Como fazer quando uma nova
evidência vai de encontro com o conhecimento vigente? Neste caso, precisamos
analisar criticamente a nova evidência, comparando-a com a evidência mais
antiga que atualmente norteia a conduta. Ou seja, o novo não é necessariamente
melhor, temos que analisar onde está a verdade.
Isso aconteceu há algumas semanas, quando foi publicado no
prestigioso British Medical Journal um estudo dinamarquês intitulado Effect of hormone replacement therapy on cardiovascular events inrecently postmenopausal women: randomised trial. Trata-se de um ensaio clínico randomizado (1.000 mulheres), demonstrando que a terapia de reposição hormonal (TRH)
traz benefício cardiovascular em mulheres menopausadas. No
grupo tratamento a incidência de eventos cardiovasculares foi 3.2% versus 6.6% no grupo controle (P =
0.015). Além disso, não houve aumento de câncer de mama, nem de eventos
tromboembólicos.
Essa informação é contrária ao
conhecimento trazido pelo WHI, grande (16.000 mulheres) ensaio clínico randomizado, publicado em 2002, o qual demonstrou que este tratamento aumenta a
incidência de eventos coronários, AVC, tromboembolismo pulmonar e câncer de
mama. Baseado nisso, se considera que não há indicação do uso desta terapia
para fins de prevenção cardiovascular. A justificativa para este tratamento é melhora da qualidade
de vida, naquelas mulheres com sintomas de menopausa.
Mas e agora?? Com este novo
ensaio clínico, devemos passar a prescrever TRH em menopausadas como estratégia
de prevenção cardiovascular? Inclusive os autores argumentam que o benefício
foi alcançado devido à introdução precoce da droga após a menopausa (timing hypothesis), diferente do WHI que
randomizou as pacientes vários anos após a menopausa. Isso mesmo, se você
introduzir na hora certa, traz benefício; se introduzir na hora errada, traz
maléfico. Até parece história de feitiçaria. Existe algum tratamento assim, que a
depender do momento do uso gera efeitos totalmente paradoxais?
Sendo assim, antes de aceitar
essa explicação causal para o resultado favorável, devemos avaliar a
possibilidade deste resultado ser causado por acaso ou viés.
Acaso
Em primeiro lugar, este estudo é
subdimensionado, tendo poder estatístico reduzido. Possui apenas 1.000
mulheres, um número muito abaixo das 16.000 necessárias no WHI para avaliar
benefício e segurança. Inclusive a descrição do tamanho amostral não especifica
a incidência esperada do desfecho, tornando impossível de avaliarmos se o cálculo de 1.000 pacientes faz sentido. Provavelmente, não. A descrição serve apenas para fazer parecer que os
autores se preocuparam com poder estatístico. E na ausência de poder estatístico,
uma diferença encontrada (mesmo estatisticamente significante) tem veracidade duvidosa.
Ou seja, a acurácia do valor de P (em estimar a probabilidade do resultado
encontrado na vigência da hipótese nula) é reduzida. Portanto, não podemos
afastar o acaso como explicação do resultado encontrado.
A este respeito, foi recentemente publicado no JAMA o trabalho Empirical Evaluation of Very Large Treatment Effectsof Medical Interventions demonstrando que estudos pequenos geram resultados mais favoráveis do que estudos grandes. Da mesma forma, estudos pequenos trazem com mais frequência resultados positivos do que estudos grandes. Percebam que estudos negativos (que não mostraram benefício) publicados em revistas de impacto sempre se tratam de grandes ensaios clínicos. Nunca vemos um pequeno ensaio clínico negativo sendo publicado em revista de grande impacto. Pequenos ensaios clínicos só são publicados quando seus resultados são positivos. Só tendo resultados positivos estes estudos conseguem ser publicadosem grandes revistas. Isto
é denominado viés de publicação. O problema é que estes pequenos estudos
positivos possuem veracidade questionável, pois para conseguirem significância
estatística um estudo pequeno necessita de uma diferença de magnitude tão
grande que se torna inverossímil. Além disso, o valor de P é a estimativa de um
dado resultado ser encontrado apesar da hipótese nula ser verdadeira. Quando o
estudo é subdimensionado esta estimativa perde precisão, o valor de P pode não
refletir a realidade.
A este respeito, foi recentemente publicado no JAMA o trabalho Empirical Evaluation of Very Large Treatment Effectsof Medical Interventions demonstrando que estudos pequenos geram resultados mais favoráveis do que estudos grandes. Da mesma forma, estudos pequenos trazem com mais frequência resultados positivos do que estudos grandes. Percebam que estudos negativos (que não mostraram benefício) publicados em revistas de impacto sempre se tratam de grandes ensaios clínicos. Nunca vemos um pequeno ensaio clínico negativo sendo publicado em revista de grande impacto. Pequenos ensaios clínicos só são publicados quando seus resultados são positivos. Só tendo resultados positivos estes estudos conseguem ser publicados
Viéses
Em segundo
lugar, devemos avaliar a possibilidade de viéses. Este é um estudo aberto,
tanto o paciente como o médico sabiam se a mulher estava utilizando a TRH. Alguns
mecanismos podem fazer com que o caráter aberto enviese os resultados. Neste
caso, viés de desempenho (performance
bias) pode ser um deles: ao saber que a mulher está em uso de TRH , esta pode
receber mais cuidados médicos, melhor controle de fatores de risco, mais
atenção quanto a eventuais eventos coronários. Isso pode reduzir o risco destas
mulheres, não pela TRH, mas pelo que esta traz em termos de cuidados
adicionais. Além disso, a aferição de eventos pode ser enviesada por uma crença
do pesquisador (não cego) no benefício da terapia. Na verdade, fico a me
perguntar o que faz um pesquisador planejar um estudo de 1000 pacientes, 10
anos de seguimento e não de dá ao trabalho de cegar o estudo com uso de
placebo.
