quarta-feira, 4 de setembro de 2019

Sentirei saudade, meu amigo Abrahão Afiune


Conheci Abraão em Brasília, há 15 anos. Nossa amizade tem a idade de minha filha mais velha, que ele gostava de chamar de Amandinha. Abraão gostava de dizer “você é meu guru”, mas sempre foi o contrário. Aprendi com Abraão que amizade de verdade são eternas, que gratidão é o que temos de mais precioso e que todos nós somos serem contraditórios. Abraão, em suas interessantes contradições, nos ensinava que nossos princípios básicos nunca devem ser violados. 


Que Deus o tenha, meu amigo. 

segunda-feira, 2 de setembro de 2019

Entresto no SUS e o Sequestro da Medicina Baseada em Evidências



Em um dos mais hábeis movimentos de sequestro da medicina baseada em evidências, o Entresto é aprovado pelo SUS para utilização em pacientes com insuficiência cardíaca. O sequestro de um conceito ocorre quando este é transformado em sua própria caricatura, a ponto de romper a barreira da racionalidade, dando suporte a condutas paradoxais ao próprio conceito original. 

Medicina baseada em evidências propõe que conceitos científicos confiáveis sejam utilizados no processo de racionalidade que define de condutas médicas individuais. No processo de “sequestro” a evidência domina a racionalidade. A recomendação torna-se refém da evidência. E ao dominar o processo, a evidência deixa de ser questionada quanto a sua confiabilidade. 

Explicaremos nesta postagem como se deu o sequestro no caso do Entresto, nome comercial que contém o Sacubitril. A molécula do Sacubitril inibe a enzima neprilisina, que é responsável pela degradação de boas moléculas, como o peptídeo natriurético e  a bradicinina. Desta forma, ao inibir a  neprilisina, o sacubritil aumenta a concentração destas boas moléculas, que têm ação vasodilatadora e natriurética. 

Portanto, existe plausibilidade biológica para benefício, cabendo avaliar se esta plausibilidade se traduz em eficácia clínica. Assim surgiu o ensaio clínico randomizado PARADIGM-HF, publicado em 2014 no New England Journal of Medicine

PARADIGM-HF, a engenhosa assimetria do grupo controle


Após o sucesso da demonstração de eficácia dos inibidores da angiotensina, antagonistas da aldosterona e dos betabloqueadores em insuficiência cardíaca, na última década moléculas com diferentes efeitos neurohumorais falharam em demonstrar eficácia, gerando sucessivos ensaios clínicos negativos. Em meio ao vazio da percepção de que teríamos alcançado o “teto” farmacológico na insuficiência cardíaca, parece ter surgido uma ideia na mente dos “pesquisadores”: inventar um novo método “científico”.

O método científico original, proposto por Ronald Fisher, consiste de uma inovação experimental: a existência de um grupo controle. Este método foi importado para a medicina pelo estatístico Bradford Hill. Em seu artigo seminal no Lancet, Hill escreveu: 

“the essence of the method lies in the determination that we are really comparing like with like. We must endeavor to equalize the groups we compare in every possibly influential respect, except the one factor at issue.”

Seguindo essa lógica, ensaios clínicos comparam nova droga versus placebo, mediante um background de tratamento igual em grupos idênticos. Isto permite o teste da eficácia intrínseca da nova molécula, pois nada além dela é diferente entre os dois grupos. 

O desenho do estudo PARADIGM-HF viola a própria definição de grupo controle, como se criasse um “novo” método científico. Neste método, surge o advento da dupla molécula: a nova droga seria combinada a uma molécula comprovadamente eficaz, resultando em um nome que conota engenhosidade farmacológica. Nasce o LCZ696, a fusão do sacubitril com um vasodilatador de eficácia comprovada, em dose máxima (valsartana 320 mg ao dia). Neste novo método, ao invés de testar a nova molécula, estamos testando a combinação de uma molécula comprovadamente eficaz com uma molécula de benefício desconhecido. E agora vem a maior engenhosidade: o grupo controle consistia de um outro vasodilatador, enalapril em dose moderada

Precisamos perceber a diferença entre o que foi feito e o método científico tradicional: não foi comparado sacubitril versus placebo, sendo o resto do tratamento igual entre os grupos, como sugeria Bradford Hill (like with like). Na verdade, foi comparado sacubitril versus placebo, sendo o tratamento adjuvante melhor no grupo sacubitril. E para garantir que o adjuvante fosse de fato melhor, a molécula do valsartana dose máxima foi colada no Sacubitril (LCZ 696) e a dose do enalapril no grupo controle foi congelada em 20 mg ao dia. 

