domingo, 24 de janeiro de 2021

Medicina Baseada em Evidências não pode ser uma imposição

 

Manifestações sugerindo que Conselhos regulem o exercício da medicina no sentido de decisões baseadas em evidências têm se tornado frequentes. Estes recentes artigos e cartas abertas são motivados pela  notória irracionalidade das prescrições de drogas fantasiosas para COVID-19. Se por um lado o diagnóstico de irracionalidade é adequado, questiono a efetividade da solução proposta. 


Este tipo de proposta me parece ingênua e talvez advenha do parcial entendimento do que se trata “medicina baseada em evidências”. Mais que uma forma de agir (prescrever), é uma forma de pensar (racionalizar). E não impomos maneiras de pensar … podemos, influenciar, educar, motivar e moldar uma cultura em prol da racionalidade científica. Mas isso não se faz por regulamentação. 


A atividade médica tem duas vertentes, uma técnica e outra cognitiva. A primeira pode ser regulada com base em regras: posso obrigar que todo cirurgião, antes da cirurgia, faça um checklist para aumentar segurança de seu ato médico. A segunda, é impossível de regular, pois é uma atividade interna do médico (inside-out), um processo de decisão baseado em incerteza. 


Imagine que decidíssemos proibir (tornar um crime) a prescrição individual de antimaláricos, remédios de verme e de piolho para tratamento de COVID-19. A regulamentação (proibição) poderia prevenir eventos adversos dessas drogas, no entanto não estaríamos resolvendo o principal efeito colateral deste tipo de prescrição: a promoção da cultura da irracionalidade ou da cultura da fé aplicada a atos profissionais. Não estaríamos entrando no cerne do problema. Estaríamos isentando o médico da responsabilidade de pensar, defender e assumir suas próprias decisões. 


Entendo a preocupação contida nestas manifestações. Porém, do ponto de vista de um acadêmico cuja atividade principal há 15 anos é o ensino do pensamento científico aplicado a decisões médicas (medicina baseada em evidências), estas propostas de regulamentação parecem simplórias. Não podemos criminalizar a irracionalidade, pois esta é inerente da mente humana. O caminho é a discussão, não a polarização; o treinamento, não a imposição ou punição. 


Pior, este tipo de conduta (a regulamentação) nem mesmo seria “baseada em evidências”. Há uma vasta literatura comportamental apontando para a incerteza do efeito benéfico de proibições. Seria um paradoxo, impor medicina baseada em evidências sem evidências de que esta imposição seria benéfica para a sociedade. 


A ingenuidade desta proposta reside também na falta de percepção de que atos médicos irracionais ou não baseados em evidências são (muito) prevalentes em medicina, fazem parte de nosso cotidiano … o fenômeno da cloroquina não surgiu com a COVID-19, sempre existiu. E há “cloroquinas” muito mais prejudiciais para a sociedade e indivíduos. 


Boa parte dos atos médicos irracionais não aparentam ser esdrúxulos. O maior perigo mora no que parece benéfico, mas não é. São as condutas inerentemente benéficas, porém aplicadas de forma inadequada e excessivas. Por exemplo, angioplastia coronária é um grande advento, muito benéfico em pacientes com infarto do miocárdio, porém fútil e prejudicial em pacientes estáveis assintomáticos ou oligossintomáticos. Quimioterápicos, alguns eficazes se bem indicados, são utilizados em condições de extrema futilidade. Diagnósticos, parte essencial da prática médica, ganham potencial maléfico quando feitos fora do contexto clínico (overdiagnosis). São estes tipos de “cloroquinas” que mais devem nos preocupar. E estes não podem ser regulados, pois dependem do pensamento médico. 


Achar que a solução está nos Conselhos de Medicina é reduzir a medicina a uma profissão meramente técnica …. é reduzir o paradigma da medicina baseada em evidências a uma fantasia regulamentar. 


Na verdade, não existe “medicina baseada em evidências”, este termo é apenas um avatar do que  deveríamos simplesmente denominar de “medicina”. Diferente da medicina tradicional, milenar, a medicina contemporânea tem a possibilidade de ser norteada por conceitos científicos advindos de um método novo (científico), criado no início do século passado. Hoje podemos e devemos utilizar evidências (de qualidade) como bússola no processo de decisão. 


Podemos ir mais fundo da descrição do processo médico… Decisões não devem ser apenas cópias de evidências científicas. O processo cognitivo deve ser norteado por conceitos científicos comprovados, mas também levar em conta particularidades clínicas e preferências do paciente, além de características do ecossistema a sua volta. 


A qualidade do processo de decisão médica reside na principal característica que define o problema: a incerteza. Sendo medicina a tomada de decisão diante da incerteza, o objetivo não será  a decisão certa, esta não existe no momento da escolha. Só saberemos o que foi certo (ou errado) depois. O objetivo é a melhor decisão. Não podemos confundir certo e melhor. A escolha do melhor é um processo probabilístico e as probabilidades residem nas evidências. Na verdade, “evidências são um meio, não um fim.”


