O Reflexo Óculo-Isquêmico: um Exemplo de Heurística de Normalização

Na profissão médica, tomamos decisões constantemente, exigimos bastante de nossa função cognitiva. Como as decisões médicas são permeadas de incerteza (sistemas complexos), precisamos explorar a fundo as formas corretas de pensar, pois armadilhas de toda ordem podem nos fazer chegar a conclusões equivocadas.

Estes equívocos decorrem do que chamamos de heurísticas ou erros cognitivos. Estes erros existem porque nosso cérebro não é desenhado (evolutivamente) para sermos médicos ou tomarmos decisões complexas, mas sim para a sobrevivência.

Nesta postagem usarei como exemplo um dos erros cognitivos mais comuns no pensamento médico,  a heurística de normalização.

Por instinto de sobrevivência, é natural que nossa evolução tenha nos levado a querer normalizar tudo que vemos. Por exemplo, se alguém está sangrando, querer interromper o sangramento é um ato instintivo. E neste caso isto é correto.

Por outro lado, em medicina, nem tudo “anormal” deve ser normalizado. Um dos grandes exemplos é a transfusão sanguínea do paciente anêmico e criticamente enfermo, porém estável. Está demonstrado que a normalização da hemoglobina de rotina não traz benefícios clínicos, restando ao paciente desfrutar de seus potenciais malefícios. Ou a perseguição desenfreada e indiscriminada pelo ritmo sinusal em pacientes com fibrilação atrial crônica, mesmo tendo ensaios clínicos demonstrando que esta conduta não é superior ao controle da frequência cardíaca. Outro exemplo é a recente demonstração de que não há benefício da normalização da pressão arterial de pacientes com AVC isquêmico (vejam postagem a este respeito no Blog da Residência de Cardiologia do Hospital São Rafael).

Em cardiologia, um dos principais exemplos de heurística de normalização está no tratamento da doença coronariana. Primeiro, se achava (muitos ainda acham) que tudo entupido deveria ser desentupido. 

Há duas décadas, Eric Topol denominou de reflexo óculo-estenótico o hábito de desentupir tudo que está entupido. Este postura questionadora ganhou credibilidade após ensaios clínicos randomizados terem demonstrado que em pacientes estáveis angioplastia coronária não reduz eventos (inicialmente, os estudos COURAGE e BARI-2D). Sendo assim, do ponto de vista científico, se aceita que não devemos desentupir por desentupir (embora na prática muitos ainda façam isso).

Ao se comprovar que o reflexo óculo-isquêmico não tinha sentido, os entusiastas dos procedimento inventaram uma outra ideia: se há isquemia, temos que revascularizar. Essa ideia foi difundida fortemente por lobistas dos procedimentos de revascularização e dos métodos de imagem que testam isquemia. Resolvemos denominar esta conduta de reflexo óculo-isquêmico e nesta postagem vamos demonstrar cientificamente que isso nunca passou de um erro cognitivo, do tipo heurística de normalização.


Análise de Interação

A demonstração de que devemos revascularizar algo que está muito isquêmico viria de ensaios clínicos que demonstrassem interação entre isquemia moderada-severa e efeito benéfico da revascularização. Vale a pena aproveitar essa oportunidade para explicar o que significa estatisticamente este conceito de interação.

Interação pode ser interpretada como modificação de efeito. Quando duas variáveis têm interação entre si, significa que uma modifica o efeito da outra no desfecho. Neste caso, haveria interação se a presença de isquemia miocárdica modificasse o efeito da revascularização no desfecho eventos cardiovasculares. Porém, como vocês perceberão nesta revisão, não importa, com ou sem isquemia, revascularização não reduz desfechos maiores.

O tipo de infecção (bacteriana ou viral) possui interação com o benefício do antibiótico na cura de pneumonia. Se for viral, o antibiótico não vai funcionar, mas se for bacteriana, o antibiótico vai funcionar. Ou seja, ser infecção bacteriana modifica o efeito antibiótico de neutro para benéfico. Este é um exemplo de interação qualitativa, que muda o caráter do efeito da intervenção. 

Podemos ter também interação quantitativa, quando o que muda é a intensidade do efeito. Por exemplo, Neymar pode jogar excelentemente na seleção brasileira e apenas bem no Barcelona. Ou seja, jogar na seleção modifica o efeito de jogo de Neymar no sucesso do time. Modifica de um efeito moderado no Barcelona para um efeito de grande magnitude na seleção brasileira. Haveria então interação quantitativa entre o time e o jogo de Neymar ...

Usualmente, vemos testes de interação nas análises de subgrupo dos ensaios clínicos. O ensaio clínico tem um resultado geral e os autores avaliam se determinados subgrupos modificam esse resultado ou não. Se modificar, o valor de P da interação será significativo (P < 0.05). Observem que estas análises de subgrupo geralmente trazem o P for interaction.

Vamos aos estudos que testaram interação entre isquemia e beneficio da revascularização.