Sofismas foram utilizados pelos pesquisadores para justificar a “inovação” de promover esta heterogeneidade entre os grupos. A primeira justificativa era que sacubitril não poderia ser usado como inibidor da ECA (angioedema). Embora isso tenha convencido parte da tribo, não é uma justificativa para tamanha assimetria, pois isso poderia ser resolvido se o protocolo de ambos os grupos contra-indicasse o uso de inibidor da ECA, priorizando os bloqueadores da angiotensina. Poder-se-ia fixar sacubitril-valsartana versus placebo-valsartana. 

Porque não fizeram isso e preferiram a ideia esdrúxula de fixar sacubitril-valsartana dose máxima versus enalapril dose metade?

Outro sofisma foi utilizado para justificar porque fixaram em metade da dose de enalapril: “pois esta foi a dose média dos estudos com enalapril”. Ora, dose média resulta da liberdade do médico de ajustar de acordo com a tolerância do paciente. Dose média traz consigo a ideal customização de dose em cada paciente individual. Dose média é muito diferente de dose fixa! Além disso, o teste de hipótese não necessita que sejam copiadas doses de estudos prévios, o que é necessário é a homogeneidade de tratamento entre os grupos. 

A violação do método científico do caso do PARADIGM-HF é tão grosseira que não consta de nenhum checklist de avaliação de risco de viés em ensaio clínico. Por este motivo, se aplicarmos qualquer ferramenta de critical appraisal ao estudo PARADIGM-HF, este viés não será detectado. Assim, foi criado um estudo de pseudo baixo risco de viés. 

Na verdade, o PARADIGM-HF não testou diretamente a eficácia do sacubitril. 

A Comoção


Após sucessivos adventos redutores de morbimortalidade na insuficiência cardíaca, como vasodilatação e bloqueio do sistema angiotensina-aldosterona nas décadas de 80-90, bloqueadores beta-adrenérgicos na década de 90, ressincronizadores e desfibriladores implantáveis na década de 2000, cardiologistas expressavam inquietude e frustração pela ausência de novidade nos últimos anos. Este pano de fundo que chamo de “comoção” nos deixa mais predispostos a “acreditar” em novidades. 

Melhor ainda se a comoção também for provocada nos pacientes. O melhor cenário é um sinergismo entre o entusiasmo do médico em prescrever uma medicação e o desejo do paciente em receber aquela prescrição. Portanto, havia a necessidade de convencer pacientes da importância de lutar com novas armas para insuficiência cardíaca. 

De repente, desperta-se um interesse da Novartis, fabricante do Entresto, em “educar” o público quanto ao problema da insuficiência cardíaca. Folders são preparados e colocados nas salas de espera dos consultórios e ambulatórios, conscientizando o público da gravidade do problema. Utiliza-se a estratégia de provocar o medo, sentimento que torna qualquer tipo de solução desejada. 





Uma caricatura da estratégia foi o evento denominado Coração Fraco, promovido este ano pela Folha de São Paulo, financiado pela Novartis, aberto ao público geral que queira se inteirar sobre o problema. Naquele evento, insuficiência cardíaca foi caracterizada como uma "epidemia" por alguns dos especialistas. Estranho usar a palavra epidemia, que significa "doença de caráter transitório, que ataca simultaneamente grande número de indivíduos em uma determinada localidade". Soa sensacionalismo. 

De fato, insuficiência cardíaca é um problema sério, mas se formos analisar epidemiologicamente, a morbimortalidade da insuficiência cardíaca vem diminuindo ao longo das últimas décadas no Brasil e no mundo. Fica a pergunta: por que justamente agora despertar para esse problema? Não parece inusitada a coincidência temporal com a consulta pública do Entresto no SUS? Ou não é coincidência?

Vale conferir artigo da jornalista Cláudia Colluci na Folha, intitulado "Mortalidade por insuficiência cardíaca cai na última década", onde ela traz a discussão quanto à "epidemia", ouvindo opiniões divergentes entre cardiologistas. 



O Parecer


CONITEC é o orgão técnico que avalia as solicitações de padronizações de medicamentos pelo SUS. A Novartis solicitou a aprovação do Entresto para o SUS e o CONITEC gerou um parecer. Neste parecer, o CONITEC sugere a não implementação do Entresto. 




Mas o CONITEC baseia a recomendação contrária no argumento de custo ao sistema de saúde, ao passo em que reconhece a eficácia da droga "demonstrada" pelo PARADIGM-HF. Deixar de oferecer algo muito bom por falta de dinheiro é diferente do que deixar de oferecer algo de benefício duvidoso.