Esse processo não pode ser regulado. Seria como querer regular como dirige um piloto de Fórmula 1. Diferentemente de ser regulamentado, este piloto pode evoluir com treinamento, aprimoramento reflexivo, cognitivo. Portanto, ao invés de regulamentação, precisamos de evolução da habilidade de pensamento e atitude reflexiva. 


Mas isso não basta, precisamos de algo que promova motivação intrínseca em prol desta evolução. Como fazer isso em um mundo cuja motivação está nos poucos minutos de fama advindos de postagens no Instagram (motivação extrínseca)?


O autor comportamental Daniel H. Pink propõe que um dos pilares da motivação intrínseca é a sensação de maestria. Não foi por acaso que fiz analogia com pilotos de Fórmula 1, pois estes remetem à excelência da pilotagem. E aqui está uma  solução para potencializar a racionalidade científica no médico. A indução da motivação intrínseca pelo desejo de excelência. 


Esta “indução” é denominada pelos cientistas comportamentais de nudge. Precisamos estimular as novas gerações (e as velhas também) à procura da excelência cognitiva, não apenas a técnica. No dia em que se tornar interessante procurar a maestria no processo de decisão, todos vão querer ser interessantes. Imaginem um mundo em que a “moda” é a racionalidade científica. 


Neste novo mundo, a mentalidade da prescrição (de qualquer coisa) baseada no paradigma da ação dará lugar à motivação pela excelência da escolha cognitiva. Neste mundo, médicos sentirão vergonha de prescrever cloroquinas e desejarão postar das redes sociais a maestria de seus processos de decisão baseados em incerteza e probabilidade. 


Não só médicos, toda a sociedade. Afinal, "medicina" é um termo genérico, advindo do latim mederi que significa “escolher o melhor caminho”.


O melhor caminho não está na regulamentação da maestria médica. 


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sexta-feira, 1 de janeiro de 2021

2021: o Novo Valor da Incerteza



Em dezembro de 2019 vivíamos um outro mundo. Foi naquele mês que concluí minha TED Talk desejando um “ano novo imprevisível”. Era minha forma de valorizar nossa volatilidade, afinal meu tema era “O Valor da Incerteza”. 

Eu não tinha ideia de que a conclusão de minha talk se tornaria tão real. Do ponto de vista coletivo, vivemos o ano mais imprevisível de muitas décadas … O problema foi que o imprevisto veio na forma de uma maldição que causou 1.8 milhões de mortes. 


A princípio, eu poderia interpretar que a vida me ensinou a não desejar tanto o imprevisível, que é muito arriscado “brincar com a própria sorte”. Por outro lado, o maior benefício da valorização da incerteza não está nas boas surpresas que podem advir do acaso, pois quando temos sorte não precisamos de soluções cognitivas. O principal valor da incerteza está em utilizar o incerto para solução de problemas, pela construção de boas decisões clínicas, populacionais e pessoais. 


Por este motivo o desejo do imprevisível se tornou mais essencial em 2020. Desejar o imprevisível é reconhecê-lo como a principal lei da natureza, e utilizá-lo para tomada de decisões racionais. 


Essa racionalidade tem duas utilidades principais: primeiro, evitar uso excessivo de condutas médicas que remetem a uma futilidade prejudicial; segundo, evitar relutância excessiva nos processos de decisão. 


A primeira situação é a mais tradicionalmente discutida em medicina baseada em evidências: overuse. Se refere a evitar condutas que fantasiam uma segurança perceptível, mas reduzem a segurança real. Esse foi o ponto central de minha TED Talk no ano passado, quando usei o exemplo clínico do rastreamento da doença coronária em Papai Noel (overuse), nas vésperas do natal, e suas prováveis consequências não intencionais em cascata. 


Esta primeira aplicação da incerteza, que diz respeito ao paradigma clínico (individual), pode ser aplicada ao uso de tratamentos sem evidências de qualidade e com probabilidades a priori quase nulas. Nestes casos, a probabilidade de consequências não intencionais (clínicas, sociais, cognitivas, culturais) supera a ínfima probabilidade de benefício individual. Mas isso não é novidade em medicina, nem surgiu na era COVID. É apenas reflexo da antiga prática medica de confundir crença e evidência.


O que o ano de 2020 nos trouxe foi a relevância do segundo aspecto sobre a necessidade de valorização da incerteza. No final de 2020, a TED Talk II, se houvesse, seria o valorizar da incerteza em prol da assertividade de nossas decisões. Afinal, medicina baseada em evidências não é medicina baseada em certeza. Eu preferiria denominar de medicina baseada em incerteza ou baseada em probabilidade. Evidências servem para nos esclarecer a respeito das probabilidades, não para nos dar certeza. A assertividade de nossas decisões não podem depender de uma certeza que não existe, mas sim no saber raciocinar com o uso da incerteza. 


