quinta-feira, 14 de outubro de 2010

A Morte da Sibutramina (Reductil)




Em janeiro deste ano escrevemos sobre a Sibutramina, droga inibidora do apetite que está no mercado brasileiro há mais uma década. Naquela oportunidade haviam sido anunciados os primeiros resultados do estudo SCOUT, que embora desenhado para testar a hipótese de benefício clínico da droga em pacientes de alto risco cardiovascular, mostrou justamente o contrário, ou seja, aumento de eventos cardiovasculares. Naquela oportunidade, a European Medicines Agency recomendou a suspensão da droga na Europa, enquanto o FDA e a ANVISA optaram por uma atitude mais conservadora, ou seja, recomendar a restrição da droga em pacientes de risco cardiovascular.

O ensaio clínico SCOUT foi publicado na íntegra no mês passado, no New England Journal of Medicine, confirmando a notícia anterior e demonstrando aumento do risco de infarto (hazard ratio = 1.28; 95% IC, 1.04 to 1.57) e de AVC (hazard ratio = 1.36; 95% CI, 1.04 to 1.77) com uso da Sibutramina comparado ao grupo placebo. Isso motivou o FDA a se reunir novamente, recomendando em 08 de outubro a suspensão desta droga. Em pesquisa no site da ANVISA não encontrei resolução recente, mas desconfio que em breve a mesma seguirá os passos do FDA, como de praxe.

O FDA e ANVISA resistiram inicialmente à suspensão da droga, utilizando um argumento inadequado, porém relativamente comum nestes casos: como o estudo SCOUT avaliou apenas pacientes de alto risco cardiovascular, a droga só precisaria ser proibida neste subgrupo. Vale a pena discutir um pouco sobre este raciocínio, pois está no cerne de um dos importantes conceitos em medicina baseada em evidências: a validade externa de um estudo.

Validade externa é quando o resultado de um estudo pode ser extrapolado para além da população-alvo do trabalho. Por exemplo, tratamos pacientes com miocardiopatia chagásica com inibidores da ECA e beta-bloqueadores porque julgamos que podemos extrapolar os resultados dos estudos de miocardiopatia isquêmica/dilatada. Isso é uma aplicação de validade externa, que envolve dentre outras coisas um raciocínio clínico e de plausibilidade. É quando utilizamos o paradima do para-queda em nossas decisões de extrapolar o resultado de um estudo. Observação a parte: alguns confundem validade externa com a avaliação do quanto o estudo selecionou corretamente os pacientes que se propôs. Isso é um raciocínio de viés de seleção, o que faz parte da validade interna.

No caso do estudo SCOUT, realmente a população-alvo do trabalho é formada de pacientes com critérios para alto risco cardiovascular (idade acima de 55 anos + doença cardiovascular pre-existente ou diabetes). O quanto isso se aplicaria a uma população de risco mais baixo? Provavelmente a magnitude do malefício da droga não se reproduzirá em pacientes de baixo risco cardiovascular, pois é mais difícil conseguir provocar um infarto nestes pacientes. Tudo bem, isso é verdade. Mas agora nos perguntamos, isso é suficiente para prescrever a droga em pacientes de baixo risco cardiovascular, como sugeriu a ANVISA no início do ano.

A questão é que esta decisão vai além do raciocínio de validade externa do estudo. O estudo SCOUT foi desenhado para testar o benefício da droga e justamente por isso escolheu uma população de risco elevado. Observem que a metodologia normal é essa, ou seja, os estudos que tentam demonstrar pela primeira vez benefício de uma droga, começam pelas populações de alto risco, pois nestas é mais fácil demonstrar um benefício estatístico. Você não vai conseguir demonstrar redução de risco cardiovascular com Sibutramina em uma população que não vai ter infarto, ou seja, em uma população de baixo risco. Portanto se precisa estudar os de alto risco, onde a droga teria um potencial de proteger o paciente de algo que estaria para ocorrer. Por exemplo, todos os estudos que mostram benefício de antihipertentivos selecionaram população de alto risco. Podem observar.

Então o raciocínio deve ser o seguinte: se você não conseguiu demonstrar benefício clínico da droga na população mais predisposta a se beneficiar, muito provavelmente não vai haver benefício clínico nos demais pacientes. Ponto. Droga suspensa, pois não tem porque usarmos alguma coisa que não traz benefício. 

Pior ainda quando a droga causa malefício, pois se você quiser usar em outros pacientes, agora ainda tem ônus de demonstrar segurança nestes pacientes, mesmo sendo eles de menor risco cardiovascular.

É engraçado o que a indústria faz. Seleciona pacientes de alto risco devido à maior probabilidade de mostrar benefício (isso é correto), mas quando o resultado é fora do esperado, diz que este se limita apenas aos pacientes de alto risco.