A Consulta Pública


Após a rejeição técnica da incorporação do Entresto pelo SUS, nada como uma consulta pública que democratize a discussão. A consulta ao público está no protocolo da CONITEC. Coloco aqui o link das manifestações na consulta pública. Em resumo, de 185 manifestações técnico-científicas, em que predominam profissionais de saúde, não houve registro de opinião a favor do relatório da CONITEC, que rejeitava a aprovação. Quase todas opiniões discordavam da CONITEC e uma minoria era neutra. Mas o bom mesmo são as 1.956 contribuições sobre "experiência ou opinião" sobre a incorporação. Nestes predominam opinião de pacientes. Houve 1.956 opiniões sobre a recomendação preliminar da CONITEC, sendo 1.797 contrárias e 159 a favor. Somente 1.303 opiniões foram consideradas por descreveram os motivos pela discordância em relação à recomendação preliminar da CONITEC.

Será que democracia se aplica a incorporação de medicamentos?


A Grande Virada


Após a consulta pública, o parecer contrário do CONITEC transforma-se em um parecer a favor.





Aparentemente, a interação entre um parecer técnico que (embora sugira não incorporação) reconhece sua eficácia e uma manifestação democrática a favor da droga resultou na decisão pela incorporação do Entresto pelo SUS.

Para amenizar, essa decisão trouxe consigo uma pseudorracionalização: a restrição de uso em pacientes com mais de 75 anos, simulando uma decisão criteriosa. 

Vale salientar que essa restrição não está embasada em uma análise correta da evidência, pois na análise de subgrupo não houve interação de idade e eficácia da droga. Um erro de interpretação, que viola o princípio da complacênciaNão se considerou o conceito científico de que “interação é um fenômeno raro” e que subgrupos não devem ser analisados pela significância intragrupo, mas sim pela significância da interação. Esta restrição promove uma injustiça científica. Se for para liberar o uso para um indivíduo de 74 anos, que se libere para o de 76 anos também. 


Epílogo


Assim se deu o sequestro da medicina baseada em evidências. Um paradigma que propõe evidência como o guia de conceitos é usado para promover a influência de uma pseudo-evidência na recomendação de uma nova droga. Um ensaio clínico que viola a essência do método científico (grupo controle) promove a aprovação de uma droga de alto custo pelo Sistema Único de Saúde (SUS) do Brasil. 

O SUS que é o mais surpreendente sistema do mundo, pois consegue (de maneira insuficiente, mas elogiável) suprir universalmente mais de 200 milhões de pessoas, em um país pobre. Observem que os sistemas de saúde que são exemplos no mundo cobrem populações bem menores que as nossas, sem falar que pertencem a países ricos. Precisamos nos orgulhar do SUS, tentar preservar e incrementar sua eficiência. 

Mas o que discuto aqui não diz apenas respeito ao custo monetário dessa droga. Há um custo maior, que é a transformação da medicina em uma profissão guiada por estudos de validade questionável. Uma coisa é dizer que precisamos de evidências, outra é termos evidências fabricadas e publicadas com base em conflitos de interesse. 

Não podemos afirmar que Entresto não é superior ao tratamento tradicional. Mas também não podemos afirmar que seja. Simplesmente, não sabemos o suficiente. 

O paradigma é sequestrado … os pacientes têm suas drogas trocadas com base questionável … predomina o viés do otimismo, seguido do viés de confirmação que nos faz perceber "como a droga está funcionando bem", embora isso seja imperceptível ao olho clínico (vide explicação).  E assim vivemos em um mundo de fantasia, imediatista, que negligencia uma análise criteriosa das evidências como base do pensamento científico. O prejuízo da cultura pseudocientífica é maior do que o desperdício monetário.

Precisamos de inconformismo com a cultura tribal, em que prevalência de opinião é confundida com evidência. A racionalidade deve prevalecer sobre a opinião das massas que aplaudem de pé resultados positivos, transformando especialidades médicas em religiões ou torcidas organizadas. 

Precisamos perceber a diferença entre invenção e inovação.


------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Conheça nosso Curso Online de MBE, clicando aqui.

-------------------------------------------------------------------------------

Comentário do Prof Jairnilson Pain:

Caro Luís,

Parabéns pela oportuna e bem fundamentada análise crítica sobre a atuação de um laboratório privado com relação a uma agência do governo, criada com as melhores das intenções na época, por defensores do SUS. O sequestro da MBE para atender interesses é tão repugnante quanto à consulta pública para legitimar uma decisão questionável  cientificamente. 