Evidência científicas, mesmo as de qualidade, não nos trazem certezas de consequências positivas. Uma conduta baseada em evidências (empíricas) confirmatórias de eficácia não é necessariamente a conduta “certa”. Na verdade, é a “melhor” oferta probabilística. Assim como uma conduta de plausibilidade extrema (evidência não empírica, naturalmente óbvia) não é garantia de benefício. Por exemplo, uma dose de insulina bem indicada pode promover hipoglicemia, queda, TCE e morte. Enfim, tudo se resume a escolha das melhores probabilidades. 


Evidências (empíricas ou naturais) ajudam a mensurar o grau de incerteza e avaliar se este ultrapassou o limiar do processo de decisão. Ultrapassando o limiar, incerteza não deve ser confundida com insegurança. 


Portanto, não escolhemos um conduta por termos certeza de seu resultado, mas por percebermos uma probabilidade que pesa assimetricamente para o benefício em relação ao potencial dano. E no caso de fenômeno sistêmico (populacional), a assertividade das condutas é reforçada pelo benefício exponencial. 


Aparentemente não estávamos treinados neste racional quando a pandemia nos pegou, de surpresa.


Em paralelo com surgimento do maior fenômeno sistêmico do último século, o valor da incerteza foi substituído pelo “apego à dúvida”, quando no início da pandemia surgiam controvérsias intensas a respeito do benefício de medidas de controle da transmissão da doença, muitas destas medidas de plausibilidade extrema, benefício exponencial, que faziam parte de conceitos científicos epidemiológicos bem estabelecidos. Até mesmo o conceito de custo-efetividade que se aplica a condutas individuais (quando muitos devem pagar o preço para um se beneficiar) foi sequestrado em prol do apego à dúvida. Epidemia é um fenômeno sistêmico, único. E há um único tratamento para um único problema, um único doente: a população. Não há muitos pagando para um se beneficiar.


A esta controvérsia se seguiu a irracional inversão do ônus da prova, quando proliferaram os ensaios clínicos no intuito de comprovar ineficácia de terapias de ínfima probabilidade a priori. A dúvida foi depositada na inexistência, sem perceber a incoerência científica desses processos de pesquisa. 


E no final do ano, quando nos chega a melhor solução, presenciamos o apego à dúvida no questionamento da eficácia ou segurança das vacinas. 


Nestes processos, falta a percepção de que dúvida é uma propriedade intrínseca da medicina. E certas decisões devem ser tomadas de forma assertivas, com base no limiar de dúvida. O grau de dúvida deve ser moldado pelas evidências empíricas de eficácia ou por princípios de racionalidade como plausibilidade extrema ou assimetria. Neste momento, entendendo que fé é inerente ao ser humano, devemos ter cuidado para que não ajustemos esse limiar de acordo com nossas crenças.  


Valorizar a incerteza é utilizar a dúvida como parte de um processo racional, que nos remete a probabilidades. Devemos evitar o (1) apego a certeza como justificativa de atos fúteis e (2) o apego à dúvida como justificativa para negar o potencial probabilístico de medidas de grande impacto potencial. 


Essa irracionalidade do uso inadequado da incerteza não decorre de má intenção, pelo menos em minha opinião. O que ocorre é que nossa sociedade ou sistema de educação pouco discute processos de decisão. Em medicina, profissão cuja essência está em tomar decisões frente a incertezas, não é diferente. Estávamos órfãos de racionalidade quando a pandemia nos pegou de surpresa. E essa é uma lição importante, precisamos nos alfabetizar cientificamente.


 Por outro lado, “se o vento apaga a vela, por outro lado aumenta o fogo”, como diz Nassim Taleb. Ser antifrágil não é apenas ser resistente ao choque, mas é crescer com o choque. Podemos, se quisermos, utilizar a volatilidade que a pandemia nos trouxe para nos tornarmos mais fortes cognitivamente. Para isso, precisamos discutir sobre racionalidade, em um formato não polarizado. Uma discussão de conceitos, evitando controvérsias pontuais ou pessoais. Uma discussão impessoal, quase anônima, na qual as ideias interagem quimicamente em prol de uma nova fórmula. A fórmula da racionalidade. 


Nos tornamos frágeis enquanto sociedade quando politizamos uma discussão que deveria ser permeada de pureza científica. Condutas médicas ou opiniões epidemiológicas hoje são confundidas com condutas de direita ou de esquerda. A irracionalidade ou exagero não está apenas nos de opiniões contrárias às apresentadas neste texto. Percebo inadequação ou exagero em posicionamentos de "defesa da ciência", quando estes são influenciados por posicionamentos políticos. Morro de medo de me tornar um dogmático científico. 


Ambos os lados do corredor político tem faltado com racionalidade, quando permitem que posicionamentos médicos ou científicos sejam contaminados por tendência política. Nessa hora, o legítimo da política é utilizado de forma ilegítima. 