Estudo COURAGE

O mais citado ensaio clínico neste cenário é o COURAGE, o qual comparou de forma randomizada e por intenção de tratar a conduta inicial de intervenção coronária com stent versus controle, sendo que ambos os grupos foram submetidos a tratamento clínico otimizado. Este estudo foi negativo quanto ao seu objetivo primário, evidenciando idêntica incidência de morte ou infarto do miocárdio nos dois grupos.

Recente subestudo do COURAGE testou a interação estatística entre isquemia moderada-acentuada e o efeito da intervenção coronária. Isquemia moderada-severa foi definida como aquela presente em pelo menos três das seis paredes ventriculares (anterior, lateral, inferior, posterior, septal e apical). De acordo com esta classificação, 30% dos pacientes possuíam isquemia moderada-severa. Nesta análise, o tratamento intervencionista não beneficiou nem o grupo sem isquemia moderada-acentuada (19% versus 19% de morte/infarto, respectivamente), nem o grupo com isquemia moderada-acentauda (24% versus 21%, respectivamente). Estatisticamente, não houve interação (P = 0,65) entre a presença de isquemia e o efeito da revascularização miocárdica percutânea.

Estudo BARI-2D

O estudo BARI-2D comparou de forma randomizada a estratégia de revascularização versus não revascularização em pacientes diabéticos com tratamento clínico otimizado. A revascularização poderia ser percutânea ou cirúrgica, a depender da decisão médica. À semelhança do COURAGE, o estudo BARI-2D não demonstrou redução de desfechos maiores (morte, infarto e acidente vascular cerebral) com a estratégia de revascularização.

Recentemente, foi publicado o subestudodo BARI 2D que testou interação entre isquemia e benefício da revascularização. Neste estudo, 1.505 pacientes (64% da amostra) foram submetidos a cintilografia miocárdica. Foi calculado o percentual de miocárdio isquêmico de acordo com análise de 17 segmentos. Não houve interação entre o percentual de miocárdio isquêmico e efeito do tratamento nos eventos cardiovasculares (P = 0,44). Ou seja, independente da carga isquêmica, não há redução de desfechos maiores com a revascularização.

Estudo STICH

O estudo STICH randomizou 1.202 pacientes com miocardiopatia isquêmica e fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≤ 35% para revascularização cirúrgica ou tratamento clínico.¹² Sendo assim, o STICH testa a mesma hipótese do COURAGE e do BARI-2D, porém em uma população diferente, caracterizada por pacientes com grave disfunção sistólica do ventrículo esquerdo. Além disso, o tratamento de revascularização foi necessariamente cirúrgico, diferente dos demais trabalhos. O STICH não demonstrou redução de mortalidade com o tratamento cirúrgico, expandindo a validade externa do aprendizado proveniente do COURAGE e BARI-2D. 

Em relação à interação com isquemia miocárdica, no presente ano foi publicado um subestudo com 399 pacientes do STICH que tinham teste isquêmico realizado (eco-estresse ou cintilografia). Este trabalho demonstrou ausência de benefício da revascularização, independente da presença de isquemia (P da interação = 0,64).

Estudo FAME-II

O estudo FAME-II incluiu pacientes com lesões coronárias associadas a fractional flow reserve (FFR) < 0,80, ou seja, funcionalmente significativas. Estes pacientes foram randomizados para intervenção coronárias versus controle, sendo que todos os dois grupos receberam tratamento clínico otimizado. A incidência de morte ou infarto foi idêntica nos dois grupos, resultado semelhante ao obtido pelo COURAGE ou BARI-2D. Diferente dos ensaios clínico prévios, o FAME-II incluiu necessidade de revascularização como parte do desfecho composto primário, o que sozinho foi responsável pelo benefício obtido neste desfecho. Sendo assim, esta é mais uma evidência de que a presença de isquemia em exame complementar (FFR) não garante redução de desfechos clínicos maiores.

Recentemente foi publicado no JAMA a metaanálise “Percutaneous Coronary InterventionOutcomes in Patients With Stable Obstructive Coronary Artery Disease andMyocardial Ischemia.” Esta meta-análise incluiu estudos em que todos os pacientes tinham isquemia; ou no caso de apenas parte dos pacientes terem isquemia, os autores dos estudos passaram os dados individuais, de forma que só entraram pacientes com isquemia na meta-análise. Resultado: em uma meta-análise em que todos tinha isquemia, o efeito sumarizado da revascularização em desfechos é nulo.



Imagem de Isquemia Miocárdica: Marcador ou Fator de Risco?

O termo fator de risco denota uma variável que causa incremento no risco do paciente. Diferentemente, um marcador de risco se associa positivamente com risco, porém não é nesta variável que está a origem do risco. Não há dúvida de que isquemia miocárdica faz parte da fisiopatologia da doença coronária e serve de mediador causal de desfechos clínicos, tais como arritmia ou disfunção ventricular. No entanto, o que devemos discutir é se a detecção de isquemia em exames complementares deve ser relacionada prioritariamente ao conceito de fator ou marcador de risco.