Devemos sempre nos lembrar que uma droga deve ser prescrita baseado no benefício que vai proporcionar e não baseado na ausência de malefício.

Ausência demonstração de malefício em uma população de baixo risco não justifica o uso de droga, pois não também não há demonstração de segurança, muito menos de eficácia.

Em conclusão,  o FDA proibiu e a Abott já suspendeu a droga no mercado americano. Vamos ver o que acontecerá no Brasil. Convido vocês a aproveitarem esta oportunidade para ler novamente nossas postagems de janeiro sobre a Sibutramina, onde criticávamos o FDA pela não suspensão desta droga naquela época (postagem 1 e postagem 2). É sempre interessante analisarmos retrospectivamente o que discutimos tempos atrás.

Mais uma droga que nunca deveria ter entrado no mercado, nunca deveria ter sido prescrita por médicos, pois estudos de desfechos clínicos são essencias para sabermos de fato as consequências de nossas ações neste complexo sistema que é o organismo biológico.

8 comentários:

  1. Extremamente pertinente a discussão sobre o (desnecessariamente longo) percurso da Sibutramina até a sua retirada do mercado americano, e talvez seja este o ponto realmente, muito mais que uma questão de compreender quando se evoca os conceitos igualmente relevantes de qualidade externa de um estudo ou o paradigma do paraquedas, ainda mais simples: um jogo de interesses envolvendo mercadorias mesmo, como ficou bem posicionado no seu texto. Fica difícil fazer ciência assim. Professor (não fui seu aluno, mas, como egresso da EBMSP em 2009, ponho-me no direito de tratá-lo desta forma, se não se importa), há algum tempo a Sibutramina vem sendo colocada em questão no NEJM, muito embora eu só tenha acompanhado os passos mais recentes do SCOUT até o último artigo da edição de 2 de Setembro de 2010. Também espero que a ANVISA, agora que o estudo foi concluído, exponha logo o seu parecer.

    E continue escrevendo aqui. Seus leitores agradecem. :)

    ResponderExcluir
  2. Rodrigo Viana Q. Magarao17 de outubro de 2010 00:52

    Professor, excelente texto e com uma citacao muito importante que ao meu ver resume o contexto...

    "Devemos sempre nos lembrar que uma droga deve ser prescrita baseado no benefício que vai proporcionar e não baseado na ausência de malefício."

    ResponderExcluir
  3. Professor, muito bom o post, mas gostaria de evocar um outro lado da sibutramina.

    E com relação ao benefício da perda de peso? Sem levar em conta a mortalidade cardiovascular. Muitas das pessoas que usam são jovens, "ativas" e que buscam a perda de peso. A chance dessas pessoas terem eventos CV é bem baixa, mas o benefício em relação à perda de peso é quase sempre presente. Sem contar na auto-estima que acompanha a perda de peso.
    Será que esse lado também não deveria ser levado em conta?

    Abraços

    ResponderExcluir
  4. Rodrigo, concordo com a importância da qualidade de vida, observe que comentamos exatamente isso na postagem do início do ano sobre Sibutramina. Mas quanto mesmo é que reduz de peso? No estudo SCOUT a perda de peso foi 1.7 Kg no tratamento de 3 anos. Isso tudo à custa dos sintomas indesejáveis da Sibutramina, que reduz a qualidade de vida do paciente. Neste caso, nem de qualidade de vida podemos falar. Diferente por exemplo de cirurgia bariátrica, que apesar de não sabermos se aumenta/reduz mortalidade é indubitável a melhora de qualidade de vida das pessoas.

    ResponderExcluir
  5. NAO CONCORDO.
    A RETIRADA DA SIBUTRAMINA DO MERCADO VAI AUMENTAR O USO DE FORMULAS PARA EMAGRECER RECEITADAS POR PROFISSIONAIS SEM ETICA.
    A SIBUTRAMINA E UMA OTIMA DROGA, COM POUCOS EFEITOS COLATERAIS E MUITAS PESSOAS PERDIAM MUITO MAIS QUE 10 % DO PESO.
    DEVERIA SER FEITO OUTRO ESTUDO EM PCTES COM BAIXO RISCO ANTES DE RETIRAR DO MERCADO.
    SIMONE FELTRIN DE MELLO COSTA

    ResponderExcluir
  6. Luis,

    você deve ser MAGRO, não é?

    Você pede uma roupa na loja e te cai certinho, não é?

    Você quer pesar apenas 50 Kg a mais e continuar levando a mesma vida de hoje e continuar dizendo que este medicamento não serve para nada?

    Faça um teste simples: passe a carregar um saco de cimento amarrado nas costas por apenas uns 5 minutos para ter uma noção do que estou falando. Nós carregamos este peso até tomando banho.

