quarta-feira, 28 de novembro de 2012

A Liberdade do Conhecimento (Estudo Freedom)



De forma impactante, foi apresentado no recente congresso do American Heart Association e simultaneamente publicado no New England Journal of Medicine o ensaio clínico FREEDOM, que demonstrou cirurgia de revascularização ser um tratamento mais eficaz do que tratamento com stent farmacológico, em diabéticos com doença coronária severa (80% triarteriais, a maioria com boa função sistólica).

Do ponto de vista metodológico, este é um estudo de resultado confiável, poder estatístico adequado, diferenças estatisticamente significantes e ausência de vieses comprometedores. Sendo assim, não desenvolverei nesta postagem uma discussão quanto à veracidade da informação, pois a considero verdadeira. 

O mais interessante neste caso é perceber quais as implicações dos resultados deste estudo, que me parecem ir além da mera escolha da estratégia de revascularização.

O desfecho primário do estudo foi o combinado de morte, infarto e AVC, apenas desfechos duros (hards). Como já estamos cansados de saber que cirurgia é melhor do que angioplastia no controle dos sintomas e prevenção de novos procedimentos de revascularização, estes não foram escolhidos como partes integrantes dos desfechos combinados, seria redundante.

A redução na incidência do desfecho combinado com a cirurgia se deu a custa de redução de morte e infarto. Este resultado é muito importante, pois este é o primeiro ensaio clínico que demonstra que revascularização miocárdica reduz mortalidade, quando comparado ao tratamento clínico contemporâneo. 

Muitos imaginam que este é um efeito comprovado há muito tempo, porém isto não é exatamente verdade. Voltando ao passado, é importante lembrar que os clássicos ensaios clínicos da década de 70 (CASS, VA) não demonstraram redução de mortalidade com a cirurgia, em relação ao tratamento clínico. Na verdade estes foram estudos negativos em suas análises primárias, sendo sugerido benefício em análise de subgrupo dos pacientes no extremo superior de gravidade. Como sabemos, análise de subgrupo apenas gera hipótese. Por outro lado, o estudo Europeu mostrou redução de mortalidade e, anos mais tarde, uma meta-análise de Salim Yusuf combinou estes estudos, sugerindo melhora da sobrevida no tratamento cirúrgico. Mesmo assim, uma meta-análise que sugere benefício tem ainda 30% de probabilidade de estar incorreta, segundo publicação antiga do New England Journal of Medicine. Desta forma, podemos dizer que até então não havia evidência definitiva de que cirurgia traz benefício de mortalidade. Além disso, o tratamento clínico aplicado àquela época não possuia estatinas e era limitado em relação a terapia antitrombótica. 

Desta forma, o FREEDOM é a primeira evidência contemporânea e de alto nível demostrando que a cirurgia de revascularização tem benefício que vai além do controle de sintomas. É o primeiro dado científico que nos induz a indicar cirurgia para um indivíduo assintomático, caso este seja triarterial. Isso não parece novidade, pois já é uma conduta adotada pela maioria, devido ao nosso ímpeto de heroísmo médico não embasado em evidências. Mas esta poderia ser uma conduta mal indicada, como muitos exemplos de tratamentos adotados na ausência de evidências que depois se comprovam deletérios ou sem efeito nenhum.

Portanto, a partir de agora, a indicação de cirurgia em um paciente assintomático, porém triarterial tem melhor validação. Vale salientar que o benefício apresentado foi de grande magnitude, NNT = 13 para eventos combinados, NNT = 20 para morte, NNT = 13 para infarto.

Importante lembrar que o benefício da cirurgia foi em comparação à angioplastia. Então quando digo que a cirurgia fica indicada para pacientes assintomáticos com DAC grave, parto da demonstração (estudos COURAGE e BARI-2D) de que angioplastia não é inferior ao tratamento clínico contemporâneo, mesmo em pacientes triarteriais. Sendo estes dois semelhantes, se cirurgia é melhor que angioplastia, podemos considerar que cirurgia é melhor que tratamento clínico também. Observem que isso é uma inferência lógica. Resta a possibilidade (não duvido nada) de que em certos pacientes angioplastia seja inferior a tratamento clínico.

