O Pensamento Univariado e o Uso Indiscriminado de Stents Farmacológicos

Dando sequência à reflexão do multivariado versus univariado, um dos maiores exemplos clínicos da inadequada predominância do pensamento univariado é a escolha pelo tipo de stent (convencional ou farmacológico) a ser usado no tratamento de obstruções coronárias.

Esta questão foi muito bem retratada em um importante artigo publicado (online first) esta semana nos Archives of Internal Medicine, intitulado Use of Drug-Eluting Stents as a Function of Predicted Benefit, o qual demonstrou como os stents farmacológicos são usados de forma indiscriminada nos Estados Unidos. Neste trabalho, foram analisados 1.5 milhão de procedimentos realizados entre 2004 e 2010, dados provenientes de um registro nacional de intervenção coronária.

Para contextualizar esta questão, os stents farmacológicos são próteses que apresentam um risco de reestenose coronária menor do que os stents convencionais. No entanto, seu custo é maior, tanto o custo financeiro como o custo da necessidade de terapia anti-agregante plaquetária agressiva por mais tempo. Não há vantagem do stent farmacológico em relação ao risco de infarto ou morte. Portanto, a escolha de stents farmacológicos deve ser criteriosa, para valer a pena o custo de sua utilização.

Para sabermos se vale a pena, temos que pensar na magnitude de seu benefício, ou seja, no NNT do stent farmacológico (no lugar do convencional) para se prevenir uma reestenose. Reestenose é um inconveniente, mas não é exatamente um desfecho na mesma importância de morte, infarto ou AVC. Portanto, somos mais exigentes com o NNT e considera-se que um NNT de 25 é razoável para justificar o uso de stent farmacológico. Significa implantar stents farmacológicos em 25 pacientes para que apenas um paciente se beneficie da prevenção de reestenose. Vejam que estamos sendo bondosos.

Para uma mesma redução relativa do risco (em torno de 40% de acordo com trabalhos prévios), quanto maior o risco absoluto de reestenose, maior a redução absoluta do risco e consequentemente menor (melhor) será o NNT. Sendo assim, é necessário que o risco absoluto de reestenose com o stent convencional seja de pelo menos 10%, para que a redução absoluta do risco seja de 4%, o que dará o NNT de 25.

Mas como saber o risco absoluto de reestenose? No ano passado foi publicado importante trabalho no Circulation (Predicting the Restenosis Benefit of Drug-Eluting Versus Bare Metal Stents in Percutaneous Coronary Intervention), o qual validou um modelo multivariado que calcula a probabilidade de reestenose com base em muitas variáveis clínicas e angiográficas, denominado MassDAC model. Este modelo é disponível na internet para que calculemos o risco de reestenose se o paciente utilizar stent convencional, podendo assim selecionar os de maior risco para o stent farmacológico. 

No trabalho publicado nesta semana, os autores utilizaram o MassDAC e calcularam o risco de reestenose dos 1.5 milhão de pacientes, dividindo-os em baixo risco (< 10%), moderado risco (10 – 20%) e alto risco (> 20%). Na amostra, 43% dos pacientes eram de baixo risco, 44% eram de moderado risco e apenas 13% de alto risco. Em seguida foi descrita a proporção dos pacientes em cada grupo que tiveram a escolha por stent farmacológico.

Seria de esperar que quanto maior o risco basal de reestenose, maior o uso do stent farmacológico. Porém, impressionou o quanto semelhante foi a frequência de stent farmacológico nos grupos de baixo, moderado e alto risco. Respectivamente, 74%, 78% e 83%. Ou seja, o stent farmacológico é muito usado em pacientes de baixo risco, quase na mesma proporção dos pacientes de alto risco. E estas proporções são bastante altas.

É neste momento que entra a discussão do pensamento univariado versus multivariado. O modelo utilizado pelo trabalho para predizer reestenose foi multivariado, ou seja, considerou todas as variáveis que se associam de forma independente com o risco, dando o peso que cada uma merece de acordo com sua força de associação.  Diferentemente, o que os médicos têm feito na decisão do stent é um pensar de forma univariada:

Se o paciente for diabético, escolherei stent farmacológico, não importa as demais variáveis.

Se o diâmetro da lesão for < 3 mm, escolherei stent farmacológico, não importa as demais variáveis.

Se a lesão for longa, escolherei stent farmacológico, não importa as demais variáveis.

E outros critérios, que somados não dão chance a quase ninguém de receber um stent convencional. Por isso que só sobra 20% utilizando o stent convencional.

Os autores estimaram que uma redução de 78% para 50% de uso de stent farmacológicos nestes pacientes de baixo risco, geraria uma economia de 205 milhões de dólares. 

Sabemos que as instituições ganham com o uso de materiais de alto custo. E aí está uma simbiose do pensamento univariado com o conflito de interesse a favor dos stents farmacológicos. É muito mais fácil justificar a escolha com um único e simples argumento univariado, do que ficar a mercê da real probabilidade de reestenose, calculada a partir do conjunto das variáveis relevantes.

