Hidroxicloroquina: o dia em que a ciência parou

O mundo não experimenta apenas a epidemia de coronavírus. Progressivamente fomos tomados por outras duas epidemias: do medo e da informação. Ontem, em menos de 12 horas, instalou-se a quarta epidemia: a da irracionalidade científica. Mais abrupta que as outras, experimentamos um ponto de inflexão: o dia em que a ciência parou. 

Tudo começou de manhã cedo. Eu subia as escadas do hospital em direção a minha sala, quando recebo a cópia de um artigo francês, enviado por um amigo que é uma das maiores referências mundiais no estudo de malária. Um cientista puro. O trabalho testara o benefício da hidroxicloroquina para o tratamento da COVID-19. A conclusão indicava que “o tratamento com hidroxicloroquina é significativamente associado a desaparecimento da carga viral” na doença em questão.

“... hydroxychloroquine treatment is significantly associated with viral load reduction/disappearance in COVID-19 patients”

Naquele primeiro lance de escada, comentei que este era um assunto para cientistas como ele, mas ainda não para corredor de hospital. Ele concordou. Minha resposta foi um tanto intuitiva, de relance. 

Já no segundo lance de escada (são apenas dois andares), me surpreendi com uma mensagem de um colega intensivista, mencionando que o estudo estava tendo grande repercussão nos grupos de medicina crítica. Comentei que já sabia (há 15 segundos).

Chegando ao corredor onde fica minha sala, me deparo com o coordenador das UTIs de meu hospital, que me expressou uma visão crítica a respeito do que estava acontecendo, embora todos ainda estivéssemos sem saber em detalhe do que se tratava. 

Ao longo do dia foram incontáveis mensagens apontando o estudo francês, culminando no anúncio do presidente Trump de que o FDA houvera aprovado a hidroxicloroquina para o tratamento do COVID-19.

"We have to remove every barrier or a lot of barriers that were unnecessary and they've done that to get the rapid deployment of safe, effective treatments" 

Trump acha que o rigor científico do FDA seria uma barreira desnecessária. Nessa irracionalidade, Trump não está sozinho. Muitos argumentam que em momentos de crise devemos reduzir este rigor. Há notícias que hospitais de referência incluíram este tratamento como opção em seus protocolos. 

Neste artigo, pretendemos abordar a inusitada qualidade do trabalho francês. No entanto, esta discussão perde o sentido diante de um ecossistema clínico em que evidência de qualidade é considerada “desnecessária devido à gravidade da situação”. 

Desta forma, mais do que uma discussão metodológica, precisamos aprofundar a interface do raciocínio clínico com a dimensão epistemológica da ciência. 

Coronavírus: devemos abandonar o ônus da prova?

No dia de hoje, a ciência parou e deu lugar a observações do tipo “nesta situação crítica, não podemos colocar barreiras científicas”. No entanto, estas observação carecem da diferenciação entre duas dimensões: a sistêmica e a individual. 

Epidemia é uma situação sistêmica. Considera-se que a epidemia de coronavírus é potencialmente grave. Temos assim uma grave situação sistêmica, cuja conduta indicada são medidas populacionais  de redução da transmissão. Medidas de alto custo, que se julgam necessárias pela gravidade sistêmica. 

Por outro lado, uma vez adquirindo a doença, a análise de um paciente se torna individual e não sistêmica. Mesmo que uma doença tenha origem em uma epidemia, o tratamento do doente tem dimensão individual.

O doente tem um risco individual de morte e o tratamento oferecerá uma redução relativa do risco a este doente. Nesta dimensão individual, raciocinamos com probabilidade de desfecho indesejado em um paciente (risco individual). O risco individual é estimado pela mortalidade geral da doença. A mortalidade do coronavírus (dentre indivíduos que chegam ao diagnóstico) é de 2-3%. Observem que esta é uma mortalidade menor que sepse ou infarto do miocárdio. 

Sendo assim, a COVID-19 não representa uma condição em que se justifique a violação do ônus da prova científica. Se COVID-19 fosse o caso de dispensar evidências de tratamento individual, abandonaríamos evidências em muitas outras doenças agudas, cujos tratamentos são pautados na verdadeira demonstração de eficácia.

Portanto, aqueles que argumentam estarmos diante de uma situação em que se faz necessário a perda da integridade científica, na escolha de tratamentos individuais, estão confundindo as dimensões sistêmicas e individual. 

Quando evidências empíricas são desnecessárias?

Evidências empíricas de um tratamento são desnecessárias quando leis da natureza garantem a eficácia, independente de uma eventual comprovação empírica. Estas são situações de “plausibilidade extrema”, exemplificadas pelo paradigma do paraquedas, quando a lei da gravidade assegura a eficácia. Ventilar um paciente insuficiência respiratória extrema se encaixa nesta situação.