Sempre que o tratamento clínico se mostra semelhante à angioplastia ou o tratamento cirúrgico se mostra superior à angioplastia, médicos intervencionistas entram com o argumento de que a angioplastia não foi realizada com o melhor tratamento atual (tipos de stents principalmente). Esse é o tipo de argumento que gera o fenômeno em inglês denominado catch-22. Essa expressão significa um dilema impossível de resolver: precisamos fazer um estudo com o mais novo tipo de tratamento, mas estes estudos duram 5 -10 anos do início do planejamento até a publicação, então quando o estudo terminar, o tratamento não é mais novo. Assim, nunca teremos um estudo que prove algo ser superior à angioplastia. Boa tática para não aceitar resultados que não queremos aceitar. Ótimo exemplo de catch-22.

Um segundo aspecto importante do FREEDOM é que a superioridade da cirurgia é consistente em pacientes com escore Syntax baixo, médio ou alto. Isto fica claro na análise de subgrupo, que mostra ausência de interação (P = 0.58) entre o escore Syntax e a superioridade da cirurgia. Ausência de interação significa ausência de modificação de efeito. Ou seja, o escore Syntax não modifica do efeito da cirurgia, não modifica o fato desta ser superior à angioplastia.

Este dado desfaz um erro histórico de interpretação do estudo Syntax. A primeira publicação do Syntax não conseguiu demonstrar não inferioridade da angioplastia em relação a cirurgia. Quando foram analisados os subgrupos de acordo com o escore Syntax, houve semelhança nos pacientes de Syntax baixo e a diferença era menor nos pacientes de Syntax intermediário. Os intervencionistas gostaram destes resultado e disseram que a cirurgia só é melhor em pacientes de Syntax alto. Esse é um erro grave: fazer prevalecer o resultado de análise de subgrupo em relação à análise geral. Subgrupo apenas gera hipótese. Mas agora sabemos, não importa o Syntax: cirurgia é melhor.

Diabéticos


A esta altura da postagem, muitos devem estar pensando porque eu estou generalizando estes achados e não me referindo apenas a pacientes diabéticos. A justificativa é o princípio da complacência na análise de aplicabilidade de uma terapia. De fato, o estudo foi feito apenas em pacientes diabéticos, com doença coronariana severa. O que mais contou para o resultado encontrado? Foi o fato dos pacientes serem em sua maioria triarteriais ou o fato de serem diabéticos? De fato, diabetes é um fator de risco para desenvolvimento de aterosclerose (terceiro em ordem importância) ou seja contribui para a existência de uma doença mais extensa. Porém, uma vez a doença aterosclerótica triarterial instalada, importa se o paciente é diabético ou não? Triarterial é triarterial. Alguns intervencionistas podem argumentar que o diabético terá mais reestenose. Aí me reporto a uma postagem recente sobre o pensamento multivariado. No mundo multivariado, diabetes é um dos fatores de menor peso importantes para a desenvolvimento de reestenose (quem achou estranho o que acabo de falar, leia postagem prévia). Na análise de aplicabilidade, devemos nos perguntar: se funciona do diabético triarterial, há alguma grande razão para nos fazer duvidar que não funciona no triarterial não diabético. Esse é o princípio da complacência, que sugere sermos menos rigorosos e estender a aplicabilidade de dados verdadeiros e relevantes (NNT = 13) para uma população além da estudada (triarteriais).

Além disso, criou-se erradamente um mito de que o diabético é muito diferente do não diabético. Na verdade tem muito diabético que nem diabético era antes da redução do ponto de corte da glicemia para 125 mg/dl.

Acredito que a importância  do achado deste estudo vai além dos diabéticos. Diabetes é apenas um dos mecanismos pelo qual um indivíduo desenvolve uma doença coronariana severa, mas uma vez essa doença desenvolvida, todo mundo é “igual”. Um indício é que não há nenhum tratamento cardiovascular que funcione diferente em diabéticos e não diabéticos: a eficácia de anti-hipertensivos, estatinas, aspirina, é tudo igual.