Corroborando com estes achados, em trabalho realizado por nosso grupo, demonstramos que o julgamento de um intervencionista treinado no pensamento univariado indica muito mais stent farmacológico do que o modelo multivariado (dados ainda não publicados).

Este é um dos grandes exemplos de um pensamento univariado prejudicando o sistema de saúde. Ao contrário da realidade americana, no Reino Unido o uso do stent farmacológico é muito mais restrito. E o desfecho dos pacientes ingleses não é em nada pior do que os americanos. O modelo de gasto americano deve servir de exemplo do que não fazer.

No entanto, nós imitamos os americanos direitinho e ainda ficamos a reclamar quando nossa remuneração não é boa. Claro, essa não é a única causa da baixa remuneração médica, porém precisamos perceber que nessa discussão deve entrar nossa parte de responsabilidade na equação. Se estamos queimando os recursos com utilização indiscriminada, vai sobrar menos para nosso salário. Desta forma, acredito que uma discussão madura deva contemplar propostas médicas de uso racional dos recursos. Principalmente para o serviço público, mas também para o privado. Esse é o racional da proposta de Obama para universalizar o sistema de saúde americano, sem necessariamente aumentar impostos. Seria saúde para todos, oferecida de forma mais racional, sob um custo menor.

Outra exemplo comum: como podemos reclamar do valor que nos pagam pelo teste ergométrico, se a grande maioria das indicações são inapropriadas? Pacientes assintomáticos ou de baixa probabilidade pré-teste representam a maior parte da população submetida a este exame. Modelos multivariados devem primeiro estimar a probabilidade pré-teste e indicar o teste naqueles de probabilidade intermediária.

Em conclusão, o cerne da questão está nossa tendência (natural) de pensar de forma univariada. Esse tipo de pensamento é principal responsável pelo uso indiscriminado de stents farmacológicos, descrito no artigo recém publicado. É mais um exemplo da importância do pensamento multivariado. O modelo probabilístico multivariado está disponível, é só utilizar.

Programação do Simpósio de Cardiologia Baseada em Evidências

Simpósio Pré-Congresso Brasileiro de Cardiologia - clique na figura para ampliar

Francis Bacon: "It is peculiar and perceptual error of the human understanding to be more moved and excited by affirmatives than negatives."

                                                                    Francis Bacon
                                   

Mundo Univariado versus Mundo Multivariado

Nosso mundo é multivariado, no sentido de que vários fatores influenciam simultaneamente a ocorrência de um evento. No entanto, nossa mente é mais condicionada a pensar de forma univariada, o que gera alguns equívocos científicos. Na realidade, não existe uma causalidade cartesiana, aquela na qual um único fator determina um desfecho. Principalmente em se tratando de sistemas biológicos, que são tradicionalmente classificados como sistemas complexos, representados pela figura acima.

Um exemplo destes equívocos é a conclusão da meta-análise publicada esta semana no Journal of the American College of Cardiology, cujo titulo é  Invasive or Conservative Strategy in Patients With Diabetes Mellitus and Non–ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndromes: A Collaborative Meta-Analysis of Randomized Trials. Os autores do trabalho concluíram que “These data support the updated guidelines that recommend an invasive strategy for patients with diabetes mellitus and non–ST-segment elevation acute coronary syndromes.”

Ou seja, se for diabético, a estratégia deve ser invasiva. Será?

Esta é uma meta-análise dos 9 principais ensaios clínicos que compararam a conduta invasiva versus conversadora em síndromes coronarianas agudas sem supradesnível do segmento ST. Em uma análise de subgrupo, os autores da meta-análise nos mostram dados sugerindo que a estratégia invasiva é melhor do que a conservadora na prevenção de infarto nos pacientes diabéticos; por outro lado, nos não diabéticos, as estratégias são semelhantes. Portanto, se o paciente é diabético, devemos preferir a estratégia invasiva, segundo os autores. 

Não quero fugir do tema da postagem, entrando em aspectos metodológicos do estudo que reduzem a confiabilidade desta análise. Mas só para registrar, esta é uma conclusão tirada a partir de análise de subgrupo e de apenas um desfecho, o que foi significativo (infarto), pois os demais não mostraram diferença.

Voltando ao tema, o grande problema da conclusão do trabalho é que este raciocínio é puramente univariado. Como se só existisse uma característica a ser avaliada nesta decisão (diabético ou não). Este raciocínio implica que todo diabético é de alto risco e necessita de estratégia invasiva. No mundo real, multivariado, há diabéticos de baixo a alto risco, pois outras variáveis (multi) atuam juntamente com diabetes, determinando o risco final do paciente. Da mesma forma, não diabéticos podem ser de baixo a alto risco. Portanto, é de baixo risco um diabético jovem com angina instável, sem alteração de eletrocardiograma, troponina negativa, sem sinais de congestão pulmonar, estável hemodinamicamente, boa função renal.  Ao passo que um não diabético idoso, com infradesnível do segmento ST, troponina positiva, com congestão pulmonar é de alto risco.