Uma variante da plausibilidade extrema são condições sem eficácia garantida da conduta, mas com prognostico negativo inexorável. Por exemplo, quando temos um quadro clínico de fatalidade garantida, em algumas situações, pode-se considerar a adoção de um tratamento empiricamente não comprovado. No entanto, esta conduta deve se restringir a tratamentos de efeito intermediário garantido. Por exemplo, ECMO na insuficiência respiratória ou circulatória extrema. Mesmo que não saibamos se no final das contas reduz mortalidade, sabemos que o tratamento tem um efeito garantido nas trocas gasosas ou circulatório. Este efeito intermediário é uma condição básica para que um eventual efeito benéfico final se faça presente. 

O caso do coronavírus não corresponde a condições de plausibilidade extrema. Primeiro, não temos uma doença de fatalidade inexorável, pelo contrário. Segundo, hidroxicloriquina não tem um efeito intermediário garantido.

Preciosismo científico?

Importante perceber que o rigor científico não serve à ciência. O rigor científico serve à sociedade e aos indivíduos. Ciência não é um fim, é um meio.

A tentativa de baixar o crivo da ciência carece da visão econômica sob a ótica probabilística. Economia no sentido de balancear consequências positivas e negativas. Probabilidade no sentido de reconhecer que benefícios e a consequências não intencionais têm imprevisibilidade. 

O benefício de um tratamento comprovadamente benéfico é probabilístico. O que oferecemos ao paciente é uma probabilidade. Ao reperfundir um paciente com infarto do miocárdio, temos uma probabilidade de 5% em salvar uma vida. Por isso que precisamos tratar 20 para beneficiar 1 (o paradigma do NNT). 

Se além disso, não sabemos se o tratamento é benéfico, a probabilidade vira condicional, ou seja P1 (probabilidade de benefício individual) x P2 (probabilidade do conceito científico ser verdadeiro). A multiplicação de duas probabilidades resulta em um probabilidade bem menor. 

Outro fator que não sabemos é o caráter do benefício: é prevenção de morte, de complicações, rapidez de recuperação, controle de sintomas? Estamos diante de uma pequena probabilidade de beneficiar e nem sabemos que tipo de benefício. 

Do outro lado, consequências não intencionais são múltiplas, desde algumas mais previsíveis a outras que nunca imaginaríamos. Neste caso não temos probabilidade condicional (P1 x P2). São muitas probabilidades, uma para cada tipo de consequência, e essas probabilidades de somam (P1 + P2 + P3 + P4 .....). 

Esta é a  base para o princípio da hipótese nula: partimos da premissa de não existência do benefício até que se prove o contrário. Isso não é apenas uma técnica científica, é um pensamento pragmático. 

Pode haver consequências clínicas negativas como efeitos adversos, interações medicamentosas. No entanto, julgo mais escalável as consequência indiretas: 

Primeiro, a dispersão dos esforços e atenção para condutas fúteis, em detrimento da valorização do básico, a qualidade assistencial. Diante de uma situação crítica, devemos nos concentrar para fazer de melhor o que devemos fazer, ao invés de nos distrairmos com condutas que não sabemos se devemos fazer. O impacto da qualidade assistencial (impossível de ser perfeita) em geral é imensurável e tente a ser maior que tratamentos específicos; 

Continuando as consequências indiretas: fadiga cognitiva da equipes médicas com um amontoado de informações inúteis; a falsa esperança; o uso político; o marketing clínico baseado em fantasia. No início desta epidemia, a comunidade médica criticava profissionais que tentavam vender suas terapias ortomoleculares ou coisas do gênero. Por que agora estamos fazendo o mesmo?

Essa discussão não corre em prol da proteção da ciência. Serve para protegermos nossa racionalidade, nosso paciente, nossa sociedade. 

O Artigo Francês

Este artigo é um aglomerado de vieses. Mas não são apenas vieses clássicos, há condutas que nem constam nos tradicionais checklists. Algo caricatural. Foram 26 pacientes que utilizaram hidroxicloroquina versus 16 pacientes controles. Um hospital de Marselha recrutou pacientes para o tratamento e outros centros de outras regiões recrutaram os controles. O desfecho foi substituto: a negativação virológica do swab nasal no sexto dia. 

At day6 post-inclusion, 70% of hydroxychloroquine-treated patients were virologicaly cured comparing with 12.5% in the control group (p= 0.001).  

Primeiro, viés de confusão. Randomização serviria para evitar o viés de confusão, o que não ocorreu. Mas este estudo vai além, ele causa viés de confusão. Não prevenir não é o mesmo que causar. 

O inusitado: pacientes de Marselha que recusavam o tratamento continuavam no estudo como grupo controle! Isso provoca grande heterogeneidade basal entre os grupos, pois pacientes que recusam são diferentes de pacientes que aceitam. Ao recusar um tratamento, os paciente não deveriam ser incluído no estudo. Na verdade, em um ensaio clínico, potenciais voluntários não recusam tratamento. O que eles recusam é entrar no estudo.

Seguindo o padrão de irracionalidade, pacientes que se encaixavam em critérios de exclusão (comorbidades, contraindicações à droga), eram incluídos no estudo como grupo controle. Pacientes mais graves, antes no grupo droga, foram transferidos para o grupo controle. 