Mas para quem ainda está cético com o que estou falando, é só olhar os resultados do seguimento de 5 anos do estudo Syntax, que envolve pacientes com doença grave em geral, não só diabéticos. O estudo ainda não foi publicado, mas ficou claro que em seguimento de longo prazo, cirurgia reduz mortalidade e infarto, quando comparado a angioplastia. Aí está a demonstração de que a coisa vai além do diabético. E isso foi independente do escore Syntax.

FREEDOM (liberdade)

Na verdade, o estudo FREEDOM nos faz perder (não ganhar) algumas liberdades. De um lado, perde-se a liberdade de banalizar o tratamento da doença coronária severa com a supervalorização da angioplastia coronária, em detrimento da cirurgia. De outro lado, perde-se a liberdade de manter o tratamento clínico apenas em pacientes assintomáticos com doença coronária severa, que sejam de baixo risco cirúrgico. Agora (só agora) sabemos que cirurgia reduz mortalidade em pacientes triarteriais.

Importante salientar que nada disso justifica a pesquisa de doença coronária em pacientes assintomáticos. Isso continua inapropriado, como já comentado algumas vezes neste Blog. Em breve, abordaremos melhor este problema de overdiagnosis.

20 comentários:

  1. Luis, e o que isto muda, na tua avaliação, em relação à investigação? E agora, To cath or not to cath?, fazendo uma brincadeira com o título da palestra que destes para nos no PASHA2010?

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  2. Diabético vs não diabéticos ... dá muita discussão! Mas não há como discordar de que uma vez triarteral, qualquer comorbidade previamente associada perde peso.

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  3. Luis, simplesmente brilhantes suas conclusões!
    Thanks!!!

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  4. Luis, sua análise está perfeita. A abordagem final sobre os diabéticos e não-diabéticos, embora, uma extensão além da tradicional rigidez científica (princípio da complacência) é defensável, na minha opinião, com base no que conhecemos hoje sobre a aterosclerose. Diabetes é um acelerador do processo mas o "produto final" é um só: aterosclerose. Abraço, Mário.

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  5. Estou convencido para os Diabéticos, mas tratamento clinico x RVM nos não diabéticos em questão, ainda não me convenceu.

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  6. Gostei da análise, mas há um detalhe importante que não podemos esquecer. A mortalidade cirúrgica deste estudo é muito baixa. Esta informação tem validade externa? Há informações publicadas de mortalidade média de cirurgia no Brasil de 7%, com grande heterogeneidade regional. A mortalidade cirúrgica de 1,7% deve ser difícil de ser reproduzida até nas cidades onde o estudo foi feito, uma vez que foram selecionados centros e cirurgiões de excelência.

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  7. Ignoras os resultado do estudo MASS II?

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  8. Boa tarde Luis. Na minha opinião o resultado do FREEDOM não deve ser visto com tanto entusiasmo assim. Em primeiro lugar, me chamou a atenção o percentual de pacientes que foram excluídos do estudo, ou seja, dos 32,966 pacientes inicialmente selecionados, somente 3,309 pacientes foram elegíveis (cerca de 90% dos paciente foram excluídos do estudo). Dos selecionados somente 1900 foram de fato randomizados (~6% do total).
    Portanto, o estudo FREEDOM randomizou pacientes extremamente selecionados. Se observarmos os critérios de exclusão do estudo, veremos que a amostra do FREEDOM não representa a “vida real/paciente real”. Só como exemplo: “Severe congestive heart failure (class III or IV according to New York Heart Association [NYHA] or pulmonary edema); Prior CABG surgery; Prior valve surgery; Prior PCI with stent implantation within 6 months of study entry; stroke within 6 months of study entry; In-stent restenosis of a target vessel; Two or more chronic total occlusions in major coronary territories; Left main stenosis (at least 50% diameter stenosis); Acute ST-elevation MI (Q-wave) within 72 hours of study entry requiring revascularization.”
    Ora, se estamos avaliando a melhor terapêutica para um paciente multivascular (DAC grave) e excluímos insuficiência cardíaca descompensada, PCI com STENT prévio em 6 meses, reestenose intra-stent, AVC em 6 meses, SCA na randomização, etc, ficamos somente com uma minoria de pacientes que se beneficiariam da cirurgia. Portanto o NNT de 13 é uma ilusão, pois na prática precisamos de 13 pacientes diabéticos e multivasculares que não preenchem critério de exclusão (ou seja, 13 pacientes de um universo super-selecionado de 10% dos pacientes reais).
    Além disso, na análise de subgrupo, vemos que a cirurgia favoreceu os pacientes que foram randomizados, e, portanto, operados nos EUA. É plausível que a técnica e a mortalidade cirúrgica nos EUA sejam melhores que na maioria das instituições do Brasil.
    Por fim eu questiono a validade externa desse estudo e continuo com dúvida em relação ao melhor tratamento para esses pacientes. Gostaria de saber a tua opinião em relação ao grande número de pacientes excluídos e porque tu não consideraste isso relevante. Um abraço

