O que é análise multivariada?

Predizer ou inferir sobre causalidade são as duas grandes razões científicas de testarmos associação estatística entre variáveis. Devemos iniciar nosso pensamento definindo em qual desses dois se encaixa o nosso objetivo científico.

O funcionário da imigração americana procura identificar indivíduos que tentam entrar no país para realizar atos terroristas. Este funcionário se utiliza da regra de que todo muçulmano deve ser tratado como tal até que se prove o contrário. Este é um exemplo de predição. 

Um dentista observa no cotidiano profissional que pessoas disciplinadas no uso de fio dental possuem menor carga de placa bacteriana. Isto faz com que a cada dia ele acredite mais na eficácia do fio dental em causar uma melhor condição dentária. Este é um exemplo de causa.

Estes são pensamentos univariados, que demonstram a tendência natural de funcionamento de nossa mente. No entanto, essa forma de pensamento não é bem adaptada à realidade do universo, o qual se apresenta de maneira mais complexa e interessante: o mundo é multivariado.

Na análise univariada, a força associação de uma variável com o desfecho representa seu efeito total. No entanto, esse efeito total resulta do efeito  direto e do efeito indireto da variável. O efeito indireto decorre de outras variáveis que estão associadas simultaneamente à variável preditora de interesse e ao desfecho, causando um link entre esses dois. 

Na análise multivariada, as variáveis preditoras são analisadas simultaneamente, de forma que o efeito de cada variável é ajustado para o efeito das demais. Assim, identificamos o efeito direto de cada variável na predição do desfecho, um efeito que independe de outras variáveis. A isso chamamos de associação independente.

Idealmente, o funcionário da imigração deveria utilizar um modelo multivariado, o qual considera várias características do indivíduo (sexo, país, nível educacional, aspecto físico, se é casado, se tem filhos, etc) para calcular a probabilidade de ser terrorista. Caso haja uma probabilidade acima de um ponto de corte, o indivíduo deve ser retido para investigação. Melhor do que prender todo muçulmano. Seria uma conduta baseada em uma estimativa de risco por um modelo multivariado. 

Neste modelo preditor, entrariam apenas variáveis que possuam associação independente (direta) com o desfecho. Além disso, o peso da presença de cada característica na probabilidade do desfecho é dado com base neste efeito direto da variável. Daí a importância de se utilizar análise multivariada na construção de modelos preditores.

Idealmente, o dentista deveria entender que o mundo a nossa volta é repleto de fatores de confusão, que geram ilusão de causalidade, quando na verdade estamos diante de associações indiretas. Fatores de confusão são aquelas variáveis associadas simultaneamente ao preditor e ao desfecho. Assim, elas conectam o preditor e o desfecho, porém esta conecção não representa um link de causalidade.

Neste caso, um modelo científico adequado precisaria avaliar se menor carga de placa bacteriana em pessoas que usam fio dental decorreria de uma melhor escovação (pessoas mais disciplinadas) ou diretamente do uso de fio dental. Um modelo que ajustasse para o efeito de confusão da escovação, que provavelmente é de melhor qualidade nas pessoas que usam fio dental. Percebam que escovação não é uma forma através da qual o fio dental funcionaria. Portanto, a ligação que escovação promove entre fio dental e desfecho não faz parte de um link de causalidade, é apenas um efeito de confusão.

Observem que tanto na criação de um modelo preditor quanto na avaliação da causalidade, é importante a identificação de associação independente entre variável preditora e desfecho. No caso do modelo preditor, essa associação direta deve ser independente de qualquer variável que possa estar intermediando a relação preditor-desfecho, pois queremos apenas colocar na fórmula preditora o efeito direto de cada variável. No caso da avaliação de causalidade, devemos ajustar apenas para variáveis de confusão, que são variáveis que intermediam a relação preditor-desfecho, porém sem um link de causalidade. 