Mesmo a democracia na política não significa apenas a manifestação da opinião/vontade da maioria, mas fundamentalmente o respeito e a defesa das minorias. Certamente aquela maioria que mandou sacrificar Jesus Cristo e libertar o criminoso ao seu lado, em detrimento dos seguidores daquela liderança  subversiva, hoje poderia ser questionada. Mas a consulta pública, sem informações e conhecimentos suficientes, além de manipulada, deu no que deu! 

sábado, 10 de agosto de 2019

Maconha Baseada em Evidências


Está gerada a controvérsia. Segundo Thomas Kuhn, filósofo da ciência, controvérsias são um ótimo meio de explorar a natureza das coisas. A controvérsia que me refiro foi gerada pela atitude da ANVISA de colocar em consulta pública a liberação do registro de medicamentos a base de cannabis. Em reação, um ministro do atual governo criticou a iniciativa como um “primeiro passo para legalizar a maconha no Brasil”. Respondeu o diretor da ANVISA que isso nada tem a ver com uso recreativo, que o intuito é “aumentar acesso a medicamentos a base de cannabis” e que “não há nenhum tipo de risco do uso de Cannabis medicinal". 

Merece discussão, pois ao denominar cannabis de “medicamento” o diretor gera a conotação de eficácia e ao falar em “nenhum risco” surge uma conotação de segurança.

Portanto, cabe-nos questionar, há comprovação científica para eficácia e segurança da maconha nas inúmeras indicações propostas?

Prescrever uma substância é um ato profissional, que deve ser respaldado na comprovação de qualidade do produto. A qualidade de uma droga é sua eficácia. Já o uso recreativo é opção de cada um, não é um ato médico, requerendo menor grau de respaldo da eficácia. 

Eu posso optar por fazer uma caminhada diária pela orla, ao lado de amigos, e esse agradável hábito não precisa ser precedido pela comprovação de benefício clínico. Já a prescrição de uma programa de exercício com fins de reabilitação clínica necessita de comprovação.

Portanto, embora o uso medicinal pareça ser algo mais restritivo (menos preocupante socialmente) do que a liberação do uso recreativo, o primeiro requer maior nível de evidência. O uso medicinal tem maior ônus da prova do que o uso recreativo. Esse pensamento não parece ser considerado pelo diretor que argumenta que uso recreativo "é um problema policial", e banaliza o uso medicinal como se esse fosse plenamente justificado por ser simplesmente chamado de medicinal. Parece-me faltar uma “polícia científica em seu pensamento.

Precisamos analisar a probabilidade científica do cannabis ser eficaz. Sabemos que isso depende das plausibilidade biológica que determina a probabilidade pré-teste da hipótese e das evidências científica que comprovam a ideia (ensaios clínicos randomizados). 

Primeiro vamos à plausibilidade. Em minha última postagem comentei da pequena plausibilidade  biológica da acupuntura em melhorar angina do peito através da inserção de agulhas em local remoto ao coração. Cannabis é diferente disso, há uma evidente plausibilidade biológica para sua eficácia.

A plausibilidade está na existência de receptores canabinoides que servem para serem estimulados por endocanabinoides que nosso organismo produz. Portanto, ao administrar cannabis estamos estimulando um sistema fisiológico existente. É a administração de uma substância cuja natureza é feita para reagir a ela. 

No entanto, plausibilidade não garante eficácia. Plausibilidade apenas gera hipótese de eficácia. Sendo assim, o diretor não pode confiar nos receptores canabinoides, precisa de evidências para respaldar seu argumento de eficácia. 

Sendo assim, fui à pesquisa. Teria que ser uma extensa pesquisa, pois as indicações do cannabis são inúmeras, a exemplo de esquizofrenia, dor neuropática, doença de chron, colite ulcerativa, epilepsia, demência, náusea durante quimioterapia, fibromilagia, artrite reumatóide, esclerose múltipla, Síndrome de Tourette. Achei que seria um esforço hercúleo analisar cada uma dessas indicações. No entanto, começou a ficar fácil quando pesquisando revisões sistemáticas na Cochrane percebi que as conclusões eram sempre as mesmas. 

Esquizofrenia: Results are limited and inconclusive due to the small number and size of randomised controlled trials available and quality of data reporting within these trials.

Doença de Chron: The effects of cannabis and cannabis oil on Crohn's disease are uncertain. Thus no firm conclusions regarding the efficacy and safety of cannabis and cannabis oil in adults with active Crohn's disease can be drawn. 