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  9. Minha dúvida que complementa os questionamentos do Leonardo Fischer...
    "These calculations were based on an observed aggregate 4-year event rate of 14.85%, with an estimated power of 80% to detect a relative reduction of 27% in the 4-year event rates in the two study groups."

    "Although our study was not powered to detect a difference in all-cause mortality, we observed a significantly (P=0.049) higher rate in the PCItreated group."
    Aguardo os seu comentários.
    att

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  10. Discordo da aplicabilidade do princípio de complacência. Pacientes diabéticos têm claramente aterogênese acelerada. Não há evidências para aplicar resultados de um ensaio com pacientes selecionadíssimos como exposto para todos os pacientes multiarteriais. Cuidado com opinião pessoal passando por cima de ciência!

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  11. Quanto ao comentário do colega acima:

    Diabéticos possuem aterosclerose mais grave do que não diabéticos, anatomicamente falando. Se não estivéssemos observando a anatomia coronária dos pacientes, não poderíamos extrapolar. Por outro lado, se o critério de aplicação da evidência for uma anatomia severamente doente, tal como em diabéticos, os pacientes tendem a funcionar da mesma forma. Há uma diferença entre critério de inclusão e aplicação da evidência. Diabetes foi a porta de entrada dos pacientes para obter uma amostra de indivíduos com coronariopatia severa.

    Há uma grande razão para acharmos que em pacientes com anatomia severa sem diabetes o resultado seria diferente? Essa é a pergunta que devemos fazer ao aplicarmos o Princípio da Complacência.

    Mas para quem acha que o resultado daria diferente, é só ler a publicação do seguimento de 5 anos do ensaio clínico Syntax, cujo critério de inclusão foi doença severa (e não diabetes): o mesmo resultado do Freedom, a redução do desfecho combinado ocorre por contribuição da redução de infarto e morte, não só de revascularização (como sugeria a publicação com apenas 1 ano de seguimento). Sugiro também avaliar as evidências sobre impacto prognóstico da presença de diabetes. Verá que este é superestimado, desde necessidade de intervenção repetida a eventos duros, como morte. Por exemplo, em modelo multivariado, diabetes influencia pouco a probabilidade de reestenose.

    Como pode perceber, não é uma questão de opinião, é de raciocínio clínico baseado em evidências.