Predição versus Causa 

Um modelo preditor deve ser criado pelo princípio da parcimônia, onde devemos alinhar acurácia e simplicidade. Ou seja, uma variável que pouco contribui não deve ficar no modelo final. Ela torna o modelo mais complexo, sem trazer muito valor. Por outro lado, todas as variáveis que incrementam o valor preditor, devem fazer parte deste modelo final. No caso de predição, os preditores no modelo final podem, mas não precisam ser a causa do problema (fator de risco), precisam apenas identificar o problema (marcador de risco). Assim se constrói um modelo com intuito preditor. 

O modelo construído para avaliar causalidade tem um princípio diferente. Como não é predição, este modelo deve ser construído com base na lógica da causalidade. Há fatores que são fortes preditores, mas não devem estar neste modelo. Por exemplo, calcificação coronária (escore de cálcio) é um preditor independente de infarto. Porém não é o cálcio que causa o infarto, este apenas marca uma doença mais grave. Desta forma, quando queremos saber se colesterol causa infarto, não devemos ajustar para o escore de cálcio, pois este modelo deve ter apenas aqueles fatores que possuem plausibilidade etiológica.

Percebem que o estatístico não conseguiria fazer isso sem o pensamento do pesquisador? Ou seja, a construção de um modelo estatístico deve ser guiada pela pergunta científica. 

Devo salientar que não basta associação independente para garantir causalidade. A associação independente é um critério necessário, mas não suficiente. É apenas o início de um processo de inferência a respeito de causalidade.

Confusão versus Interação

Sem querer evitar o trocadilho, há muita confusão entre os conceitos de confusão e interação. Mas são coisas bem diferentes. 

Revisando mais uma vez, confusão é quanto uma variável (ou mais) intermedia uma falsa associação entre duas outras variáveis. Ajustando para esta variável de confusão, saberemos se a relação é direta entre variável preditora e desfecho. Este conceito de necessidade de ajuste para confusão por análise multivariada se aplica à construção de um modelo preditor (para evitar redundância) e também se aplica à identificação de uma variável causal (um dos critérios de causalidade é predição independente). 

Interação é diferente, bem diferente. Interação pode ser entendida como modificação de efeito. 

Um jogador de futebol que parece até bonzinho no time do Bahia, mas quando vai para um time europeu, torna-se um jogador de seleção. Podemos interpretar que o ambiente europeu modifica para melhor efetividade do jogador em fazer seu time ganhar. Este é um exemplo de interação entre time e efetividade do jogador. 

Interação é avaliada por análise multivariada, pois há pelo menos três variáveis preditoras: (1) efeito do jogador no resultado do jogo, (2) efeito do time (bahiano ou europeu) e a (3) interação entre eles. 

No pensamento clínico, análise de interação é importante, pois posso querer saber se uma variável prediz o desfecho de forma similar entre homens e mulheres. Ou se um fator de risco causa uma doença de forma similar entre jovens e idosos. Ou se uma droga funciona com a mesma eficácia entre pacientes de diferentes tipos. 

Resumindo

Sendo assim, análise multivariada serve para (1) criar modelos preditores; (2) avaliar a possibilidade de uma variável ser causadora do desfecho; e (3) analisar de interação. 

Há diferentes testes para análise multivariada, que variam de acordo com o tipo de variável preditora ou tipo de variável desfecho. 

1. Regressão logística: desfecho categórico e preditores categóricos/numéricos. 
2. ANOVA multivariada: desfecho numérico e preditores categóricos.
3. Regressão linear múltipla: desfecho e preditores numéricos.
4. ANCOVA: desfecho numérico e preditores categóricos/numéricos.

Espero que esta postagem tenha dado um ideia geral de análise multivariada. Resumo abaixo, os principais conceitos que devem ficar em nossas mentes ….