Em terceiro
lugar, qualquer estudo de prevenção primária em cardiologia avalia eventos
relacionados diretamente a doença aterosclerótica, ou seja, infarto e AVC. Sem
uma lógica prévia, este estudo colocou insuficiência cardíaca como um dos
componentes do desfecho primário e foi este desfecho que mais contribuiu com o
resultado. Se tivesse feito como o WHI (morte ou infarto) não haveria benefício
demonstrado. Da mesma forma, se tivesse considerado morte, infarto ou AVC, a
diferença não seria estatisticamente significante.
Por todos estes motivos,
não podemos considerar este estudo verdadeiro em afirmar que a TRH previne
eventos cardiovasculares, pois o mesmo não passa na prova da análise crítica de
evidências. Este estudo de 1.000 pacientes, aberto e com definição questionável
do desfecho primário não é suficiente para modificar nossa crença do prejuízo
cardiovascular desta terapia criada a partir de um estudo de 16.000 mulheres,
cego, com definição adequada do desfecho primário.
Este é um bom exemplo de como a análise crítica de uma evidência nos ajuda a separar
trabalhos que devem modificar paradigmas daqueles que servem apenas de
provocação. Este é o valor deste artigo, apenas provocar nossa reflexão.
Visão Bayesiana
Outro aspecto
que deve ser discutido é a visão bayesiana na análise de evidências. Neste tipo
de análise, devemos considerar a probabilidade pré-estudo do tratamento ser
benéfico. Neste caso, temos o WHI mostrando que o tratamento aumenta infarto,
AVC, tromboembolismo venoso e câncer. Qual a probabilidade de iniciando o
tratamento mais cedo, este provocar redução de infarto, AVC, tromboembolismo
venoso e câncer? É pequena. Pode até ser que o prejuízo seja menor porque as mulheres são mais jovens (menos susceptíveis), mas sair de deletério
para benéfico seria algo sem precedentes. Sim, sem precedentes, pois não existe
interação paradoxal. Excluindo eventos adversos, se pensamos apenas no
princípio ativo primário, não conheço nenhum tratamento que seja bom em um
grupo de pessoas e ruim em outro grupo. Usualmente , as interações são
quantitativas e não qualitativas: é comum ver algo melhor em um grupo do que em
outro, mas inversão total do efeito, de maléfico para benéfico é algo muito
raro ou até mesmo inexistente.
Sendo então a probabilidade pré-estudo de benefício muito baixa, para mudar nosso pensamento necessitaríamos de uma evidência muito forte, e não é o que temos aqui.
Sendo então a probabilidade pré-estudo de benefício muito baixa, para mudar nosso pensamento necessitaríamos de uma evidência muito forte, e não é o que temos aqui.
Entusiasmo versus Evidência
Sei que há os
entusiastas da TRH para prevenção cardiovascular. Ser entusiastas do ponto de
vista científico tem sua validade, mas devemos ter o cuidado para que este
entusiasmo não promova uma interpretação favorável de evidências de baixa
qualidade. Temo que este artigo sirva de motivo para que se passe a recomendar
TRH como prevenção cardiovascular. Em 2008, uma absurda diretriz da Sociedade
Brasileira de Cardiologia e Sociedade do Climatério recomendou TRH com
prevenção cardiovascular, grau de indicação IIa. Agora, imagine o que “entusiastas” poderão fazer com esta nova evidência.
Sob a ótica de uma interpretação responsável e científica,
até que se prove o contrário, TRH não previne eventos cardiovasculares.
Uma palavra para este post: FANTÀSTICO! Parabéns!
ResponderExcluirLilian Carvalho
É impressionante como seus posts e comentários sempre me fazem aprender. Gostaria de agradecê-lo, sempre, por ter feito da parte de minha qualificação e banca e pelo excelente curso de bioestatística. Não é possível mensurar a relevância destes fatos em meu conhecimento científico. Obrigada! Flavia Villas-Boas
ResponderExcluirComo sempre direto na "veia" , sensacional , brilhante .
ResponderExcluirServe para esse caso e muitos semelhantes
Wálmore Siqueira
Outro viés que pode ter ocorrido em decorrência do não cegamento do estudo é o efeito de Hawthorne. Isto é, o próprio fato de as mulheres saberem que estão usando TRH com a espectativa de benefício cardiovascular pode gerar mudanças de comportamento (aumento da atividade física, mudança de hábitos alimentares) que trariam por si só benefício cardiovascular.
ResponderExcluirCertamente seus médicos não disseram "olha nós já temos evidencias do WHI de que esse reméio que vou lhe dar aumenta sua chance de ter um infarto" antes de alocarem suas pacientes no grupo DROGA.
Ótima postagem.
Michael Sabino
Parabéns!
ResponderExcluirCompartilhado.
Excelente!
ResponderExcluirFalando sobre TRH, a nova moda são os hormônios bioidenticos, que estão sendo prescritos e adotados como método seguro sem comprovação cientifica com qualidade.
Infelizmente!
ExcluirAinda me espanta a facilidade com medicos caem nessa.
Esse post vai de encontro ao novo livro " Bad Pharma" do Ben Goldrace. Parabens pelo post
ResponderExcluirNão perco um post.
ResponderExcluirExcelente como sempre.
Concordo com vc. Só uma correção: existe tratamento que a depender do momento do uso gera efeitos diferentes como a endarterectomia pós AVC/AIT, a ACTP em artéria totalmente ocluída pós IAM com supra e a trombólise quimica no IAM com supra e AVCi.
ResponderExcluirMas aí não é efeito paradoxal, é ausência do efeito benéfico pretendido adicionado a eventos adversos "on top of".
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