Segundo, o estudo exclui do grupo tratamento pacientes que não completaram o tratamento, em um grosseira violação do princípio da intenção de tratar. Inadequadamente denominam isso de “loss of follow-up”. Não houve perda de seguimento, os pacientes continuavam disponíveis para ser avaliados. Na verdade, esta é uma análise por protocolo, em que 6 dos 26 pacientes saíram do estudo: 3 porque foram para a UTI, 1 porque morreu (!!), 1 porque teve náusea e outro teve alta hospitalar. Dos 6, 5 pacientes não continuaram o tratamento porque pioraram! E estes foram excluídos do grupo controle.

Terceiro, há possibilidade de viés de desempenho promovido por diferenças nas condutas gerais entre os grupos. Estudo aberto, grupo tratamento em hospital diferente do grupo controle. Devemos procurar sinais: espontaneamente 6 pacientes do grupo tratamento receberam azitromicina. Não que azitromicina vá resolver nada, mas isto é um sinal indicativo de maior atenção ou indicação de cuidados adjuntos. 

Quarto, risco de erro aleatório. Este é claramente um estudo pequeno, o que aumenta sobremaneira a probabilidade do erro aleatório. O cálculo amostral traz a ilusão de 85% de poder. No entanto, não apresenta a premissa de positividade do swab no grupo controle e estima uma inusitada eficácia de 50%. Algo bom demais para ser verdade para a maioria dos tratamentos, quanto mais para este de baixa probabilidade pré-teste. Portanto, aqui temos um estudo pequeno, com alto risco de erro aleatório. E para que um estudo pequeno consiga demonstrar “significância estatística”, esta precisa que ser tão grande que se torna “boa demais para ser verdade”. 

É uma redução relativa de 82% no positividade. Isso normalmente não acontece. No entanto, devemos reconhecer que para tratamento antibiótico esta grande magnitude de efeito pode acontecer. Por exemplo, se compararmos antibiótico com placebo em infecção bacteriana grave, o tamanho do efeito seria muito grande. Por outro lado, devemos evitar a ilusão de que estamos usando um antibiótico para o coronavírus.

Por fim, aqui estamos diante de um resultado laboratorial, o que conhecemos como desfecho substituto. Mesmo que considerássemos esse resultado confiável, ainda haveria uma grande incerteza do benefício clínico. 

Por tudo isso, este é um estudo a ser descartado, por seu alto risco de viés e acaso. Em um pensamento científico bayesiano, este estudo não aumenta a probabilidade da hipótese ser verdadeira. 

A Probabilidade Pré-teste

Há evidências de que a droga tem ação antiviral in vitro. Isso traz plausibilidade, que não deve ser confundida com probabilidade. A probabilidade é principalmente influenciada por dados clínicos geradores de hipótese (análise específica) e comportamento do ecossistema científico em casos semelhantes (análise genérica). Não temos dados empíricos prévios e é incomum que tratamento de um tipo de condição (malária, protozoário) tenha eficácia relevante em outra condição (viral). A estimativa probabilística deve ser feita assim, pensando no todo, e não na especificidade trazida por argumentos de plausibilidade. 

Desta forma, começamos por um tratamento de probabilidade pré-teste muito baixa, nos deparamos com um estudo que não tem valor em modificar esta probabilidade, e terminamos com a ilusão de um tratamento com alta probabilidade de benefício. O que aconteceu com nossa mente científica?

O Preço da Irracionalidade

Certa feita um velho encontrou um vírus na estrada e perguntou: para onde você está indo? O vírus respondeu que estaria indo matar 10.000 pessoas em uma certa cidade. Dias depois, o velho encontrou novamente o vírus e perguntou: porque você matou 100.000? O vírus respondeu: eu matei apenas 10.000, o resto morreu de medo. 

Em tempos segurança real moderadamente reduzida (consideremos o denominador), temos nossa segurança perceptível severamente afetada. A epidemia de coronavírus cedeu o protagonismo para  à epidemia do medo. A percepção da realidade é alterada por um viés de confirmação voltado para o pior cenário. Ao final do dia, o placar estatístico registra as piores notícias, os piores países, o número de doentes, o número de mortes, silenciando aqueles os que permanecem saudáveis, os que se curaram ou os países de menor impacto da doença. A interpretação do passado é enviesada. 

Já a predição do futuro tem esquecido que um intervalo de confiança que contém os extremos do pessimismo e otimismo. A ciência da predição e tomada de decisão probabilística deu lugar a decisões baseadas em medo.

Mesmo em situações não indicadas, preferimos usar máscaras que escondem nossa expressão facial, perdendo oportunidade de expressar um sorriso de esperança e otimismo. Não precisamos de hidroxicloriquina. Precisamos de um remédio para a irracionalidade, pois esta tem impacto potencial mais escalável do que o coronavírus. 

A perda da racionalidade pode ter um preço muito maior do que pensamos. Esse é valor da ciência, nos lembrar do incompreensível valor da incerteza e da racionalidade.