1. Análise multivariada serve para construir um modelo preditor ou participar da avaliação de causalidade de um determinado fator. E a forma de construção do modelo depende dessa definição.
2. Análise multivariada faz ajuste para co-variáveis, determinando associação independente, condição necessária para que a variável faça parte de um modelo preditor ou que seja considerada uma das causas do desfecho. 
3. No modelo preditor, a associação deve ser independente de qualquer variável que esteja intermediando, enquanto no modelo causal, a associação deve ser independente de variáveis de confusão (link não causal).
4. Interação não é a mesma coisa que confusão. Enquanto confusão significa uma variável X mediando a relação indireta entre duas variáveis Y e Z, interação significa uma variável X modificando uma relação entre duas variáveis Y e Z. 

Caso a mente esteja confusa, fiquem pensando no assunto e depois de dois dias releiam essa postagem. O entendimento deve vir de dentro pra fora. 

Transparência Baseada em Evidência

O Mito do Fio Dental

Certa feita deixei o consultório de meu dentista refletindo se aquelas recomendações de utilização do fio dental eram efetivas. Naquele momento eu nem questionava eficácia, minha dúvida residia na efetividade de uma medida tão trabalhosa, que requer intensa disciplina. Além disso, eu me perguntava a respeito da eficiência (custo-efetividade), sendo que o maior custo aqui é o tempo investido diariamente na aplicação do fio dental.

No caminho de casa, minha curiosidade foi aumentando e cheguei ao ponto de questionar a eficácia daquele lucrativa medida: há ensaios clínicos randomizados comparando fio dental versus controle? 

Ainda no carro, tentei pesquisar no iPhone, quando parado no semáforo, mas não deu tempo. Ao chegar em casa, fui direto para o computador e pesquisei no Medline: "dental floss", filtrado por "Systematic Reviews". Nem especifiquei desfecho ou populacão de interesse, dada a curiosidade. Me surpreendi, pois o primeiro artigo que me aparece é uma revisão sistemática da Cochrane, que selecionou apenas ensaios clínicos randomizados. Estes trabalhos tiveram o cuidado de incentivar a escovação em ambos os grupos.

Resultado: fio dental não reduz a placa bacteriana!!! 

Observem abaixo que foram 6 estudos que avaliaram este desfecho após 1 mês de tratamento, 5 não mostraram efeito e apenas um mostrou efeito. O efeito sumário da meta-análise mostra uma diferença média padronizada de - 0.23, porém intervalo de confiança no nível 95% envolvendo ao zero (-0.52 a 0.06). 

Três trabalhos que avaliaram 6 meses de uso de fio dental, sendo todos negativos e a diferença média padronizada da placa bacteriana não foi estatisticamente significante = - 0.06 (95% IC = - 0.23 a 0.12).

OBS: Neste ponto, vale a pena explicar o que é diferença média padronizada. Observe que aqui estamos com uma meta-análise de trabalhos que avaliam o efeito de uma intervenção em um desfecho numérico, representado por alguma (s) escala (s) de placa bacteriana. O tamanho do efeito do fio dental seria representado pela diferença entre as medias da placa bacteriana nos dois grupos. No entanto, em meta-análises pode ser que diferentes trabalhos utilizaram diferentes escalas. Sendo assim, é necessário uniformizar as escalas, para que o efeito possa ser compilado. Essa uniformização é denominada padronização (standardization), sendo feita pela divisão do valor absoluto da diferença pelo desvio-padrão daquela medida no estudo. Agora não importa mais a medida absoluta, mas sim quantos desvios-padrão um grupo difere do outro. Esta técnica também é utilizada quando o valor absoluto da escala não tem grande significado, preferindo-se a medida de quantos desvios-padrão estas diferem. De fato, para mim que não sou dentista e não entendo muito dessas medidas de placa bacteriana, fica mais fácil olhar a diferença média padronizada. Quanto esta diferença é > 0.8, considera-se uma tamanho de efeito significativo; quanto < 0.5 considera-se algo de pequena relevância.