A ideia de que isquemia miocárdica crônica deve ser tratada com procedimentos invasivos decorre do erro cognitivo de concluir causalidade a partir de uma simples associação. A presença de causalidade depende de uma série de critérios científicos, organizados por Bredford Hill. Analisaremos os três principais critérios, como forma de avaliar se isquemia é fator de risco cardiovascular: plausibilidade, associação independente e reversibilidade.

Quanto à plausibilidade, eventos coronários agudos são causados por instabilização da placa aterosclerótica. Sabe-se que isquemia miocárdica é determinada pelo grau de obstrução coronária e não do quanto vulnerável à instabilidade é a placa. Estudos angiográficos demonstram que boa parte dos infartos decorrem de placas não obstrutivas, que não causariam isquemia. Sendo assim, há uma dissociação fisiopatológica entre a presença de isquemia e risco de instabilização de placa, tornando pouco plausível que isquemia esteja diretamente associada a incidência de eventos coronários maiores. Consideremos um paciente com múltiplas placas não obstrutivas (< 50% de estenose) no leito coronário, acompanhadas de uma única placa obstrutiva (> 70% de estenose) que cause isquemia. Um eventual implante de stent nesta placa obstrutiva reduzirá a isquemia, porém o paciente continuará vulnerável ao infarto decorrente das outras placas que não causam isquemia.

Neste mês foi publicado um subestudo doCOURAGE demonstrando que a presença de isquemia na cintilografia não é preditor independente de risco após ajuste para anatomia coronária e função ventricular. A ausência de associação independente entre isquemia residual e risco cardiovascular sugere que esta relação é mediada por outras variáveis de risco que são simultaneamente associadas ao preditor e ao desfecho, ao que se chama de variáveis de confusão. Isto é mais uma sugestão de que isquemia não é o principal fator de risco da determinação do prognóstico.

Por fim, reversibilidade é o critério mais importante de causalidade. Este ocorre quando o tratamento da condição promove redução de risco do paciente. Por exemplo, tratamento do LDL-colesterol promove redução de infarto; redução de pressão arterial promove redução de acidente vascular cerebral. Sendo assim, elevação de colesterol e pressão arterial são de fato fatores de risco para eventos cardiovasculares. Por outro lado, como vimos acima, o tratamento da isquemia com procedimentos invasivos não reduz risco de infarto ou morte cardiovascular. Não é reversibilidade,  então isquemia não tem relação causal com prognóstico.

Portanto, as evidências apontam que, na predição de evento aterotrombótico coronariano,  isquemia miocárdica estável deve ser interpretada como marcador de risco e não como fator de risco a ser tratado com procedimentos de revascularização.

Percebam então que todas as evidências dizem as mesma coisa. Isquemia não determina que devemos revascularizar. Então por que as pessoas dizem "vamos fazer uma cintilografia para ver se tem isquemia e decidir se faremos angioplastia?" Isto decorre de uma combinação de conflito de interesses, heurística de normalização e confusão entre fator e marcador de risco.

Mudança para o Paradigma Clínico

Diante do exposto, o verdadeiro norteador da necessidade de revascularização deve ser o quadro clínico. Mais do que exames que comprovem isquemia, o quadro clínico representa a verdadeira avaliação funcional do paciente. Se a isquemia está interferindo negativamente no cotidiano do indivíduo, devido à presença de sintomas, a revascularização pode trazer benefício. Este benefício está comprovado pelo estudo COURAGE, que demonstrou melhor controle de sintomas quando o paciente é revascularizado.

Estatística americana mostra que apenas metade das intervenções coronárias percutâneas eletivas são classificadas como claramente apropriadas, sendo que a maioria dos casos inapropriados decorre da realização de procedimentos em pacientes assintomáticos. Isto parece ser mediado em grande parte pelo fenômeno que denominamos reflexo óculo-isquêmico. Este reflexo deve ser corrigido por uma prática médica centrada no paciente e embasada em evidências.

Ademais, em uma era na qual devemos evitar o desperdício de recursos com procedimentos fúteis, as melhores evidências disponíveis suportam a idéia de que para pacientes com isquemia crônica, menos pode ser mais (less is more). 

* Esta postagem é uma versão do Ponto de Vista in press nos Arquivos Brasileiros de Cardiologia e da Letter to the Editor in press no Circulation, sob o título The Oculo-ischemic Reflex. Ambos escritos em parceria por Luis Correia, Márcia Noya e José Augusto Barreto Filho. 

* Esta portagem teve os seguintes objetivos didáticos: alertar para armadilhas mentais sob a forma de heurística, definir o fenômeno estatístico de interação, exercitar o pensamento diferencial entre marcador e fator de risco, aguçar o senso clínico da tomada de decisão.