Bloqueadores dos Receptores da Angiotensina (BRA) Causam Câncer?

Em julho deste ano foi publicado no Lancet Oncology a meta-análise Angiotensin-receptor blockade and risk of cancer, que tem causado grande repercussão. Nesta meta-análise, cinco ensaios clínicos randomizados para BRA ou placebo foram combinados em relação ao desfecho câncer. Os pacientes randomizados para BRA tiveram uma incidência de 7.2% de câncer, comparados a 6% de câncer no grupo placebo (RR = 1.08; 95% IC = 1.01 - 1.15; P = 0.02). Desta forma, houve uma associação estatisticamente significante entre uso de BRA e câncer. Dito isso, precisamos avaliar criticamente se esta associação é verdadeira, ou seja, se podemos afirmar que há causalidade entre BRA e câncer. Qual o nível de evidência trazido por este estudo?

Primeiro, o desfecho aqui estudado (incidência de câncer) não foi o objetivo primário de nenhum destes estudos. Sabemos que a informação mais confiável de um estudo vem de seu objetivo primário, informações de objetivos secundários estão mais sujeitas ao erro tipo I, ou seja, aquele no qual se afirma a existência de uma associação, porém na realidade a associação não existe. Este erro decorre do fato de que muitos são os objetivos secundários testados simultaneamente, o que aumenta a probabilidade de alguma associação aparecer significante por obra do acaso. Este fenômeno é chamado Problema das Múltiplas Comparações. Por este motivo, às vezes os estudos mostram um resultado significativo em um objetivo secundário, que não se confirma em estudos posteriores.

O que ocorre com efeitos adversos (como câncer, por exemplo) é que a maioria dos ensaios clínicos testam um grande número de efeitos adversos (compreensível) e quase nunca um efeito adverso é um objetivo primário do estudo. Assim, múltiplos desfechos são testados e o que aparece significativo pode decorrer do acaso.


Para piorar a questão, em dois dos cinco estudos (34% dos pacientes) câncer não havia sido uma informação pré-especificada, tendo sido coletada de forma não padronizada e retrospectiva. Isso provoca um viés de observação importante.

Terceiro, existe um potencial viés de publicação referente aos dados de câncer. Este viés é bem possível, pois câncer nunca foi um desfecho considerado potencialmente importante em relação aos BRA. Como mostrou o trabalho, vários estudos que não citavam o desfecho câncer não puderam ser incluídos na análise. Estes podem ser estudos que não tenham mostrado associação entre BRA e câncer, não sendo assim um desfecho que se julgou importante relatar. Este viés pode fazer com que de forma artificial a maioria dos trabalhos publicados seja a favor da associação. O viés de publicação é um questão inerente de meta-análises, porém especialmente no caso de um desfecho adverso (secundário), este viés se torna um problema maior, pois desfechos secundários são menos publicados.


Desta forma, estes três aspectos (desfecho câncer ser secundário, potencialmente sofrer do viés de publicação e em alguns estudos ter sido uma informação retrospectiva) fazem com que classifiquemos esta meta-análise como uma fraco nível de evidência.


Isso não é uma defesa do uso de BRA como anti-hipertensivo. Na verdade, esta classe não deve ser considerada escolha de primeira linha, pois são poucas ou inexistentes as evidências indicando redução de desfechos clínicos com estas drogas no tratamento da hipertensão. Sendo assim, as drogas com mais evidências (diurético, antagonistas do câlcio e inibidor da ECA) devem ser as de primeira escolha e os BRA devem ficar para aqueles paciente que precisariam usar IECA, porém têm intolerância. Mas isso não tem nada  a ver com câncer.


Esta meta-análise levanta uma possibilidade para que se defina câncer como um dos desfechos principais de futuros ensaios clínicos com BRA. É apenas um estudo gerador de hipótese. Considerando a carência de plausibilidade biológica e os potenciais viéses deste estudo, é provável que esta associação não se confirme nos estudos futuros, focados nesta questão. Mas isso é só uma previsão, às vezes a gente se surpreende.