Ciência e política possuem importante interface, na medida em que decisões políticas devem ser baseadas em evidências científicas. Mas cometemos um grande equívoco quando invertemos os fatores dessa equação e deixamos nossas posições científicas serem influenciadas por preferências políticas. E essa é nossa tendência, sem querer. Assim, se quisermos promover de fato uma discussão em um plano maior, isento de vieses ideológicos em qualquer dos dois sentidos, precisamos separar as coisas. 


É por tudo isso que continuo desejando um ano novo imprevisível. Enquanto o controle da epidemia de coronavírus se tornou previsível, desejo algo quase inusitado: o surgimento da racionalidade nos processos de discussão científica. Que saiamos antifrágeis de uma epidemia que nos ensinou não apenas que vírus representam uma ameaça à humanidade. Essa pandemia nos ensinou que nossa principal ameaça está nas reações aos desafios permeada pelo conflito de dois interesses assimétricos: o interesse na solução e o interesse ideológico. 


Que a volatilidade de 2021 nos surpreenda com a vacina da racionalidade. 


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sexta-feira, 18 de dezembro de 2020

Vacinas COVID-19: "Elefante na Sala" de Evidências

 


Este texto é composto de três partes. A primeira e a última são reflexões, a respeito da interface entre ciência e comportamento social. A parte do meio traz uma análise crítica das evidências, onde tento resolver dúvidas justificáveis e injustificáveis, mostrando o tamanho do elefante na sala


Finalmente passou o azul de novembro e entramos em dezembro. Não me refiro ao dezembro das cores que promovem “conscientização” sobre questões de saúde. Este é um dezembro mais especial: o mês marcado pela aprovação da primeira vacina para prevenção da COVID-19. A primeira de muitas vacinas que promoverão o controle da pandemia em 2021. 


Em paralelo à rigorosa aprovação da primeira vacina, surge uma crescente discussão a respeito de eficácia e segurança. Questionamentos em redes sociais, longos programas de televisão, proliferação de webinars cujos títulos conotam necessidade de esclarecimentos, como se este fosse um assunto confuso: “o que precisamos saber”, “benefícios e riscos”, para mencionar alguns recentes.


Negacionismo? Não chega a tanto. É algo subliminar. Uma excessiva preocupação com detalhes, como se estes fossem mais importantes do que o elefante na sala.


Recebo mensagens de colegas médicos, pedindo minha opinião, inseguros em relação a alguns aspectos. Alguns me questionaram se eu me vacinaria nesse momento. Meu impulso inicial tem sido de uma certa impaciência, que surge da simplicidade com que vejo esta questão. Só consigo enxergar o elefante na sala, de tão grande que é: historicamente, uma das maiores vitórias da história da tecnologia médica, desenvolvida em tempo record, eficácia enorme (imenso tamanho de efeito), utilidade epidemiológica sem precedentes, custo clínico (risco) baixíssimo. 


Esse elefante deveria ofuscar detalhes irrelevantes: “quanto tempo vai durar o efeito da vacina”, “ pessoas imunizadas são capazes de transmitir alguma doença”, "se a vacina reduz a severidade da doença", “a preocupação com o ineditismo da tecnologia baseada em RNA”, só para citar alguns. Há uma evidente assimetria entre o nível de evidência que já dispomos e o interesse no debate baseado em questões secundárias. O problema é que estas tantas dúvidas contaminam a percepção do geral. 


Mas a maior assimetria é a externa ao assunto. Normalmente, médicos superestimam o potencial benefício das condutas e subestimam o dano. No caso da vacina do COVID-19, parece haver uma estimativa (sensação) inversa ao comumente observado. 


Há uma assimetria evidente entre a cautela com detalhes da vacina e a falta de cautela ao instituirmos atos médicos populares, sem comprovação de benefício, caracterizando uso inapropriado ou overuse. Não vemos tamanha preocupação em questionar risco/benefício quando o novembro se torna azul (rastreamento de câncer de próstata), o outubro rosa (rastreamento de câncer de mama), ou o setembro vermelho (check-ups cardiovasculares). Nestes meses, isso sim, deveria haver mais debate. Nesse nosso dezembro, nos beneficiaríamos de menos debate e mais assertividade das ações. 


Foram tantos os questionamentos que resolvi sair de minhas férias cognitivas que começaram há 5 dias e escrever esse texto. Um texto permeado de certa impaciência, mas muita reflexão. 


É bem verdade que precisamos esperar a publicação do resultados das demais vacinas para reforçar essa percepção de sucesso. Não é uma questão de debates e opiniões. É apenas uma questão de leitura de evidências para discriminar as vacinas eficazes e seguras. Estas existirão e espero que sejam quase todas.  