Colite Ulcerativa: The effects of cannabis and cannabidiol on UC are uncertain, thus no firm conclusions regarding the efficacy and safety of cannabis or cannabidiol in adults with active UC can be drawn.

Dor Neuropática: The potential benefits of cannabis-based medicine (herbal cannabis, plant-derived or synthetic THC, THC/CBD oromucosal spray) in chronic neuropathic pain might be outweighed by their potential harms. The quality of evidence for pain relief outcomes reflects the exclusion of participants with a history of substance abuse and other significant comorbidities from the studies, together with their small sample sizes.

Epilepsia: No reliable conclusions can be drawn at present regarding the efficacy of cannabinoids as a treatment for epilepsy.

Demência: This review finds no evidence that cannabinoids are effective in the improvement of disturbed behaviour in dementia or in the treatment of other symptoms of dementia.

Náusea por Quimioterapia: Methodological limitations of the trials limit our conclusions and further research reflecting current chemotherapy regimens.

Fibromialgia: We found no convincing, unbiased, high quality evidence suggesting that nabilone is of value in treating people with fibromyalgia.

Artrite Reumatóide: There is currently weak evidence that cannabis are all superior to placebo in reducing pain in patients with RA.

Esclerose Múltipla: The absolute and comparative efficacy and tolerability of pharmacotherapies to treat ataxia in MS are poorly documented and no recommendations can be made to guide prescribing. 

Síndrome de Tourette: Not enough evidence to support the use of cannabinoids in treating tics and obsessive compulsive behaviour in people with Tourette's syndrome.



E quanto à segurança mencionada pelo diretor? Esse link mostra uma revisão canadense, que menciona 11 revisões sistemática sobre o assunto, sendo consistente a comprovação de que existem  eventos adversos. Afinal, a existência do preço (consequências não intencionais) é sempre uma garantia de qualquer conduta, enquanto o retorno (benefício) é uma possibilidade. Todo investimento é garantia de custo e possibilidade de ganho. Este pensamento está no cerne da filosófica por traz da economia clínica.

Em resumo, "Compared to placebo, medical cannabinoids cause multiple different adverse events in patients, from visual disturbance or hypotension (1 in 3-10) to hallucination or paranoia (1 in 20). Stopping due to adverse effects occurs in 1 in every 8-20 patients. Regardless of the type of medical cannabinoid used, adverse events are common and likely underestimated."

Eventos adversos não tornam o uso medicinal, nem mesmo recreativo, uma contra-indicação, pois tudo na vida tem seu preço. No entanto, não está de acordo com evidências científicas dizer que “não há nenhum tipo de risco do uso de Cannabis medicinal".

Estamos assim em uma situação inusitada. A autoridade máxima da autarquia que serve de filtro para a liberação de medicamentos parece cometer equívocos científicos. Dado o benefício da dúvida, talvez o diretor tenha cometidos esses equívocos porque estava irritado com as colocações do tal ministro. Acho que Thomas Kuhn diria que no Brasil moderno as controvérsias tomam um formato anti-científico, pouco construtivas. Parecem mais brigas do que controvérsias. 

Mas voltando ao tema, como podemos falar em liberação de algo para fins medicinais, sem que o efeito medicinal seja comprovado? Como podemos fazer uma consulta ao público de algo sem evidências científicas? 

O contexto da consulta ao público se justificaria se houvesse eficácia comprovada, a qual precisasse ser ponderada à luz das consequências não intencionais da liberação. Seria como decisão compartilhada em medicina. Não há sentido em discutir com um paciente adotar versus não adotar uma conduta terapêutica que não tenha comprovação. Primeiro algo precisa ser validado como conduta, para depois haver a ponderação da recomendação com base em valores e preferências do paciente (na decisão compartilhada) ou da sociedade (na consulta pública).

Acho totalmente válido discutir legalização da maconha recreacional. Mas não temos base para discutir maconha medicinal. Medicina é profissão.

Isso tudo dá razão à provocação do ministro de que "estão querendo legalizar a maconha no Brasil". Pois se não há base para considerar cannabis um medicamento, sua liberação está sendo baseada em fantasia. E fantasia tem um cunho muito mais recreativo do que medicinal. 

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Conheça nosso Curso Online de MBE, clicando aqui.

Videocast sobre o Tema:















segunda-feira, 5 de agosto de 2019

Acupuntura é melhor do que stent no tratamento da angina estável?


