Choosing Wisely: Entrevista com Wendy Levison

Colegas, vejam a terceira entrevista de nossa séria Choosing Wisely, feita em nosso encontro em Londres. 
Dra. Wendy Levison foi a principal idealizadora da Campanha Choosing Wisely nos Estados Unidos, lançada quando ela era Presidente do American Board of Internal Medicine. Atualmente Wendy é coordenadora do Choosing Wisely Canadense e Internacional.

Observem o insight sobre o que é profissionalismo médico.

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PARADIGM-HF: a Falácia do Entresto (LCZ696)

Em julho deste ano foi liberada pela Food and Drug Administration (FDA), a comercialização da nova droga da Novartis para tratamento de insuficiência cardíaca, o LCZ696, comercialmente denominado de Entresto. Este tratamento foi avaliado pelo FDA em regime prioritário (fast track designation), o que permitiu uma liberação mais rápida que o habitual. No Brasil a droga está em fase de avaliação pela ANVISA, de forma semelhante ao que ocorre nos países da União Européia e Canadá.  

Esta perspectiva nos motivou a revisitar a análise que fizemos no ano passado, à época da publicação do estudo PARADIGM-HF, o qual demonstrou que o LCZ696 é mais eficaz do que o enalapril no tratamento de pacientes com insuficiência cardíaca sistólica.

O entusiasmo por este novo tratamento se deve ao fato deste ser o primeiro em 20 anos a demonstrar incremento de eficácia ao tratamento tradicional da insuficiência cardíaca, desde o advento do uso de inibidores da ECA e beta-bloqueadores. Quando nos deparamos com níveis elevados de entusiasmo, devemos avaliar cuidadosamente o quanto este sentimento é  proporcional ao nível de evidência.

Em análise sistematizada, podemos julgar que o estudo PARADIGM-HF possui baixo risco de vieses e de erros aleatórios na afirmação de que LCZ696 é superior ao enalapril 20 mg/dia. Quanto ao tamanho do efeito, o benefício da “nova droga” é representado por um NNT de 21 na prevenção do combinado de morte e internamento, efeito quantitativa e  qualitativamente relevante.

Mas será que o PARADIGM-HF de fato representa uma mudança de paradigma no tratamento da insuficiência cardíaca?

O Conceito Testado

Embora LCZ696 pareça ser o nome de uma molécula recém inventada, não se trata exatamente disto. Na verdade, LCZ696 é uma mistura da tradicional valsartana 320 mg com sacubritil. Sacubritil é a nova droga, a qual atua inibindo a ação do neprilysin. O neprilysin degrada boas moléculas, como peptídeo natriurético e bradicinina. Desta forma, ao inibir o  neprilysin, o sacubritil aumenta a concentração destas boas moléculas, que têm ação vasodilatadora e natriurética. Portanto, o ônus da prova está no benefício clínico do sacubritil. Surpreendentemente, este não foi o conceito testado no estudo PARADIGM-HF.

Quando surge um novo tratamento candidato a incrementar a conduta padrão, esta nova terapia deve ser comparada a um grupo controle (sem a terapia), sendo que o grupo intervenção e controle devem fazer o mesmo tratamento padrão. Ou seja, o correto é comparar nova intervenção e tratamento padrão versus tratamento padrão. 

O que fez o PARADIGM-HF? Estranhamente, o tratamento padrão do grupo sacubritil foi melhor do que o tratamento padrão do grupo controle. Enquanto no grupo sacubritil os pacientes desfrutaram de um bloqueio do sistema reina-angiotensina-aldosterona em dose máxima (valsartan 320 mg/dia), no grupo controle os pacientes utilizaram metade da dose máxima de enalapril (20 mg/dia, de forma fixa). 

Duas seriam as possibilidades corretas de testar a eficácia do sacubritil. A primeira, mais comumente utilizada, seria randomizar pacientes para sacubritil versus placebo, enquanto  o tratamento padrão seria semelhante nos dois grupos, pelo efeito da randomização. Desta forma, o tratamento padrão recebido pelos pacientes não representaria um efeito de confusão. 

Mas caso os autores fizessem questão de que o sacubritil fosse associado à valsartana, droga também da Novartis, haveria uma outra alternativa: randomizar os pacientes para sacubritil e valsartana versus placebo e valsartana na mesma dose. Assim, ambos os grupos receberiam o mesmo tratamento, diferenciado-os apenas pelo sacubritil. 

Da forma como foi feito, nunca saberemos qual o conceito testado. A maior eficácia do LCZ696 se deve ao advento do sacubritil ou ao maior bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona? 

Fica o questionamento do porquê um laboratório optar por um desenho de estudo que não avalia a eficácia de sua nova droga. 

Portanto, não podemos afirmar que o sacubritil representa a evolução tão esperada no tratamento da insuficiência cardíaca. 