Neste momento, o único ensaio clínico publicado em sua integridade em revista científica foi o da Pfizer, disponível no NEJM. Por isso farei a leitura deste estudo, cristalino em vários aspectos. Reforçando o otimismo, essa semana o FDA disponibilizou os resultados da vacina da compainha Moderna, que parece ir no mesmo sentido da vacina da Pfizer. Quanto à vacina da Oxford, foi publicado no Lancet resultados de uma análise interina (um tanto confusa), o que me faz preferir esperar a publicação final. 


Pareço aqui um tanto contraditório em protestar quando à assimetria de incerteza, pois tenho proposto a incerteza como o cerne do pensamento médico. É a incerteza que promove a maestria do pensamento probabilístico. Afinal, “medicina é a ciência da incerteza”. 


No entanto, devo enfatizar que incerteza não é o mesmo que insegurança. Precisamos mensurar o grau de incerteza, a partir das evidências. Neste post analisarei a qualidade da evidência e “tamanho do efeito” (impacto do benefício) da vacina da Pfizer. A análise da Pfizer serve de pano de fundo para o potencial benefício e segurança das vacinas em geral, e como isso tem se traduzido na percepção da comunidade médica e da sociedade.



Análise de Peculiaridades das Evidências


O estudo da Pfizer constitui um grande ensaio clínico, com poder estatístico e precisão suficiente para rejeitar a hipótese nula com baixo risco de erro tipo I e alta precisão na estimativa do tamanho do efeito. Não houve mudança de protocolo ou desfecho primário quando o artigo é comparado à publicação a priori da sua metodologia. Trata-se de um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, cujo desfecho primário é a ocorrência de COVID após a segunda dose. 


Ausência de Placebo Ativo


Uma das “preocupações” é a de que não houve "placebo ativo" no estudo da Pfizer (nem da Moderna), ou seja, o uso de algo no grupo controle que promovesse semelhantes efeitos adversos (como vacina para outra doença). Placebo ativo é importante quando o tratamento causa efeitos adversos que podem "desmascarar" o cegamento. O paciente acaba por saber que tomou a vacina.


No entanto, o maior problema de estudos abertos (ou desmascarados) está na subjetividade do desfecho. Primeiro, o desfecho COVID-19 ganha objetividade na medida em que necessita de uma confirmação laboratorial. Isso reduz o risco de viés, mas não elimina de todo, pois pacientes que imaginam não ter sido vacinados podem reportar mais sintomas, serem mais testados e apresentarem maior incidência. No entanto, neste estudo controlado com placebo passivo, é pouco provável que esse mecanismo justifique o tamanho contraste entre os dois grupos (168 casos versus 8 casos de COVID-19). Podemos imaginar uma superestimava, mas não no nível de provocar tamanho contraste. 


Intenção de Tratar Modificada


Análise por intenção de tratar é aquela que mantém todos os indivíduos no grupo originalmente randomizado, mesmo que estes não tenham recebido a conduta para a qual foram alocados. Esta técnica previne que se perca o efeito homogeneizador da randomização, principalmente porque pacientes que violam o protocolo são de risco diferente da média.


Intenção de tratar modificada ocorre quando essa regra não é obedecida plenamente e alguns dos indivíduos são excluídos da análise. É um sinônimo (eufemismo) de análise por protocolo, que gera um viés em prol do tratamento.  


No estudo da Pfizer, três tipos de pacientes foram excluídos após a randomização: aqueles em que houve violação de alguma forma do protocolo (99 não usaram nenhuma dose de vacina/placebo, 600 não usaram a segunda dose), os que tiveram menos de 2 meses de seguimento e os poucos que tiveram infecção entre a primeira e segunda dose da vacina, tornando impossível avaliar a eficácia das duas doses. Assim, do total de 43.500 pacientes randomizados, 37.700 foram analisados. Ficaram de fora em torno de 14% dos pacientes randomizados, um número compatível com o usual crossover em estudos intervencionistas. Normalmente consideraríamos de alto risco de viés uma análise por protocolo ou intenção de tratar modificada neste situação. Mas neste caso das vacinas há uma novidade metodológica a considerar. 


Estudos de vacina tem duas particularidades que fazem da análise por protocolo adequada. Primeiro, vacina é uma conduta universal (não decidida pelo médico com base no quadro do paciente), aplicada a pessoas sem a doença em questão. Sendo assim, a violação do protocolo não ocorre por uma mudança de conduta com base no quadro do paciente, é muito mais um evento estocástico, aleatório, não enviesado. Isso reduz o efeito de confusão criado pela exclusão após a randomização. Segundo, vacinas tem normalmente um imenso tamanho de efeito, diferentes de tratamento em geral. Desta forma, computar pessoas que não usaram vacina como se tivessem usado (e vice-versa) promoveria uma grande mudança no resultado da eficácia. Uma mudança maior do que o eventual efeito de confusão da análise por protocolo. 


Desta forma, estudos de vacinação representam uma daquelas situações em que análise por protocolo ganha um nível de evidência pelo menos semelhante à análise por intenção de tratar.