Em nosso mundo multivariado, não podemos considerar apenas uma variável na determinação do risco do paciente. Esta determinação deve ser multivariada, tal como se faz quando usamos um escore de risco validado, que considera todas as variáveis conjuntamente, dando o peso que cada variável merece, calculado a partir de uma análise multivariada (regressão logística ou regressão de Cox, as mais comuns).

O próprio estudo demonstra que a diferença de benefício da estratégia entre diabéticos e não diabéticos depende apenas do risco basal do paciente. Isto porquê a redução relativa do risco de infarto com a estratégia invasiva é igual nos diabéticos e não diabéticos. Ou seja, o tratamento tem o mesmo efeito redutor de risco nos dois grupos. O que difere é a redução absoluta de risco. Quando a redução absoluta do risco com o tratamento difere entre os grupos (diabéticos vs. não diabéticos), mas a redução relativa é constante, não é o tratamento que tem melhor efeito no tipo de paciente, é simplesmente porque sendo o risco absoluto maior, a redução absoluta do risco será maior.

Portanto, o resultado é decorrente do grupo de diabético ser de maior risco na análise univariada. Porém sabemos que no mundo multivariado (mundo real) diabetes não é preditor independente de risco. Querem ver uma coisa? Por que diabetes não faz parte do escore GRACE? Porque naquele grande estudo de coorte, após ajuste para os outros fatores de risco, diabetes perdeu significância.


Sozinha, a informação diabetes não quer dizer nada. A questão é que os diabéticos tem mais troponina positiva, piores alterações eletrocardiográficas, maior idade, pior função renal, etc. Isto já está computado no modelo multivariado (tipo GRACE), portanto neste contexto seria redundante e errado analisar diabetes como um único fator determinante do risco. 


Se a idéia a primeira vista parece estranha, é porque não estamos acostumados a lidar com o pensamento multivariado. Daí a importância dessa discussão.

Portanto, (1) se a interação do tipo de estratégia e diabetes só ocorre com a redução absoluta de risco (não a relativa), (2) a superioridade do tratamento invasivo no diabético depende apenas do fato de que este grupo é de alto risco; (3) porém, no mundo real (multivariado) o simples fato de ser diabético não garante ser o paciente de alto risco; (4) portanto, não é verdadeira a conclusão de que o diabético deve ser sempre (ou quase sempre) submetido à estratégia invasiva.


Quando um ensaio clínico mostra que pacientes com troponina positiva apresentam benefício de estratégia invasiva, não quer dizer que isso ocorrerá em todos os pacientes. Em média, há superioridade desta estratégia, mas análises de subgrupo confirmam que nos pacientes de baixo risco o benefício absoluto é menor ou inexistente. Como mencionei na postagem anterior, critério de inclusão de um trabalho não é exatamente um guia para determinação de que pacientes devem ser submetidos à conduta.

Em síndromes coronarianas agudas sem supradesnível do ST temos duas opções razoáveis: fazer estratégia invasiva de rotina (CAT seguido de procedimento de revascularização em todos) ou individualizar a decisão de acordo com seu risco basal do paciente (estratificação). Se optamos pela segunda forma (minha preferência), devemos considerar simultaneamente os preditores independentes, para estimar de maneira acurada o risco basal do paciente e decidir pela estratégia.

O que tem ocorrido na prática é que as recomendações (guidelines americano e europeu) sugerem fazer estratificação, porém colocam uma série de critérios univariados, que quando isoladamente presentes, devem determinar uma estratégia invasiva. E assim, eles indicam diabetes como critério de invasividade. Na verdade, são tantos os critérios univariados que não sobra quase ninguém para a estratégia conservadora. No fundo, isso é como dizer para ser invasivo de rotina, independente do risco do paciente. Digo independente do risco, pois simplesmente ser diabético não é suficiente para determinar um risco alto. Depende de uma conjunção multivariada de fatores. Seria mais razoável que estes guidelines assumissem a estratégia invasiva como escolha, especificando raras exceções. No fundo, é isso que estão fazendo, porém querem parecer estar estratificando. Isso não é estratificação, pelo contrário.

Uma dos maiores exemplos desse equívoco é o uso isolado da troponina na decisão. Quando consideramos, por exemplo, a análise multivariada realizada na coorte do GRACE, percebemos que (1) troponina é um preditor independente de risco; (2) troponina é apenas um fator na determinação do risco dentre muitos outros, tais como idade, desvio do ST; (3) o peso da troponina positiva não é suficiente para que sozinha esta implique em alto risco. Por exemplo, o peso da troponina é metade do peso do infradesnível de ST.

Sendo assim, temos que pensar em avaliação prognóstica como um processo multivaraiado. O correto é usar troponina, eletrocardiograma, idade, etc, conjuntamente, considerando o peso de cada uma destas variáveis merece após ajuste para as demais. Isto é o que faz um  escore multivariado tipo do GRACE.

