecanismo da profecia neste estudo. 

Percebam que são duas estratégias que culminam em angioplastia. A potencial diferença de resultado clínico entre as duas reside na possível diferença de angioplastia. Portanto, para garantir o resultado igual entre os grupos, precisamos escolher desfechos que não sejam influenciados pela angioplastia no cenário estável. Como todos sabem, de forma reprodutível em diferentes estudos, morte e infarto não são prevenidos por angioplastia. Estes desfechos são insensíveis à intervenção. 

Outro mecanismo pelo qual desfechos deste tipo poderiam ser influenciados pela estratégia mais invasiva, seria o conhecimento de uma lesão obstrutiva na coronariografia influenciar um melhor tratamento clínico. No entanto, esses benefícios indiretos são muito pouco prováveis de resultar em diferenças clínicas. O racional desta afirmação está nos tipicamente modestos tamanhos de efeito dos tratamentos farmacológicos em doenças crônicas (redução relativa do risco em torno de 25%) vistos em desenhos que promovem quase um contraste total entre os grupos de tratamento: a randomização para tratar ou não tratar. Quando randomizamos para outras coisas que indiretamente podem ou não influenciar em um pouco mais de tratamento em algum grupo, qualquer resultado em desfecho clínico ficaria quase imperceptível. Esse foi o racional que usamos em postagem prévia quando interpretarmos o SCOT-HEART como "bom demais para ser verdade" (vide postagem prévia). 

Portanto, antes do estudo realizado, já poderíamos saber que a estratégia candidata a não-inferior não causaria mais morte ou infarto. 

Para garantir ainda mais a profecia, o desfecho primário composto do estudo teve um terceiro componente: necessidade de repetir revascularização no vaso primariamente revascularizado (target vessel revascularization). A dúvida da não-inferioridade reside no caráter mais conversador do braço ressonância, que poderia gerar menos angioplastia. Ora, se esse grupo tiver menos vaso angioplastado, obviamente terá menos vaso reangioplastado, pois para ser reangioplastado o vaso precisa primeiro ser angioplastado primeiro. A redundância da minha sentença é proposital, pois é da redundância que surge a profecia. Colocado de outra forma, se o grupo invasivo tem mais vaso angioplastado, terá mais vaso reangioplastado, e esse maior número de desfechos falaria contra o grupo coronariografia e a favor do grupo candidato a não-inferioridade. 

De fato, no resultado do estudo, o número de revascularizações do vaso-alvo no grupo do FFR foi maior do que o dobro do grupo ressonância, o que não ocorreu com morte e infarto. No final, a incidência do desfecho composto foi semelhante entre os dois grupos (3.6% versus 3.7%). 

Qual seria o desfecho adequado?

Tenho dúvida sobre a utilidade deste estudo, mesmo que não fosse uma profecia auto-realizável. Mas se tivesse que fazer este estudo, usaria como desfecho primário controle da angina. Ou seja, se um braço do estudo tem a tendência de promover menos angioplastia, este poderia ser inferior no controle da angina, pois angioplastia controla angina (seja por efeito direto, seja por efeito placebo - vide estudo ORBITA). Angina é um desfecho sensível a um procedimento, que poderia vir a ser menos frequente no braço ressonância. 

De fato, este grupo teve 47 angioplastias a menos, 9% em termos absolutos. Observem que não é uma diferença muito grande e ambos os grupos tiveram o mesmo sucesso em controle de angina. Como esse não foi o desfecho primário, não pode ser visto como um dado confirmatório. No entanto, julgo ser uma informação exploratória mais útil do que o óbvio do desfecho primário. 

Este trabalho nos traz outras provocações interessantes a serem comentadas, como impacto do pequeno número de desfechos no desenho de não-inferioridade, a inversão da lógica da não-inferioridade (na verdade, o ônus da prova está na superioridade da conduta mais complexa) e a confusão entre avaliação funcional (clínica) e avaliação de isquemia (ressonância) ou hemodinâmica (FFR). Mas deixarei estas questões para outra oportunidade, a fim de manter o foco da discussão na profecia autorealizável. 

A Utilidade das Profecias e os Sequestros dos Paradigmas

Demonstrar o óbvio não tem valor científico, mas tem valor prático: ao publicar uma conclusão positiva a favor de uma conduta, esta passará a ser mais utilizada. Isso funciona devido ao  sequestro do paradigma da medicina baseada em evidências: criar uma evidência óbvia que “sugestione” (tradução do termo nudge, usado em ciência do comportamento) mudança de comportamento.

Isso funciona devido à infeliz confusão entre medicina baseada em evidências e medicina baseada em regras. Na primeira, tomamos condutas individuais norteados por conceitos científicos. Na segunda, condutas específicas são testadas por trabalhos e copiadas para a prática clínica. Estudos se tornam “recomendações”, quando na verdade estudos devem se tornar princípios norteadores. Medicina baseada em regras pode ser também entendida como medicina copiada de artigos. Ao criar um artigo positivo, a conduta testada tende a ser copiada de forma mais efetiva no mundo que vive o paradigma da regra médica. 