Sendo assim, considero que estamos diante de uma evidência confirmatória, confiável, de baixo risco de viés e erro aleatório. 



Tamanho de Efeito (eficácia)


Imenso! A análise principal foi por pessoas-ano (hazard), mas para simplificar descreverei em percentual de infectados (risco): no grupo vacina a incidência de COVID-19 foi 0.04% (8 casos), comparado a 0.88% (162 casos) no grupo placebo. Isso representa um risco relativo de 0.05 (isso mesmo, quase zero), o que se traduz em redução relativa do risco de 95%, com intervalo de confiança altamente preciso (90% - 98%). 


Esse enorme tamanho de efeito representa praticamente eliminação do desfecho indesejado, algo muito raro em bons tratamentos de doenças, cuja redução relativa do risco fica em torno de 20%-30%. Vacinas, no entanto, diferem do usual. O benefício de muitas vacinas chegam a praticamente 100% em muitos casos. Assim, essa magnitude de benefício não é surpresa, nem é "bom demais pra ser verdade". É o esperado, e que agora começa a se confirmar.  


Confirmado portanto que esta vacina de RNA é altamente eficaz, aumentando a probabilidade de outras apresentarem resultados semelhantes, tal como sugerido pelos dados ontem apresentados da vacina da Moderna. 


Essa perspectiva reforça o elefante na sala.



Efeito Concreto (NNT Individual versus Populacional)


Sabemos que o número necessário a tratar (NNT) tradicional deriva da probabilidade individual de um paciente que recebe um tratamento desfrutar do benefício. Essa probabilidade é a redução absoluta do risco. Comentamos em nosso seminal artigo de 31 de janeiro que o risco individual de uma pessoa adquiria a doença, mesmo em meio a esta pandemia, não é muito alto. Por exemplo, os gritantes 7 milhões de casos do Brasil promovem uma probabilidade individual do evento ocorrer de 3%. No estudo da Pfizer, a incidência da doença no grupo placebo foi ainda menor, 0.88%. 


Assim, embora a redução relativa do risco seja enorme, a redução absoluta do risco foi de apenas 0.84% (0.88 - 0.04), o que resulta em um NNT tão alto quanto 119. Em uma análise individual, não nos impressionaríamos tanto com este tratamento.


No entanto, vale lembrar que, na ausência de isolamento, uma pessoa doente potencialmente contamina 3 outras pessoas (R = 3). Assim, esses 119 preveniriam não apenas 1 caso, mas 4 casos, reduzindo o NNT para 30. Esse já é o início do pensamento sistêmico. 


Mas o pensamento sistêmico toma sua maior forma quando entendemos o verdadeiro caráter populacional deste tratamento. Neste caso, não temos um conjunto de doentes, temos apenas um doente: a população. Não vacinaremos pessoas. Vacinaremos a população. 


Esse nosso paciente, a população, terá sua doença (pandemia) curada se vacinada, e já vimos que não terá a resolução do quadro se não for vacinado. Assim, surge um fenômeno raro: o NNT será 1, caso 70% das pessoas seja vacinada, a doença (pandemia) se resolverá. 


Estamos assim com um benefício exponencial. O NNT populacional é quase determinístico. E está incorreto usar o paradigma do NNT clínico (individual) nesta questão.


Essa perspectiva reforça o elefante na sala. 



A Irracional Dúvida quanto ao Impacto em Letalidade


Uma pseudodúvida que alguns pseudocriteriosos têm apresentado (carta ao BMJ, tweeter) é se vacinas reduzem mortalidade, visto que os desfechos analisados pelos ensaios clínicos não são “duros” como morte. 


Esse questionamento desconsidera o “princípio da obviedade do desfecho fatal”, aplicável a prevenção do surgimento de doenças que levam algumas pessoas a morte. 


[Não é a primeira vez que este equívoco ocorre. Um bom exemplo é o constante questionamento de que estatinas não tem demonstração de redução de mortalidade em prevenção primária. Ora, se estatina previne infarto e se infarto mata alguns, haverá prevenção de morte. Claro, em cenários de poucas mortes como a prevenção primária, o tamanho do efeito será menor, mas a questão não é se há redução de mortalidade. Devo salientar que isso se aplica a situações de assimetria entre benefício e risco. Mesmo que alguma estatina cause uma rabdomiólise e mate uma pessoa, isso é raro, e assimétrico em incidência se comparado ao benefício]. 


O mesmo raciocínio de assimetria pertence à vacina de COVID-19. Eventuais prejuízos muito provavelmente não superam a magnitude do benefício. Afinal, estamos falando em um tratamento que reduz em 95% a incidência de uma doença que já matou 1,6 milhões de pessoas no mundo.


Se COVID-19 mata e nós eliminamos COVID-19, haverá prevenção de mortes. Assim, em casos de prevenção de doenças que matam e de grande assimetria potencial risco e benefício, não há necessidade que o desfecho primário seja mortalidade. A prova do conceito de eficácia está na redução da doença.