Portanto, generalizar que todo paciente diabético deve ser submetido à estratégia invasiva é uma visão reducionista. Limitada a um pensamento univariado, o qual é inadmissível considerando o status atual de conhecimento científico.

Esta discussão exemplifica a necessidade de reconhecermos o mundo como multivariado, evitando assim equívocos científico que podem determinar inadequada utilização dos recursos médicos.

É só olhar ao nosso redor e perceber que o mundo é multivariado. Os exemplos cotidianos, deixo para vocês mencionarem nos comentário do Blog. São muitos ...

Cirurgia Precoce em Endocardite - Analisando um Estudo Pequeno

No último número do New England Journal of Medicine foi publicado o primeiro ensaio clínico randomizado que testou a hipótese de que cirurgia precoce reduz o risco do desfecho combinado de morte ou embolia sistêmica em pacientes com endocardite e grande vegetação em valva nativa. Este trabalho randomizou 76 pacientes para cirurgia em 48 horas da randomização ou tratamento convencional, demonstrando que o grupo cirúrgico reduziu significativamente o risco deste desfecho combinado (3% vs. 23%; P = 0.03), à custa de prevenção de evento embólico (mortalidade foi igual).

Mesmo tendo alcançado significância estatística, ensaios clínicos pequenos como este merecem uma análise crítica mais cuidadosa. Seguindo nosso roteiro de análise critica (1, 2, 3, 4, 5), vamos avaliar veracidade, relevância e aplicabilidade destes resultados.

Veracidade

O valor de P < 0.05 indica que é pouco provável que este resultado tenha decorrido do acaso. Ou seja, se a hipótese nula fosse verdadeira, a probabilidade de um resultado tão diferente entre os dois grupos (3% vs. 23%) ter aparecido aleatoriamente é de apenas 3%. Isso rejeita a hipótese nula e ficamos com a hipótese alternativa de que a cirurgia é melhor do que o tratamento convencional.

Porém seria simplório parar por aqui. Quando um estudo pequeno assim alcança significância estatística para desfechos duros ficamos a nos questionar se este valor de P representa a realidade. Revisando, o que poderia gerar um valor de P inacurado?

Primeiro, um resultado proveniente de desfecho secundário. Neste caso há o problemas das múltiplas comparações (muitos desfechos testados simultaneamente), fazendo com que haja uma maior probabilidade de significância estatística na ausência de diferença real. Não é o caso deste estudo,  pois a conclusão é baseada no desfecho primário, que foi pré-definido e o tamanho amostral dimensionado para oferecer um poder de 80%.

Segunda preocupação, um estudo truncado pode gerar um valor de P significativo, por acaso. Também não á o caso deste estudo, pois o tamanho amostral planejado de 74 pacientes foi alcançado e o seguimento hospitalar foi completado.

Sendo assim, acreditamos que o valor de P de 0.03 é representativo da realidade.

Mas ainda há um problema capcioso, mas que é real: para um estudo pequeno ter um resultado estatisticamente significante (P < 0.05) em relação a um desfecho categórico (evento ou não evento), é necessário que haja uma diferença absoluta tão grande que esta pode se tornar inverossímil.  A diferença pode ser tão inverossímil que passamos a acreditar mais na possibilidade de que o estudo caiu naqueles 3% de probabilidade desta diferença aparecer na presença da ausência de benefício real (hipótese nula verdadeira). Ou seja, aqui não estamos questionando o valor de P de 3%, este deve está certo. Mas a questão é se o estudo caiu exatamente nestes 3% de probabilidade do resultado ter aparecido aleatoriamente.

Lembram-se do estudo de Poderman, do beta-bloqueador em pré-operatório de cirurgia não cardíaca? Tinha apenas 112 pacientes e mostrou redução de mortalidade (3.4% vs. 17%, P = 0.02). Este enorme benefício é inverossímil, pois nenhuma droga cardiovascular provocou tal redução de mortalidade (nem trombólise no IAM, cuja redução de mortalidade é 1/3 desta), quanto mais beta-bloqueador em cirurgia não cardíaca. Como sabemos, estudos posteriores mostraram que esse benefício não é verdadeiro.

Portanto, devemos nos perguntar se uma diferença absoluta de 20% neste estudo é plausível. Primeiro, 23% de eventos é o que se espera de embolia sem a cirurgia? Parece que sim, de acordo com registros prévios citados pelo próprio autor. Segundo, faz sentido praticamente eliminar o risco de embolia com a cirurgia? Também parece fazer sentido, pois se a vegetação é retirada, não vai embolizar.

Portanto, este resultado não parece ter sido devido ao acaso, devemos acreditar no valor de P e acreditar que um valor de P < 0.05 sugere benefício, pois neste caso a diferença é clinicamente plausível.

