O estudo de efetividade da vacina CoronaVac, publicado no New England Journal of Medicine na semana passada, merece ser discutido não apenas por sua conclusão geral, mas também por suas nuances. Trata-se de uma coorte de 10 milhões de pessoas, em que foram comparados 4 milhões de plenamente vacinados versus 5 milhões não vacinados no período de 84 dias do início da campanha do Chile. Na amostra de vacinados a taxa de incidência de COVID sintomático foi 68% menor em relação aos não vacinados (0,1340 versus 0,3019 por 100 pessoas-dia) e a taxa de mortalidade por COVID 86% menor neste grupo (0,0044 versus 0,0045 por 100 pessoas-dia). Vale salientar que não houve diferença destes resultados entre idosos e jovens.
Este é um estudo de alta qualidade, sem vieses e com imensa precisão. Mas como um estudo não randomizado, aberto, com pequeno tempo de seguimento pode ser considerado alto nível de evidência? A resposta está no objetivo do estudo, que não é testar se a vacina funciona, mas sim avaliar se quem é vacinado apresenta tem menos doença e morte. Embora estes objetivos se pareçam, não são a mesma coisa.
Observem atentamente como eu descrevi o resultado do estudo no parágrafo anterior: não falei em “redução de mortalidade” (efeito), preferi apenas descrever que as incidências foram menores nos vacinados. Mas como podemos falar de efetividade se não podemos inferir causalidade? Podemos, mas não devido a este estudo. Podemos falar em efetividade pois a eficácia foi demonstrada previamente por um estudo randomizado e aparentemente de boa qualidade. A conclusão por efetividade em um dado estudo depende do conhecimento prévio da eficácia.
Reforço esse conceito pois é comum a conotação de que o estudo de "efetividade" (mundo real) é a confirmação da eficácia. Como se um ensaio clínico positivo mostrasse algo promissor, mas que a dúvida só seria resolvida quando o tratamento fosse testado no mundo real. Infelizmente, o mundo real é uma fábrica de enganos, portanto o estudo de efetividade não serve para confirmar a propriedade de eficácia do tratamento.
Precisamos entender porque efetividade é diferente de eficácia. A eficácia depende apenas do efeito direto do tratamento, por isso precisamos controlar todas as outras variáveis, isolamos esse efeito. Por outro lado, a efetividade é um conceito ecológico, depende do tratamento, do ambiente, do comportamento das pessoas e de aspectos sociais. A pergunta de efetividade não é se o tratamento funciona no mundo real, é se o paciente que recebe o tratamento tem melhor desfecho no mundo real. Fazendo um exercício de pensamento, imaginemos que vacinados passassem a ignorar a necessidade de distanciamento social ou uso de máscaras por se sentirem mais seguros, e por isso experimentassem um aumento na incidência de COVID. Não é que a vacina não tenha funcionado (eficácia) e que outros fatores gerados pela vacinação (percepção de segurança) causaram mais COVID.
Observem que quando mencionei aspectos ambientais, comportamentais e sociais, não falei em aspectos biológicos. Poderia ter mencionado, mas isso não é uma razão frequente de efetividade ser diferente de eficácia. Muitos acham que o fato da população ser restrita no ensaio clínico, o resultado tem menor validade no mundo real. Esse pensamento biológico é contradito pela raridade do fenômeno de interação, por isso a preocupação com efetividade não é o tipo de paciente. Ou pelo menos, é pouco provável que o tipo de paciente interfira na efetividade. O pensamento relativo ao tipo de paciente se refere mais ao raciocínio clínico de individualização, não ao conceito de eficácia.
Portanto, é importante que entendamos o significado verdadeiro deste trabalho, o que nos permite interpretar melhor os resultados.
O Resultado
Interessante notar que a efetividade de 68% é maior do que a eficácia de 50% demonstrada no ensaio clínico brasileiro da CoronaVac (ainda não foi publicado na íntegra). Por quê? Difícil precisar, mas podemos especular. Efetividade depende do ambiente. Um ambiente em que parte significativa da população geral está vacinada, há menos vírus circulante.