É algo tão previsível, que não precisamos de dados empíricos para calcularmos o quanto haveria de redução de mortalidade. Em se considerando que a letalidade por COVID é 0.5%, precisamos prevenir 200 COVIDs para salvar uma vida. Para prevenir um COVID-19 precisamos vacinar 30 pessoas. Sendo assim, precisaríamos vacinar 6.000 pessoas para salvar uma vida (30 x 200). 


Mas seria um reducionismo calcularmos o NNT da morte: como já explicamos, a questão aqui não é de NNT individual. É uma questão populacional. No populacional, pensamos em número absoluto de mortes, não em relativo. E as vidas salvas serão milhares, milhões talvez. Sem contar todos os outros benefícios sociais do controle da pandemia.



A Irracional Dúvida quanto à Segurança


Tecnologia nova no caso da vacina de RNA, seguimento de curto prazo (meses), população muito selecionada nos ensaios clínicos, todos estes tem sido argumentos que trazem dúvida de segurança. No entanto, precisamos perceber a assimetria potencial da eficácia e segurança. Mesmo na ausência de uma evidência como esse grande ensaio clínico, estaríamos diante do princípio da assimetria. Corroborando, estamos com evidência de total ausência de evento adverso sério em 18.000 pacientes que receberam a vacina. Qual a dúvida?



A Irracional Dúvida quanto à Validade Externa


Alguns avaliadores da vacina da Pfizer na reunião do FDA votaram contra a aprovação devido à dúvida da eficácia em indivíduos mais jovens; outros tem questionado se pessoas com história de alergia podem ser vacinadas … Nestes questionamentos, as pessoas não percebem que em todos os exemplos médicos de eficácia e segurança, esses conceitos foram demonstrados em amostras superselecionadas em prol da validade interna do estudo, devendo ser a ideia expandida para a população geral (salvo exceções), com base na raridade do fenômeno de interação, que justifica o princípio da complacência”: em caso de evidências de alta validade interna (em estudos analíticos, que testam hipóteses), a validade externa deve ser expandida para além das características da amostra estudada. 


Essa dúvida é injusta e preconceituosa com aqueles, mais vulneráveis, que não participaram nos ensaios clínicos, pois assim ocorre em testes de provas de conceito. 


Não precisamos de análises de subgrupo comprovando a eficácia em diferentes tipos de pessoa, pois (como escrevemos na última postagem) estas análises sofrem alto risco de erro aleatório e um resultado diferente do estudo geral tem baixo valor preditivo. Ficou para a história o protesto dos autores do estudo ISIS-2 (trombólise no infarto) quanto à exigência dos revisores do Lancet que, ignorando o princípio da complacência, exigiram que fosse apresentada a análise de subgrupos, comprovando benefício em diferentes tipos de pessoas. Em protesto, estes incluiram na análise subgrupos de signos do zodíaco, mostrando que no (meu) signo de libra, o trombolítico não funcionaria. 


Estou preocupado, além de ser libra, tenho história de alergia …



De Eficácia para Efetividade (a dúvida válida)


As vacinas são portanto eficazes e seguras para a população geral, com potencial de promover magnitude de benefício imensa para a humanidade. No entanto, eficácia define quando uma conduta pode ser benéfica. Efetividade define se esta realmente será benéfica. 


Semear dúvida reduzirá o desejo das pessoas serem vacinadas (20% no Brasil e nos Estados Unidos diz que não se vacinará). Normal que um presidente de cognição e intenção questionáveis semeie dúvida. Deixa esse pra lá. Temos que cuidar para que, sem querer, nossa comunidade de profissionais de saúde, interessados em discussões e debates intermináveis, acabe por semear dúvida como forma de pseudocautela. Essa dúvida não é baseada em evidências, racionalidade, e é imprudente. 



Epílogo: Por que a Assimetria entre Dúvida e Evidência?


Biologicamente, como indivíduos e profissionais de saúde, sofremos da tendência ao overuse, o que denominei há 10 anos de mentalidade do médico ativo. Há evidências de que médicos superestimam o benefícios de suas terapias e a acurácia de seus testes, subestimando os riscos. Na verdade, este pensamento antieconômico é típico do sapiens quando lida com questões pessoais. Temos argumentado que essa tradução é facilitada pelo viés da aversão à incerteza, que nos faz procurar nessas ações a segurança perceptível (sentimento) de que estamos garantidos. Isso justifica tantas condutas irracionais, como rastreamento de certos cânceres, da doença coronária e o uso de medicamentos fantasiosos para tratar indivíduos com COVID-19. O “fenômeno cloroquina” é antigo (biológico) e não foi inventado na era COVID-19.

Neste ponto, chegamos a uma intrigante questão: por que no caso das vacinas há uma cautela (relutância) assimétrica ao elefante na sala de evidências? 