Ainda resta a possibilidade dos resultados serem decorrentes de efeito de confusão ou vieses. Efeito de confusão não parece existir, pois a randomização foi suficiente para que as amostras fossem homogêneas. Quanto a vieses, nos preocupamos com o fato do estudo ser aberto poder gerar erro na aferição dos eventos embólicos (tendenciosidade). Porém estes desfechos foram definidos de forma bastante objetiva: embolia teria que ser um evento muito bem caracterizado clinicamente e demonstrado por exame de imagem. Sendo assim, é pouco provável que o resultado seja decorrente deste viés. Quanto ao tratamento, todos os pacientes do grupo cirúrgico foram operados; e apesar de que 70% do grupo convencional foram operados também, estas cirurgias foram bem tardias e todos os eventos registrados nesse grupo ocorreram antes da cirurgia. Portanto, o estudo é adequado para avaliar o benefício da cirurgia precocemente indicada.

Sendo assim, concluímos que o benefício é verdadeiro, de fato a cirurgia previne embolia sistêmica.

Relevância

Se formos calcular, ficaremos impressionados com um NNT de 5. Muito baixo, benefício de magnitude quase nunca observado. É verdade? Tal como mencionamos na postagem do estudo da tenecteplase no AVC, estudos pequenos não possuem precisão na medida do NNT.

Só de olhar o intervalo de confiança do hazard ratio percebemos a imprecisão na magnitude do benefício. Vejam, os autores descrevem um hazard ratio de 0.10, mas com intervalo de confiança que varia de 0.01 a 0.82. Vejam que imprecisão, a redução relativa do risco pode ser tão grande quando 99% a tão pequena quando 16%.  Mas a medida do hazard ratio é relativa, precisamos ir para a redução absoluta e calcular o NNT. O autor não faz isso, porém podemos calcular os intervalos de confiança com um simples software estatístico (WINPEPI, por exemplo):

Risco de embolia/morte no grupo cirúrgico = 3% (95% IC = 0.1% a 13% - que imprecisão!)

Risco de embolia/morte no grupo convencional = 23% (95% IC = 12% a 38% - que imprecisão!)

Sendo assim, a redução absoluta do risco (risco cirúrgico - risco convencional) tem o intervalo de confiança variando de 1% a 38%. Portanto, o NNT (100/RAR) pode variar de 100 (pequeno impacto) a 2.6 (impacto enorme).

Portanto, este estudo não é suficiente para nos garantir que o benefício é de grande magnitude. Isto seria importante, pois se soubéssemos que a magnitude é enorme, insistiríamos em cirurgia mesmo para pacientes de muito alto risco ou instáveis clinicamente. Mas diante da incerteza na magnitude do benefício, a escolha deve ser mais ponderada, caso a caso.

Aplicabilidade

Conhecendo os pacientes pela tabela de características clínicas, 3 aspectos julgo dignos de nota.

Primeiro, o mais óbvio: todos tinham vegetação > 10 mm, tal como definido pelo critério de inclusão. Portanto aqui nos referimos a pacientes com vegetação grande, não qualquer vegetação. Seguindo o raciocínio da postagem anterior (aplicabilidade), há razão para acreditarmos que se a vegetação for pequena, o benefício pode não existir. Como estamos falando de cirurgia cardíaca, um procedimento agressivo, os resultados não devem ser extrapolados para vegetação muito menores que isso.

Segundo, aqui não se tratam de pacientes com infecção descontrolada, sépticos, daqueles que os cirurgiões não gostam de colocar na sala. Digo isso pois os tempo sem febre teve uma mediana de 2 dias, com 75% dos pacientes com mais de um dia sem febre (intervalo interquartil = 1 – 3). Há razão para o resultado cirúrgico ser pior em pacientes sem controle da infecção? Acho que sim. Portanto, não devemos extrapolar estes resultados para pacientes com infecção descontrolada, pois o resultado cirúrgico pode não ser o mesmo.

Corroborando com esta observação, a grande maioria dos casos era por infecção estreptocócica, a mais branda de todas, sendo apenas 10% dos pacientes com infecção por estafilococos.

Conclusão

Embora o resultado seja visualmente impressionante (vide gráfico acima), nossa conclusão deve ser mais ponderada, em se considerando as características deste estudo.

Devemos indicar cirurgia precoce de rotina na endocardite de valva nativa na presença de grandes vegetações e quadro infeccioso parcialmente ou plenamente controlado (em sépticos há incerteza). Mesmo assim, considerando a imprecisão da magnitude do benefício, devemos ponderar a decisão quando nos deparamos com risco cirúrgico muito alto, desconforto do cirurgião quanto às condições do paciente ou desejo do paciente em evitar cirurgia.

Seríamos mais enfáticos na indicação se a mesma magnitude de benefício fosse demonstrada em estudo de grande porte, de maior precisão. Mas este provavelmente nunca existirá ...

Simpósio de Cardiologia Baseada em Evidência no Congresso Brasileiro em Recife

Colegas, nós do Grupo de Estudos em Cardiologia Baseada em Evidências organizamos cuidadosamente este Simpósio de imersão nos conceitos de medicina baseada em evidências. Terá a participação dos grandes nomes da cardiologia baseada em evidências, que transmitirão conceitos importantes de análise crítica da literatura médica. Além de palestras, este simpósio terá um foco reflexivo, priorizando os momentos de discussão aberta sobre os temas. 