Como cardiologista, não foi fácil aceitar o resultado negativo do ensaio clínico ORBITA há dois anos. Angioplastia coronária com stent não controla a angina? O que me salvou foi minha tendência ao ceticismo científico e amor pela hipótese nula. Sendo assim, consegui na época escrever um filosófico post analisando o valor do ORBITA. Para o tamanho do efeito assumido naquele ensaio, a angioplastia não é eficaz e devemos reconhecer o papel do placebo como parte integrante da eficácia de qualquer terapia.

Como cardiologista, acabei de ser apresentado pelo JAMA Internal Medicine a um ensaio clínico randomizado chinês, que supostamente demonstrou a eficácia da acupuntura no controle da angina estável, em comparação com o placebo.

Assim é demais para mim. Eu tenho que aceitar que stent não é um tratamento muito eficaz para controle da angina estável, e ao mesmo tempo aceitar a acupuntura como uma terapia válida?

De início, não consegui controlar meu viés contra este estudo chinês. Estava severamente inclinado a ler o estudo sem a devida imparcialidade. Mas depois de uma meditação (há evidência disso?), me tornei mais imparcial e capaz de ler o artigo tecnicamente.

Para minha surpresa, encontrei um artigo bem escrito, de acordo com os padrões CONSORT, que preenche os critérios básicos para baixo risco de viés e erros aleatórios. É um ensaio bem dimensionado, com suposições corretas no cálculo do tamanho da amostra, fornecendo poder suficiente para testar a hipótese e precisão aos intervalos de confiança. Metodologia realizada de acordo com a definição a priori publicada em clinicaltrial.gov, sem alteração no protocolo. Conclusão baseada em desfecho primário previamente definido. Randomização central e fechada, dois grupos controle com sham (acupuntura não-meridiana e simulação de acupuntura), análise de intenção de tratar, sem perda de seguimento. Portanto, à primeira vista, parecia ser baixo risco de resultado falso positivo.

Mesmo? Qual é o valor preditivo positivo desse estudo em particular?

Embora a metodologia de um estudo deva ser avaliada de forma independente, seu valor preditivo deve ser avaliado no contexto da probabilidade pré-teste de uma hipótese verdadeira. A probabilidade de pré-teste depende da (1) plausibilidade e (2) quanto os dados anteriores apóiam a hipótese.

Primeiro, é bastante plausível que a abertura de uma coronária obstruída diminua os sintomas da isquemia miocárdica. Embora não equivalente à certeza no paradigma do pára-quedas, a melhora dos sintomas pelo implante de stent coronário é quase óbvia. Por outro lado, melhorar os sintomas de isquemia miocárdica através da introdução de agulhas em uma parte remota do corpo é menos óbvia.

Aprendi que os "meridianos" são baseados na trajetória dos nervos aferentes a serem estimulados pelo procedimento. Dá uma lógica básica à acupuntura, portanto não é o mesmo que a homeopatia. Mas a trajetória do nervo sozinha não é suficiente para gerar plausibilidade em relação a eficácia clínica. Precisamos avançar nos mecanismos. 

Sendo assim, perguntei a dois amigos acupunturistas qual é o mecanismo de ação da acupuntura. Um primeiro me deu vários mecanismos diferentes e reconheceu que não tinha certeza; o outro prometeu “conversar comigo depois”… ainda espero.

Isso confirma minha impressão epistemológica de que a eficácia da acupuntura no tratamento da angina tem baixo nível de plausibilidade biológica. Na biologia, os mecanismos da doença são complexos e multifatoriais. Por outro lado, o verdadeiro mecanismo de um tratamento eficaz está normalmente relacionado a apenas uma via. Propagandas fantasiosas costumam propor várias vias para a eficácia de um mesmo tratamento, sem perceber que essa lógica vai de encontro com a filosofia da ciência. É improvável que uma ferramenta criada para uma função surja com uma segunda ou terceira capacidade de interferir no desfecho (os efeitos pleiotrópicos). Mas somos frequentemente apresentados a vários mecanismos no intuito de gerar uma impressão de terapias onipresentes. 

Sabendo-se que a criação de uma ferramenta é baseada em um mecanismo, seria muita coincidência que a mesma aparecesse com um segundo mecanismo benéfico para o qual não foi criada. Parece estranho, quase um milagre, que uma intervenção como acupuntura  tenha tantas vias benéficas (imunológicas, anti-inflamatórias, melhora do fluxo sanguíneo, relaxante muscular, melhora da mobilidade muscular). Os tais efeitos pleiotrópicos das coisas são ou mero reflexo do efeito principal ou fantasias teóricas.