Há um segundo problema com o PARADIGM-HF, que se refere à demonstração da tolerabilidade e segurança do esquema LCZ696. Este estudo tem uma peculiaridade incomum em ensaios clínicos de fase III: há uma fase de run-in. Antes de randomizados, os pacientes foram submetidos ao LCZ696 e apenas entraram no estudo aqueles que toleraram o tratamento. Portanto, o estudo diz respeito apenas a pacientes selecionados para tolerarem a droga, o que reduz sua validade externa quanto à desfecho de segurança. Se algum de nós decidir trocar o velho inibidor da ECA pelo LCZ696, devemos saber que há uma probabilidade maior de intolerância em nosso paciente do que a apresentada pelo estudo.

Desta forma, a presente análise nos sugere que, ao invés de analisar a questão sob a forma de fast track, as agências reguladoras deveriam, sem pressa, questionar a indústria do porquê da escolha de um desenho que não avalia eficácia da nova molécula, aproveitando-se de um bloqueio menos efetivo do SRAA no grupo controle. A comunidade médica deve acompanhar atentamente se estes questionamentos serão levantados. 

E quando o Entresto entrar no mercado como uma inovação no tratamento da insuficiência cardíaca, caberá ao médicos reagirem com maturidade científica na decisão a respeito do uso deste tratamento em seus pacientes. Devemos preservar nossos clientes de uma postura pseudo-científica. 

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O Cientista e o Pesquisador

Outro dia um colega pensador, Antônio Marcos Andrade, me provocou: "qual a diferença entre pesquisador e cientista?"

Pergunta pertinente, pois todo cientista é pesquisador, mas nem todo pesquisador é cientista. 

Pesquisador persegue a certeza. Cientista é deslumbrado com a incerteza.

Pesquisador tenta explicar o mundo. Cientista tenta entender o mundo. 

Pesquisador tende ao dogmatismo. Cientista tende ao ceticismo.

Pesquisador pensa de forma determinística. Cientista pensa de forma probabilística. 

Pesquisador é presunçoso. Cientista é humilde em reconhecer a incerteza de suas crenças. 

Pesquisador persegue resultados positivos. Cientista persegue a verdade.

Pesquisador é cartesiano. Cientista é apaixonado pelo acaso. 

Pesquisador pensa em valor de P. Cientista pensa em intervalo de confiança. 

Pesquisador é hierárquico e formal. Cientista é horizontal e informal.

Pesquisador usa gravata. Cientista quase nunca. 

Pesquisador se frustra quando suas expectativas são contrariadas. Cientista se deslumbra com o inusitado. 

Pesquisador produz artigos. Cientista produz conhecimento.

Pesquisador usa “comparar" ou “correlacionar” na descrição do objetivo da pesquisa. Cientista usa “testar a hipótese”. 

Pesquisador se baseia na lógica como evidência. Cientista, filósofo que é, parte da contra-lógica para depois chegar à lógica. 

Pesquisador se preocupa com o numero de citações. Cientista se preocupa com quem citou seus trabalhos. 

Pesquisador persegue premiações para seus trabalhos. Cientista é premiado pelo processo de crescimento que acompanha sua atividade de pesquisa. 

Pesquisador vive na era industrial. Cientista vive na era do conhecimento.

Pesquisador procura eficiência. Cientista procura excelência.

Pesquisador coordena um laboratório de experimentação. Cientista lidera um grupo de pensadores ávidos pela verdade. 

Pesquisador se preocupa com a meta. Cientista se preocupa com o trajeto.

Pesquisador pensa linearmente. Cientista reconhece que o mundo é regido pelo caos.

Pesquisador confunde fenômenos com explicações. Cientista reconhece fenômenos e amplia sua consciência a procura de explicações multifatoriais. 

Pesquisador persegue a prova de sua crença. Cientista preserva a hipótese nula, até que se prove o contrário.

Pesquisador pensa no impacto da revista. Cientista pensa no impacto de sua ideia.

Pesquisador aprende por repetição. Cientista aprende por emoção. 

Pesquisador é gestor de projetos. Cientista é um líder de pessoas.

Pesquisador é na caixa. Cientista é fora da caixa. 

O sonho do pesquisador é ser reconhecido como o melhor. O sonho do cientista é ser superado por seus discípulos. 

Pesquisador canta Maria Betânia em Gabriela, “Eu nasci assim, eu cresci assim, eu sou mesmo assim, vou ser sempre assim”. Cientista canta Lulu Santos, “Nada do que foi será.”

E a maior distinção de todas: o pesquisador procura as respostas certas, enquanto o cientista procura perguntas certas.

Quantos pesquisadores e cientistas você conhece?

Choosing Wisely: Entrevista com Daniel Wolfson

Nesta semana compartilho a segunda entrevista de nossa série Choosing Wisely. É a conversa que tive com Daniel Wolfson, durante nossa reunião em Londres. Daniel foi um protagonista na idealização e implementação do Choosing Wisely nos Estados Unidos. Aqui ele conta como surgiu a ideia e qual o sentido maior da campanha. 

Daniel Wolfson é vice-presidente da American Board of Internal Medicine.

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