Precisamos desenvolver uma análise crítica em relação aos conhecimentos que nos são apresentados. Nada melhor do que iniciar o congresso com esta abordagem. 

Aplicabilidade de Evidências sobre Terapia: Princípio da Complacência

* Quinta postagem da Série Análise Crítica de Evidências sobre Terapia.
* Terceira postagem da série Os Sete Princípios da Medicina Baseada em Evidências. Na primeira postagem apresentamos os primeiro três princípios; na segunda demonstramos o quarto princípio. Na quarta postagem nos antecipamos para o sétimo princípio. Nesta abordaremos o sexto princípio: princípio da complacência. Em postagem futura concluiremos com o quinto princípio e revisaremos todos simultaneamente.


Na série Análise Crítica de Evidências sobre Terapia, abordamos os tópicos veracidade e relevância da eficácia terapêutica em várias postagens prévias (1, 2, 3, 4). Agora chega a hora de abordarmos o último tópico, a aplicabilidade da evidência.

É evidente que nosso pensamento tem sido bastante rígido nas análises de veracidade e relevância, muitas vezes contradizendo opiniões mais entusiasmadas em relação a certas formas de tratamento. Esta rigidez do pensamento baseado em evidências se justifica pela preocupação em não gerar falsas verdades, o que é pode ser bastante prejudicial (princípio da hipótese nula). Por outro lado, na análise de aplicabilidade, vocês perceberão que chega a hora da medicina baseada em evidências assumir uma postura mais complacente. É o princípio da complacência.


Após concluirmos que uma evidência é verdadeira e relevante, devemos pensar em sua aplicabilidade. O ideal é que ela seja aplicada a um maior número de pessoas possível. Isso justifica a maior complacência na análise de aplicabilidade. Por outro lado, não podemos extrapolar demais.

A decisão a respeito da aplicabilidade requer maior maturidade científica e clínica, pois não é uma avaliação tão objetiva como as análises de veracidade e relevância. Isto faz com que muitas vezes indivíduos decidam não aplicar terapia quando deveriam aplicar ou extrapolar demais uma evidência, como se ela fosse verdadeira em qualquer circunstância.

Isto passa pelos conceitos de validade interna e validade externa do trabalho. Observem, validade interna é o mesmo conceito da análise de veracidade, que se faz nas circunstâncias internas do estudo em questão, ou seja, a veracidade de uma eficácia exatamente nos paciente estudados e exatamente  como o tratamento foi aplicado. Já a validade externa descreve até que ponto podemos extrapolar os resultados de um estudo para uma população diferente da avaliada ou para uma forma de aplicação um pouco diferente da realizada no estudo.

Aplicabilidade da terapia se refere a 3 aspectos: em quem esta será aplicada, como será aplicada, onde será aplicada.

Vamos iniciar pelo problema mais comum: em quem será aplicada. Por exemplo, quase todos os conhecimentos básicos sobre eficácia terapêutica em cardiologia foram provenientes de ensaios clínicos realizados em países de primeiro mundo, no final do século passado (benefício da trombólise ou angioplastia primário no IAM, antitrombóticos nas síndromes coronarianas agudas, inibidor da ECA ou beta-bloqueadores em ICC e inúmeros outros exemplos de uma grande lista). Estes estudos não avaliaram o típico paciente brasileiro, de raça miscigenada. Então podemos aplicar estes conhecimentos no brasileiro? Nossa decisão histórica foi que poderíamos aplicar, ou seja, julgamos que a validade externa daqueles estudos envolvia nossa população. Observe que se fôssemos rígidos demais privaríamos nossos pacientes destes benefícios. Desta forma, a maior complacência da medicina baseada em evidências na análise de aplicabilidade permite que um maior número de pessoas se beneficie dos tratamentos. É por isso que utilizamos tratamentos em pacientes octagenários, embora eles não sejam bem representados por ensaios clínicos.

Por outro lado, não podemos ser totalmente complacentes, essa deve ser uma análise caso a caso. Devemos aplicar tudo isso em uma paciente de 104 anos? Tenho minhas dúvidas ... Devemos ponderar melhor nestes casos extremos. 

Então, como fazer esta análise a partir de um ensaio clínico?

Em primeiro lugar, observamos cuidadosamente de quem se trata a amostra estudada, lendo a tabela de características clínicas. Lá teremos acesso à média de idade, sexo, raça, gravidade da doença naquela amostra (fração de ejeção na ICC, escore GRACE na síndrome coronariana aguda) e presença de co-morbidades (função renal, diabetes). Vale salientar que os critérios de inclusão do estudo nem sempre refletem a amostra estudada. Por exemplo, você pode ter como critérios a inclusão de paciente de 18 a 75 anos, mas aquela doença é rara em jovens e praticamente não há ninguém com idade < 30 anos. Sendo assim, temos que nos condicionar a contemplar bastante a tabela de características clínicas, usualmente a tabela 1 em artigos científicos. 