Em relação à evidências empíricas prévias sobre acupuntura em angina estável, surpreendentemente, encontrei no BMJ uma revisão sistemática de ensaios clínicos randomizados que mostra efeito positivo consistente (sem heterogeneidade) dessa terapia no controle da dor. No entanto, todos os ensaios foram classificados como alto risco de viés devido à falta de cegamento. Um estudo com alto risco de viés não serve para aumentar a probabilidade pré-teste de uma hipótese ser verdadeira.

Finalmente, as pessoas costuma usar o argumento da "terapia milenar" em favor da acupuntura. Bem, eu não sei de nenhum "critério milenar" a ser levado em consideração para a probabilidade das coisas serem verdadeiras. Afinal, mitos também são milenares.

Assim, de forma conservadora, devemos considerar a eficácia da acupuntura no controle da angina como de baixa probabilidade pré-teste. Com isso, não estou afirmando que não existe, apenas colocando que não temos subsídio para considerar provável.

Quando encontramos uma evidência muito boa em favor de uma hipótese improvável, a probabilidade final não será alta. Talvez a boa evidência aumente a probabilidade para moderada, mas ainda precisa de confirmação (reprodutibilidade).

Mas o estudo chinês realmente representa uma boa evidência? Assim decidi comparar as metodologias do estudo ORBITA versus o estudo chinês. Claramente, ORBITA tem um maior respeito pela hipótese nula. Duas questões, não avaliadas pela checklist tradicional de risco de viés:

Subjetividade do desfecho primário: enquanto ORBITA escolheu um critério objetivo (tempo de exercício no teste de esforço), os chineses escolheram um critério subjetivo autorreferido (número de eventos de angina por semana).

Eficácia de cegamento: enquanto ORBITA relatou o índice de cegamento, o ensaio chinês não se incomodou com isso. Nesse caso, devemos considerar que o acupunturista não era cego e o paciente estava plenamente consciente. Quão cego realmente foi este estudo de acupuntura? Faltou a avaliação pelo índice, em que se pergunta ao paciente em que grupo ele acha que está, e a frequência de resposta deve ser igual entre os grupos de alocação. 

No final, embora cardiologista, devo reconhecer como superestimado o valor do implante de stent coronário no tratamento da doença coronariana estável. Quanto à acupuntura, não há base para que esta se torne o futuro da intervenção coronária.

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------


Conheça nosso Curso Online de MBE, clicando aqui.

domingo, 7 de julho de 2019

Intenção de Tratar: a incompreendida diferença entre crossover clínico e metodológico


Intenção-de-tratar é considerada a análise apropriada para testar “superioridade” em ensaios clínicos randomizados. Nesta abordagem, os indivíduos são analisados ​​de acordo com o seu grupo de alocação original, independentemente do tratamento real recebido, evitando o viés de confusão causado pela exclusão de pacientes não aderentes (análise por-protocolo). Ou seja, um paciente randomizado para o tratamento será analisado como tratamento mesmo se não tiver realizado o tratamento; assim como um paciente randomizado para controle será analisado como controle mesmo se tiver cruzado para tratamento. Parece contraintuitivo, mas é o melhor método para evitar perda do efeito da randomização.

Por outro lado, o problema da intenção-de-tratar é o viés pró hipótese nula, pois na medida em que pacientes cruzam (crossover) para outro grupo, o efeito perceptível da intervenção se atenua, pois diminui o contraste de tratamento entre os dois grupos. Os grupos tendem a ficar mais semelhantes em desfechos. 

No entanto, esta crítica é inadequada quando se trata de crossover clínico, fenômeno que será descrito nesta postagem, o diferenciando do crossover metodológico.

Esta foi a principal crítica recebida pelo ensaio clínico CABANA, publicado este ano no JAMA, que frustrou cardiologistas que esperavam ver a comprovação do benefício da restauração do ritmo sinusal, agora pela técnica de ablação, mais competente do que drogas antiarrítmicas. Como “solução psicológica” para o inconformismo com o resultado, entusiastas preferiram considerar o estudo inconclusivo, devido ao crossover de 27% dos pacientes do grupo controle, que acabaram sendo submetidos a ablação ao longo do seguimento de 48 meses, o que foi interpretado como um viés gerador do resultado negativo.

Este crossover deve ser um aspecto relevante na interpretação do CABABA? Meu argumento é que não. No entanto, independente dos objetivos didáticos dessa postagem, o estudo CABANA tem outros problemas que o tornam mais exploratório do que confirmatório: estudo "pequeno" (número de eventos), aberto, modificação a posteriori do desfecho primário. O CABANA, mesmo se fosse positivo, não seria um estudo confirmatório.