    Você já fez regime pela vida toda e quando vacilou, recuperou tudo e mais um pouco?

    Pobre Luis, você não consegue se colocar na posição de um obeso morbido sem esperanças e quer dizer a ele que ele tem que viver assim até morrer porque um remédio aumenta as chances dele morrer do coração. Provavelmente ele morrerá do coração e você usará este coração como exemplo aos seus alunos dizendo: "Estão vendo? este era um cara que não se cuidava", pobre Luis.

    O Dr Alfred Halpern disse: "Só fala que o gordo tem que fechar a boca quem é magro".

    Einstein disse: "Todos nós somos ignorantes em alguma coisa".



    Amigos, esta é a primeira vez que entro neste site. Quando ouví a notícia da proibição deste remédio fiquei muito preocupado porque após uma vida inteira convivendo e lutando com a obesidade, somente agora, com 48 anos de idade e após aproximadamente 1 ano de tratamento com Sibutramina, acompanhamento com cardiologista e endocrinologista, conseguí perder peso sem voltar a engordar. Efeito sanfona!

    Sugestão: devido ao meu desespero e provavelmente de muitos outros individuos satisfeitos com os resultados da Sibutramina, proponho que o administrador deste site organize um abaixo-assinado e incumba um médico, de preferência influente na classe médica, para apresentá-lo nas comissões de discução do assunto. Aponte dados comparativos com outros fatores de risco que o mundo convive, como mortes por cigarro, mortes por álcool, mortes por gripe, mortes por raios (que são muitas), etc, sem dizer a fome.

    A partir destas informações seriam esclarecidas as reais vantagens de se corer algum risco calculado com a Sibutramina contra os outros riscos certos da obesidade que altera todo o sistema vital de uma pessoa.

    Alguèm tem que acordar! Será que não está correndo muitíssimo dinheiro e interesses obscuros nestas decisões contra a Sibutramina em todo o planeta? Porque eu me sinto muitíssimo bem com ela e sempre controlo minha saúde com especialistas diversos. Minha pressão não alterou nada com o uso da Sibutramina. O cardiologista quer me ver de 3 em 3 meses e o endocrino de 2 em 2 meses.

    Eu emagrecí 12 Kg em 1 ano e com muita disposição sem qualquer efeito colateral.

    Melhorou: Taxa de glicemia, varizes, locomoção pela perda de peso, auto-estima (não tem preço), desgaste nos joelhos (isso dói demais).

    PRESSÃO TOTAL NA ELITE QUE DECIDE PELOS MINORITÁRIOS!!!!!!!

    ELES SÃO TODOS MAGROS, INCLUSIVE NO CÉREBRO!!!!

    ELES NÃO SABEM O QUE É SE LOCOMOVER COM 50, 100 OU 200 KILOS A MAIS, E ACHAM QUE EMAGRECER É FÁCIL!!!!!!

    ELES CHEGAM NA LOJA E SABEM O Nº DA CALÇA PARA COMPRAR. ELES NÃO IMAGINAM A TRISTEZA NA HORA DE COMPRAR ROUPA!!!!!!!!!


    Obrigado
    Alex

    ResponderExcluir
  7. Alex
    Me desculpe sou obeso morbido (IMC=47), só consigo usar roupa de loja de gordo pois na cabe na minha barriga, você entende certo.
    Não preciso me colocar no lugar de ninguém, e lhe digo sou totalmente a favor de banir a sibutramina da face da terra.
    Acho que você não entende o problema, é obvio que o obeso deve morrer de doença cardiovascular, no Brasil, mata mais que câncer e causas externas juntas. O que não entendo é de onde vem esta sua ideia que aumentar o risco de morte por AVC (+36%) e IAM (+28%) no obesos!!!!! Isto me parece ideação suicida! Quer dizer que você aceita aumentar seu risco de morrer em 5 anos - mesmo corrigindo pela perda de peso, redução de pressão arterial, diminuição da glicemia e outros - para ficar 10% mais magro.
    Vamos falar sério, se você é realmente um obeso mórbido você sabe que perder 10% do peso não é tão benéfico assim, No meu caso sairia de 47 para 42 de IMC - ou seja continuaria obeso mórbido, só que com mais risco de morrer?! Qual a vantagem?
    Agora vamos deixar claro rola muito dinheiro para continuar mantendo uma droga que oferece pouco benefício para o aumento de risco que ela traz...

    Bernardo Rangel Tura (Médico e gordo)

    ResponderExcluir
  8. Fico chocada com a agressividade de alguns comentários... É incrível como o ser humano defende com "unhas e dentes" aquilo que o apraz de alguma forma, mesmo que evidências provem o contrário. Isso se deve por extinto? Condicionamento? Ignorância? Egocentrismo? I wonder...

    ResponderExcluir