Uma vez conhecendo exatamente quem foi avaliado no ensaio clínico, vamos saber que é neste tipo de paciente que o estudo tem a validade ideal. Vamos agora à validade externa. Quando nos depararmos com um paciente diferente da amostra estudada, devemos nos perguntar: existe alguma forte razão para aquele benefício se perder neste tipo de paciente; ou para surgir um efeito adverso grave. Ou como diz David Sackett, “nosso paciente é tão diferente daqueles do estudo de forma que os resultados não se apliquem a ele?”

Por exemplo, o clássico estudo SOLVD demonstrou que enalapril reduz mortalidade em pacientes com ICC, cuja média de fração de ejeção foi 25% e não tinha ninguém com fração > 35%. Vamos supor um paciente sintomático, com fração de ejeção de 40%. Devemos usar enalapril? Existe alguma forte razão para aquele benefício se perder neste tipo de paciente? A resposta é não. Portanto nós costumamos usar inibidor da ECA em pacientes com disfunção moderada ou até disfunção leve.


Evidências sobre tratamento de hipertensão é outro grande exemplo. Todos os ensaios clínicos que demonstram redução no risco de eventos cardiovasculares com o tratamento são realizados em amostras de hipertensos pelo menos moderados e de alto risco cardiovascular. Isto é feito para que a incidência de desfechos seja grande o suficiente para oferecer o poder estatístico necessário. Mesmo assim, nós extrapolamos estas evidências para pacientes com hipertensão leve e de baixo risco. Ou seja, qualquer paciente que se mantenha hipertenso apesar de medidas não farmacológicas serão colocados em tratamento medicamentoso. É mais um exemplo do princípio da complacência. 

Ao extrapolar, devemos ter em mente que a magnitude do benefício tente a ser menor (para uma mesma redução relativa do risco, o NNT aumenta na medida em que o risco absoluto diminui). Ou seja, se um hipertenso de baixo risco tiver sintomas de hipotensão postural com a droga, uma eventual suspensão não lhe deixará tão vulnerável quando um paciente de alto risco.

Na verdade, quando extrapolamos para amostras de baixo risco (fração de ejeção maior, pressão arterial menor), devemos recalibrar o NNT, a partir da incidência de eventos esperada na população em questão. É só aplicar a redução relativa do risco (que tende a ser relativamente constante) no risco absoluto esperado daquele tipo de população sem tratamento. Isso nos dará a redução absoluta do risco esperada, que permitirá o cálculo do NNT na amostra de baixo risco (100/RAR).

Este tipo de raciocínio também se baseia no fato de que interação qualitativa entre o efeito da droga e o tipo do paciente é um fenômeno muito raro em medicina. Mais comum é interação quantitativa. O que quer dizer isso? Interação qualitativa é uma droga ser benéfica em um subgrupo de paciente e maléfica em outro subgrupo (a qualidade do efeito da droga muda). Isso quase nunca ocorre, em se considerando o mesmo desfecho nas duas análises. Interação quantitativa é quando a magnitude do efeito da terapia muda com o tipo de paciente, ou seja, o paciente com fração de ejeção maior vai ter menor benefício ou na pior das hipóteses não vai ter benefício. É pouco provável que na presença de benefício em pacientes com fração muito baixa, haja malefício nos de fração mais alta. Esta observação de como as evidências se comportam é a base científica para o princípio da complacência na análise de aplicabilidade.


Este mesmo raciocínio nos induz a utilizar inibidor da ECA em pacientes com miocardiopatia chagásica, nos quais esta terapia não foi suficientemente testada. Já quanto ao uso de beta-bloqueador em chagásicos, acho que esta análise deve ser mais criteriosa e individualizada, pois estes pacientes possuem mais predisposição a bradiarritmia (menor validade externa). No outro extremo, a aplicabilidade das evidências de desfibrilador implantável (CDI) pode ser pequena nos chagásicos. O número de choques nestes pacientes é muito alto, podendo até ser prejudicial, causar lesão miocárdica e agravamento da função ventricular. Este tópico é discutido de forma provocativa por Anis Rassi Jr., em artigo publicado no J Cardiovasc Electrophysiol em 2007. Por este motivo, será realizado no Brasil o ensaio clínico CHAGASIC, idealizado por este autor e financiado pelo Ministério da Saúde.

Enoxaparina foi demonstrada eficaz para o tratamento de SCA, mas pacientes com disfunção renal severa não fizeram parte dos estudos. Neste caso, há razão para que a droga cause problema nestes pacientes, pois a disfunção renal pode provocar aumento da ação anticoagulante, causando sangramento. Portanto não devemos extrapolar para estes pacientes.

E assim vai, são múltiplos os exemplos e nós devemos pensar, refletir caso a caso. Observem que nesta situação, não há uma medida específica (valor de P, NNT, RR, RA). É um pensamento criterioso que deve avaliar o grau de extrapolação da validade interna de um estudo, ou seja, a validade externa. Gosto de denominar isso de limiar de validade externa, o qual varia com cada situação.