Alguns diriam que se trata de viés ideológico (político), o que pode ser um agravante. Porém não desejo reduzir minha discussão a esta situação (momentânea) de "alguns" países. Percebo uma relutância desproporcional em pessoas sem viés político ... uma relutância que não presencio quando, de forma antieconômica, uma medida populacional como rastreamento de câncer de próstata se torna tão popular. Como tentativa de resposta, racionalizarei uma hipótese no campo da psicologia social, algo a ser testado empiricamente no futuro. 

Por que a aversão ao risco (de morrer de COVID-19) e o desejo de segurança perceptível não prevalece nesse momento? Devido ao outro viés típico do sapiens: o viés do presente (present bias).


Em minhas aulas de overdiagnosis e overtreatment, costumo iniciar com o exemplo do colete salva-vidas dos aviões, que não reduzem mortalidade, mas são universalmente utilizados a fim de gerar segurança perceptível. Mas pode ser que segurança perceptível se aplique apenas situações de perigo iminente, coisas que nossos ancestrais viviam constantemente, mesmo fora de um avião. Estar em um avião se refere a um "perigo" no momento presente. 


Observem que isso é diferente de desenvolvimento um diabetes, infarto ou AVC. Estes incidentes não dizem respeito ao presente, mas sim ao futuro. Nestes casos, não se ouve falar em overuse de dieta adequada, peso ideal, interrupção de tabagismo, estilo de vida adequado. Pelo contrário, a dificuldade das pessoas em aderir a estas medidas está em nossa tendência a preferir a gratificação imediata ao investimento no futuro. Viés do presente justifica porque não adianta explicar às pessoas que elas precisam emagrecer ... a sobremesa do agora é mais sedutora. 


No caso do COVID-19, temos a percepção de que, individualmente, nosso risco não é alto, nem iminente. A vasta maioria das pessoas que conhecemos não morrem de COVID-19, e esta ocorrência não está no aqui e agora, mas é uma possibilidade remota no futuro. Isto explica porque as pessoas teimam em não aderir plenamente a medidas de distanciamento social. 


Portanto, a aversão ao risco não é forte e isso abre espaço para o viés do presente. E o que há no presente de tão gratificante? O hobismo médico. Este termo é utilizado pelo cientista político Eitan Hershpara descrever hobismo político, como a justificativa para a intensa polarização, como uma competição de quem tem mais argumentos. Vira muito mais um jogo do que um debate frutífero, e isso não é bom para a sociedade. Deveríamos depositar o desejo de jogar em situações mais adequadas para o jogo, como o debate entre torcidas de diferentes times de futebol sobre qual é o melhor time (Grêmio ou Internacional, Bahia ou Vitória, Cruzeiro ou Atlético Mineiro). Isso é divertido e não prejudica a sociedade.


O debate sobre questões médicas virou outra pandemia desde o início do ano. As pessoas sentem imensa satisfação ao compartilhar artigos de jornais populares, revistas médicas ou preprints, assim como debater, questionar, refutar, defender, em padrão de hobby. Esse é o assunto do momento, tal como ocorre durante uma olimpíada e copa do mundo de futebol. 


Na ausência de uma forte aversão ao risco, optamos pelo hobismosem perceber que a intensidade deste debate enfraquece a importância do advento da vacina. Pois onde há intenso debate, há dúvida, dilema, opiniões divergentes. 


Isso também explica o feitiço do tempo quanto ao eterno interesse na discussão sobre as cloroquinas e ivermectinas, um debate que há muito perdeu de vista o benefício ao paciente. O interesse contrário ou a favor virou uma obsessão que vai além do interesse na redução de mortalidade. Claramente, não é mais uma discussão clínica. 


Uma outra espécie de hobismo justifica a popularidade dos meses coloridos. O risco de câncer de próstata, mama ou infarto não é iminente. Portanto, a explicação para a popularidade do rastreamento não deve estar na aversão ao risco. Deve estar no hobismo médico, ou seja, no prazer momentâneo em saber que estamos fazendo a coisa certa. As pessoas se sentem elegantes, cuidadosas, é o mesmo que ter seu carro limpo, sem arranhões, é uma sensação do momento presente. É o saber que está "usando o convênio".


O problema da cautela excessiva ou preocupação com detalhes sobre vacinas está no hobismo médico surgido com a pandemia COVID-19. Precisamos colocar esse fenômeno cognitivo em nosso rol de preocupações quando pensamos na promoção de uma cultura médica racional. A meu ver, um intenso debate sobre a importância, segurança ou necessidade das vacinas é irracional. Há momentos em que a discussão deve aplicar o princípio do menos é mais


Proponho assim que discussões médicas sobre vacinas priorizem estratégias logísticas de como tornar algo muito eficaz também efetivo em curto espaço de tempo. Deixemos a teoria neste momento, e vamos à prática. Façamos o Zé Gotinha sorrir de satisfação, e ignoremos aqueles que dizem não ter interesse pessoal em se vacinar. Estes passarão, assim como a pandemia. 


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