Imaginem uma pessoa que entra em um ônibus e tem contato com muitas pessoas, alguns infectados assintomáticos. Nos dias de hoje (vacinação) estes alguns são em menor número, a carga viral recebida pode ser menor, e taxa de ataque (probabilidade de uma pessoa ficar doente quando entra em contato com ambiente doente) de vacinados pode ser menor nos dias atuais do que em uma época em que não havia campanha vacinal, época dos ensaios clínicos. Assim, a vacina consegue prevenir mais o ataque quando a carga de contato com pessoas infectadas é menor. Mais um exemplo interessante da diferença de efetividade e eficácia.
Devemos reconhecer também que esta diferença pode se dever à imprecisão do ensaio clínico, de menor tamanho amostral.
E as variantes? Os autores relatam um estudo chileno, desta mesma época, que estimou em torno de 44% dos casos de COVID decorrente das variantes P1 ou B117. Aparentemente esta variação ambiental não fez grande diferença. Boa notícia.
Nuances
Observem o impacto de grande tamanho amostral na precisão do estudo. Vejam o que um estudo de 10 milhões de pacientes faz com o intervalo de confiança. Ao dizer que a efetividade foi 65.9%, o intervalo de confiança 95% foi de 65.2% a 66.6%. Quase exato. Só para comparar, deixando as controvérsias de lado, a eficácia desta vacina no ensaio clínico brasileiro foi de 51%, mas o intervalo de confiança foi enorme = 36% a 62%). Não que tenha sido um estudo de pequeno tamanho amostral, porém a incidência do desfecho não é tão alta.
Como conseguiram uma coorte de milhões de pacientes. Os chilenos usaram o registro dos pacientes do sistema público de saúde (Fondo Nacional de Salud), que cobre 80% da população. Neste organizado sistema, há o registro de quem é vacinado e o registro de quem ficou doente. Bom de ver.
Mas cuidado, se um estudo enviesado (inacurado) tiver milhões de pacientes, o erro sistemático do estudo terá muita precisão, ou seja, o falso vai parecer muito verdadeiro. Por isso, cuidado com estudos observacionais de grande base de dados, que desejam afirmar eficácia. Não importa que o tamanho amostral seja grande, pois precisão não anula viés. São tipos de erros diferentes.
Comunicação de Ciência
Parte dos chilenos tem sido vacinados com as vacinas da Pfizer, baseadas em RNA. Sabe-se que tipo de vacina é o que tem apresentado os melhores resultados de eficácia nos ensaios clínicos, em torno de 95%. O resultado da efetividade da vacina da Pfizer não está descrito no texto principal do artigo aqui discutido. Porém os autores documentaram nos anexos do artigo: foram 490.000 pessoas plenamente vacinadas pela Pfizer neste período e a comparação com o grupo de pessoas não vacinadas demonstrou 93% de efetividade (95% IC = 91.5%-93.5%) para COVID-19 e 91.0% (64.0%-97.8%) para morte.
A escolha em deixar transparente estes achados, porém não fazer uma análise comparativa com a CoronaVac mostra a verdadeira postura científica dos autores. Digo isto pois cientista não é apenas quem faz pesquisa, mas é o que sabe o que, quando e como comunicar. Ciência é a uma aventura exploratória que visa beneficiar a sociedade. Portanto, o cientista deve saber o que é relevante comunicar e as consequências da sua comunicação.
Enfocar na comparação das vacinas daria um trabalho mais completo e provocativo, com maior probabilidade de publicação em uma grande revista e mais citações. Mas esta não seria uma informação útil socialmente, pois a questão não está em saber que vacina é a de preferência. Não é uma questão de prescrição. Portanto, os autores preferiram fazer algo mais simples e útil, analisando apenas a vacina que despertava mais dúvida, e evitando que a comparação ancorasse negativamente a percepção da efetividade da CoronaVac.
Ter colocado o resultado da Pfizer no anexo e não ter feito a comparação direta é um exemplo de que ciência não se trata apenas de produção e publicação. Trata-se também de saber o tom da música. O melhor tom para beneficiar a sociedade.
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