Até aqui comentamos da validade de uma evidência para o tipo de paciente. Mas também devemos pensar sobre validade em relação à forma como a terapia é aplicada. Vejamos. Imagine que um estudo mostra benefício da atorvastatina 80 mg versus placebo. Mas isso é uma terapia de alto custo. Podemos então aplicar a evidência utilizando atorvastatina 10 mg se isto for suficiente para trazer o LDL-colesterol para níveis ótimos? Parece-me que sim. Na pior das hipóteses teríamos uma redução da magnitude do benefício, que possivelmente não será grande se 10 mg for suficiente para atingir um LDL-colesterol de 70 mg/dl.

Percebam que muitas vezes precisamos variam um pouco a forma de tratamento para torná-lo factível. Até um certo ponto, isso é aceitável. Usar uma droga mais cara na fase aguda e depois mudar para uma droga de custo mais baixo para o uso crônico pode ser aceitável, se não houver uma grande razão para isso causar problema. Por exemplo, em pacientes com síndromes coronarianas agudas de alto risco, Ticagrelor ao invés de Clopidogrel pode ter um NNT que justifique seu uso da fase aguda, mas esta é uma droga de alto custo e, a depender do paciente, pode ser razoável fazer a transição para Clopidogrel no uso de longo prazo.


Diferentemente do que alguns pensam, medicina baseada em evidências não é copiar com exatidão a conduta de ensaios clínicos na prática. 

Um ensaio clínico é feito para testar uma hipótese. Sendo assim, a especificidade da amostra estudada e outros aspectos de seu desenho existem para evitar vieses ou maximizar o contrate de resultado entre intervenção e controle, aumentando seu poder estatístico. Uma vez provada a hipótese, a tradução disso para a prática clínica pode sofrer certa variação a fim de que se torne realidade. Isso não é infringir a evidência, é valorizá-la a ponto de criar condições para que esta seja aplicada ao maior número de pacientes.


Por fim, onde será aplicada a terapia. Este item diz respeito a terapias que dependem da habilidade da equipe médica. Ou seja, procedimentos invasivos ou cirurgias. Transcatheter Aortic-Valve Implantation (TAVI) é uma forma percutânea de corrigir doença da valva aórtica, em pacientes que queremos evitar cirurgia. Esta forma foi validada pelo ensaio clínico PARTNER, que mostrou redução de mortalidade quando comparado ao tratamento clínico de pacientes com impossibilidade clínica de cirurgia. No entanto, devemos antes analisar se nossa equipe de clínicos, intervencionistas, ecocardiografistas está suficientemente treinada para reproduzir os resultados deste estudo.

Um segundo aspecto que diz respeito ao onde será aplicada é a questão de custo. Uma terapia pode ser eficaz, porém não custo-efetiva, fazendo um país de medicina racional e socializada decidir pela não implementação generalizada daquele tratamento.

Ao falar deste assunto, devemos mencionar os guidelines de aplicabilidade de terapia, os quais classificam o nível de evidências das recomendações em A, B ou C. Nesta classificação, há com frequência violação dos princípios da medicina baseada em evidências. Nível A é aquela situação em que há comprovação da veracidade do tratamento, ou seja, um ensaio clínico randomizado de boa qualidade, demonstrando benefício em desfecho clínico; nível C é ausência de evidência, quando a recomendação ocorre por consenso de especialista. Este só se justifica em situações de plausibilidade extrema (paradigma do para-quedas). Muitos têm feito estas recomendações em outras situações, de forma bastante inadequada. E o nível B, quando se aplica? Exatamente nas situações que estamos discutindo nesta postagem. Ou seja, em situações em que a evidência não diz respeito àquele tipo específico de população, mas há uma evidência de qualidade em outra população que se decide extrapolar. Ou seja, afirmar que devemos utilizar IECA em pacientes com fração de ejeção de 45% não é apenas consenso de especialistas, é uma recomendação baseada evidências de pacientes com fração de ejeção de 25%. Nível B não se aplica a evidências de veracidade questionável, tais como estudos com vieses importantes ou que avaliam desfechos substitutos. Estes devem gerar hipóteses, mas não recomendar terapias.

Sendo assim, após ler o artigo (rígida análise de veracidade e relevância), devemos refletir sobre em quem, quando e onde aplicaremos aquela terapia. Nesta postagem procuramos traçar uma sequência de pensamento, que aborda os aspectos que necessitam ser avaliados neste tipo de pensamento que requer maturidade científica e julgamento clínico.

O princípio da complacência na análise de aplicabilidade de evidências potencializa o impacto positivo de uma evidência que julgamos ser verdadeira e relevante. Esta é a hora de sermos mais contemplativos. 

* Na próxima postagem desta série, discutiremos análise de subgrupo, um importante tópico relacionado a aplicabilidade da terapia.