Mas se utilizamos o princípio do conceito científico, perceberemos que já temos conhecimento para utilizar ressonância de perfusão quando julgarmos adequado avaliar isquemia antes de realizar uma coronariografia. Para tal, precisamos saber a acurácia da ressonância para pesquisa de isquemia, já validada cientificamente e com resultados superiores aos demais métodos não invasivos. 

O paradigma de testar “utilidade” de um método diagnóstico ou prognóstico (além de testar acurácia) traz o advento de ensaios clínicos randomizados para diferentes estratégias de investigação, que é uma evolução. No entanto, percebo que este advento vem sendo sequestrado para outros fins (vide exemplos prévios). 

Conflito de interesse é algo intrínseco da mente humana, sendo esperado que especialistas superestimem o valor das suas ferramentas, o que Kahneman chamou de viés da habilidade. Os autores deste trabalho como especialistas em ressonância magnética são naturalmente enviesados em prol da ressonância. Nossos vieses implícitos (implicit bias) nos levam a sequestrar o método científico para demonstrar o que desejamos. Isso não é algo particular da área cardiológica, é universal. Nem sempre representa uma ato de plena consciência. Sem querer parecer inocente, penso que muitos entram nessa tendência sem perceber que o entusiasmo é inimigo da integridade científica. 

A publicação pelo New England Journal of Medicine de tamanha profecia autorrealizável é uma demonstração do poder do lobby médico. O artigo se aproxima mais de um marketing pseudo-científico do uso de um método de grande valor (vide acurácia da ressonância), que se torna banalizado por uma política de imbecilização do leitor. 

No cerne das profecias e distorções científicas, está a perda de percepção de que o método científico, em sua pureza original, foi criado para refutar ideias, que viriam a ser consideradas verdadeiras se sobrevivessem a este processo. No entanto, o método um dia criado por Ronald Fisher e aprimorado por tantos filósofos da ciência tem sido sequestrado para comprovar ideias falsas ou obviamente verdadeiras. 

Talvez parte do tempo que gastamos discutindo recomendações médicas como receitas deva ser investido na filosofia da ciência.

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A visão anti-científica de Neymar

* Artigo publicado originalmente no Jornal A Tarde

No afã da defesa, o astro Neymar publicou a troca de mensagens com a pessoa que o acusa. Embora inadequado do ponto de vista da lei, aqui me refiro a sua inadequação “científica”: o fato da pessoa ter concordado com o encontro em Paris não representa uma evidência contraditória à alegação do ocorrido dentro do quarto.

Mas a maior inadequação científica de Neymar é seu objetivo de “provar inocência”, pois isto é logicamente impossível, embora seja expressão recorrente entre políticos e advogados. O ônus da prova está na existência de um fenômeno. 

Se Neymar tivesse inteligência científica, a postura correta seria esperar que a sua “ex-parceira” apresentasse a evidência de sua culpa, que deveria passar pelo crivo da análise de veracidade, ao invés de assumir a responsabilidade de provar sua inocência com pseudo-evidências. 

A favor de Neymar, ele é apenas um exemplo do analfabetismo científico de toda a sociedade. Esse analfabetismo fica patente quando a maioria das pessoas se dá o direito de emitir um veredito contra ou a favor, sem base em evidências confirmatórias. Precisamos valorizar a incerteza.

Andei perguntando a amigos o que pensam sobre esse assunto, e todos se posicionaram de forma convicta. Como podemos ter tanta gente convicta na ausência de evidências? Por trás disso está a carência de ceticismo: a predisposição humana em primeiro acreditar, depois procurar evidências a favor de sua crença.

Experimentos psicológicos mostram que quando evidência heterogêneas (contra e a favor) são apresentadas a indivíduos, em vez de ficarem incertos, estes se tornam mais polarizados em suas opiniões, pois sofrem do viés de confirmação: eliminam evidências de encontro e utilizam evidências ao encontro de suas crenças, independente da qualidade das informações. 

Aí está a inteligência do “jogador” Neymar. Ele sabe que pseudo-evidências são suficientes para simpatizantes utilizarem em suas argumentações.

Este fenômeno não ocorre apenas com jogadores de futebol. Dou-me apenas o direito de usar como exemplo a minha própria profissão, embora isso seja comum a todas. Médicos também caem na armadilha cognitiva da crença quando utilizam de evidências de baixo valor em prol de suas convicções clínicas e terapêuticas. Há evidências para todo tipo de convicção.

Não sei se Neymar é culpado do ponto de vista criminal, talvez nem seja. Mas sugiro que o “garoto” seja inocentado do ponto de vista científico, pois seus equívocos são os típicos da mente humana. Precisamos de alfabetização científica no julgamento das questões. 

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