No entanto, a crítica ao CABANA tem sido concentrada no crossover, uma crítica que não considera a essencial diferença entre crossover clínico e metodológico. O primeiro deve ser considerado um viés, ocorre independentemente da resposta clínica ao tratamento alocado e mais comumente é na direção do grupo ativo para o grupo controle. Por exemplo, um paciente randomizado para um tratamento não o recebe porque ele teve uma piora do estado de saúde ou morreu antes de passar pela terapia. A eliminação desse tipo de paciente da análise torna o grupo ativo de melhor prognóstico e cria um viés em prol da rejeição da  hipótese nula.

Por outro lado, proponho o termo “clínico” para um crossover do controle para o tratamento e que ocorre quando os pacientes não estão indo bem com a abordagem mais conservadora. Nesse caso, depois de tentar ser conservador, os médicos decidem mudar para o tratamento ativo porque a primeira escolha (aleatória no estudo) parece não estar funcionando bem. Este tipo de cruzamento não deve ser visto como uma limitação se o estudo testar a hipótese pragmática de “qual deve ser a primeira escolha”, em vez de “qual deve ser a única escolha”.

A base para considerar o “crossover clínico” como imparcial é a ideia de que é a escolha médica inicial que está sendo testada. É preciso saber se a conduta mais complexa deve ser a escolha inicial de tratamento. Esse teste deve levar em conta a desejada liberdade de um médico em mudar sua ideia de acordo com a evolução clínica. Por exemplo, se o paciente experimentar dificuldades para controlar a frequência cardíaca ou se tornar muito sintomático pela arritmia, o médico deve mudar de ideia e indicar a ablação. Isto não invalida o teste da escolha inicial. Apesar de 27% de crossover, pode valer a pena tentar primeiro uma estratégia mais conservadora, pois esta preveniu necessidade de ablação em 73% dos pacientes, sem aumentar desfechos clínicos.

Esta foi a mesma ideia que “protegeu” o ensaio clínico COURAGE deste tipo de crítica. O COURAGE testou a hipótese de que a intervenção coronária percutânea de rotina é superior ao manejo clínico em termos de prevenção de eventos coronarianos maiores. Foi um estudo negativo que mudou o paradigma da intervenção em pacientes estáveis.

Em COURAGE, apesar de um cruzamento de 30% do grupo controle para intervenção, o estudo não foi considerado inconclusivo. Aqueles eram pacientes que se tornaram refratários ao manejo clínico e necessitaram de terapia invasiva. Ainda assim, a abordagem conservadora valeu a pena porque funcionou em 70% dos pacientes, sem aumento de eventos cardiovasculares maiores.

As questões clínicas têm uma natureza pragmática e servem para orientar a primeira escolha do médico. A hipótese do CABANA tem uma natureza pragmática. Se CABANA fosse criado para avaliar se ritmo sinusal é melhor do que fibrilação atrial (conceito científico), o crossover seria um problema. Mas este conceito científico é óbvio e não é o motivo do estudo. A dúvida é se devemos nos aventurar a indicar de rotina controle do ritmo, ao invés adotar primeiro o mais simples controle de frequência. 

Do ponto de vista da hipótese pragmática (o que devo fazer), a análise por intenção-de-tratar com crossover clínico aproxima o estudo do mundo real. Por outro lado, esta reduz a validade interna de um estudo que testa uma hipótese conceitual (lei da natureza).

Devemos evitar críticas inadequadas a estudos que têm em sua própria natureza a possibilidade de crossover clínico, pois na prática clínica os médicos devem ter a liberdade de mudar sua abordagem para a mais agressiva se a escolha conservadora não estiver funcionando bem. Mas estes médicos precisam saber se vale a pena tentar primeiro o método mais simples. 

Se for um teste da primeira opção, o cruzamento clínico não é um viés, ao contrário, dá sentido pragmático ao estudo. A partir dessa percepção científica, o estudo CABANA deixaria de ser inconclusivo e ganharia valor como sugestivo da postura conservadora. 

O ônus da prova está em condutas mais agressivas, pois a natureza do agressivo guarda mais consequências não intencionais do que o conservador. A lógica do pensamento não pode ser invertida. Não há necessidade da "comprovação" de ausência de benefício para que algo deixe de ser a primeira opção. A necessidade é de comprovação de benefício, sempre. 

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------


Conheça nosso Curso Online de MBE, clicando aqui.