Os resultados relativos a gengivite foram um pouco melhores. A diferença média padronizada foi - 0.71 (95% IC = -1.09 a -0.35) nos estudos de 6 meses. Conforme enfatizado em nossa última postagem, é importante avaliar os limites do intervalo de confiança, considerando a pior hipótese. Observem que embora - 0.71 possa significar um efeito moderado, o limite superior do intervalo de confiança é - 0.35, o que representa um efeito pequeno. Além disso, deve-se considerar o que diz a revisão sistemática a respeito do risco de viés dos estudos. Foram 4 estudos que fizeram essa avaliação aos 6 meses, porém 3 classificados como qualidade unclear e um como alto risco de viés. Sendo assim, fica questionável a veracidade deste achado. Vejam abaixo o forrest plot da gengivite.

Quanto à incidência de cárie, que seria um desfecho mais duro, a revisão sistemática demonstrou que não existem estudos para este desfecho. 

Desta forma, fica evidente a dissociação entre a importância dada a esta recomendação e ao nível de evidência a este respeito.

Sei que existe toda uma explicação mecanicista para a crença no benefício do fio dental. E a explicação é muito plausível, lógica. Porém em ciência, a lógica cartesiana serve para gerar hipóteses, que devem ser comprovadas por meio de experimentação. Neste caso, a experimentação não confirmou a hipótese lógica. 

Cada vez mais me impressiono como nossa percepção do universo é influenciada por fatores de confusão. No cotidiano, dentistas de fato percebem melhores condições dentárias nas pessoas disciplinadas no uso do fio dental. Porém a questão é se a melhor condição dentária é causada pelo fio dental ou se este hábito é apenas um marcador da qualidade da escovação dentária. Para saber isso, precisamos olhar o mundo sob o filtro da observação científica. Esse filtro ajusta para fatores de confusão. A randomização garante que as pessoas em uso de fio dental sejam iguais ao grupo controle. Anula-se portanto o efeito da escovação, fazendo desaparecer o benefício do grupo fio dental, que parecia ocorrer no mundo real, porém era mediado pelo efeito de confusão de uma melhor escovação.

Exemplos como este, que mostram importante dissociação entre o que observamos no cotidiano e o que se observa em ambiente controlado cientificamente, reforçam uma das funções da ciência: discriminar entre viés e causa (a outra é discriminar entre acaso e causa). 

O problema é que a gente já chega acreditando na causalidade e utilizamos estas associações para validar nossas crenças (viés de confirmação).

Importante lembrar que estes estudos não estão testando higiene bucal versus não higiene bucal. Lembro que os dois grupos escovaram os dentes, provavelmente de forma bastante adequada. O que está se avaliando é se o fio dental tem benefício incremental à boa escovação.

E como fazer agora? Deixar de lado o fio dental? 

Minhas sugestões:

Em primeiro lugar, na próxima vez que seu dentista enfatizar a necessidade de fio dental, pergunte ele: qual o nível de evidência de sua recomendação? Caso ele vacile, seja mais específico: há ensaios clínicos randomizados comprovando a eficácia do fio dental?

Em segundo lugar, se fio dental faz parte de uma prazerosa rotina em sua vida, continue, pois acho que este hábito tem valor como parte de um cortejo de cuidado pessoal. Por outro lado, se este é um hábito difícil para você manter, relaxe e se concentre em uma boa escovação dentária.

Percebam que estudos negativos posuem grande aplicabilidade prática, nos norteando quanto à possibilidade de uma escolha individualizada.

Mas se você é um dentista que acredita firmemente na hipótese do fio dental, continue investigando, faça ensaios clínicos randomizados maiores e melhores. Mas nunca se esqueça que o ônus da prova está na demonstração do benefício. Não podemos inverter essa lógica. Para adotarmos uma conduta, o que precisa ser demonstrado é o benefício. E não demonstrar ausência de benefício para que a conduta não seja adotada.   

Quanto a mim, manterei a qualidade de minha escovação e deixarei de perseguir a utópica utilização do fio dental. Usarei quando quiser, como quiser. E os minutos que me sobram, dedicarei a algo que seja relevante. 

Quanto ao meu dentista, este é meu amigo pessoal, deve estar lendo esta postagem agora e em poucos minutos devo receber sua ligação ...