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  12. Syntax 5 anos. Apenas 25% de diabéticos.
    Sem diferenças em mortalidade geral (11,4% CABG vs. 13,9% PCI com p=0,10).
    Diferenças: revascularização (13,7% CABG vs. 25,9% PCI, p<0,001) e IAM (3,8% CABG vs. 9,7% PCI, p<0,001).
    Ou seja, a grande diferença no desfecho composto foi conduzida por IAM e revascularização e não por morte, como foi dito.
    Já o FREEDOM encontrou diferenças em IAM, morte, revascularização.
    Aceitar expandir os resultados do FREEDOM para todos pacientes multiarteriais seria escolher usar o FREEDOM ignorando o Syntax.
    Esses 2 estudos reforçam a importância e preferência da cirurgia sobre a angioplastia em triarteriais e principalmente em diabéticos. Mas demonstra que a angioplastia é uma opção equivalente à cirurgia em Syntax baixo (sem diferenças no seguimento de 5 anos) e uma opção pior para Syntax intermediário (sem diferenças de morte, mas com piores incidências de infarto e revascularização).
    Um fato interessante é que na análise de subgrupo do FREEDOM, a redução absoluta de risco da CABG vs. PCI foi em U invertido: 6% para Syntax baixo(intervalo de confiança passando por 1), 10% para Syntax intermediário e 8% para Syntax elevado(intervalo de confiança passando por 1). Já no Syntax, a distribuição da reducao absoluta foi 3,5% (p=0,43), 10,2% e 17,2%. Como explicar esses resultados divergentes?

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  13. Será possivel mesmo concluir que a cirurgia reduz mortalidade em relação ao tratamento medicamentoso otimizado? Não seria necessário um ensaio clínico randomizado comparando ambos para podermos tirar essa conclusão?

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  14. Fbunny,

    a rigor você tem razão. Idealmente essa afirmação deveria feita com base em um ensaio clínico randomizado para cirurgia x tratamento clínico.

    Como esse ensaio clínico não existe, fizemos um raciocínio baseado em evidências. É importante perceber que raciocínio clínico baseado em evidências não necessariamente se baseia em um ensaio clínico dedicado especificamente à pergunta em questão. Uma evidência prova um conceito, e este conceito pode ser aplicado a circunstâncias que vão um pouco além do estudo. Isso foi o que fizemos: se cirurgia é melhor que angioplastia (Freedom) e angioplastia é igual a tratamento clínico (Courage), provavelmente operar um triarterial é melhor do que manter tratamento clínico. Na falta de evidências para todas as questões, podemos aplicar conceitos provados cientificamente em raciocínios que resolvam nossa questão. Com cuidado para não extrapolar demais. É um exemplo do princípio da complacência.

    Quanto ao comentário anterior, quando analisamos os componentes de um desfecho primário, não podemos esperar significância estatística de cada componente, pois estes desfechos isolados possuem menor poder estatístico (N de desfechos menor). O que se deve olhar é a tendência numérica, se todos os componentes contribuíram numericamente para o desfecho combinado. Esse foi o caso. Nem no Freedom, nem no Syntax podemos afirmar categoricamente redução de morte, pois este não foi o desfecho primário. Podemos apenas verificar que o desfecho primário composto mostrou benefício e este ocorreu com contribuição de cada desfecho. Isso dá uma maior relevância ao resultado principal.

    O mesmo raciocínio deve ser feito em análise de subgrupo. Esta tente a perder significância estatística quando avaliado o fenômeno dentro do subgrupo (N menor). O que temos que avaliar é se a tendência numérica é a mesma nos diferentes subgrupos. E isso ocorreu.

    Eses dois pontos merecem uma postagem futura, pois causam muita confusão. Farei isso.

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  15. Você fala de liberdade, me lembrei de um site bem legal com resumos na área de medicina: http://resumosdemedicina.com.br/

    Ideal para o pessoal da residência.

    Abs!

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  16. Luis, novamente parabéns por toda sua análise e a oportunidade de discussão. Considero os resultados do Freedom irrefutáveis, embora tenha incluído pacientes superselecionados. Novamente os resultados dos registros dos estudos randomizados entre CRM vs ATC, nos mostra o quanto a opinião do médico na indicação de CRM ou ATC é o fator determinante na evolução. . Por último, voce realmente acha que é mais facil reproduzir uma mortalidade de 1.7% (CRM) do que 0.15% (ATC)? Porque publicação brasileira mostra que a mortalidade do SUS em paciente estáveis submetidos a CRM varia de 6,5 - 12%! Diferença (~7%) difícil de alcançar na evolução. Voce não acredita que isso seja importante? Abraço!

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  17. Vinícius, concordo plenamente. A mortalidade cirúrgica no mundo real não é essa. Por este motivo, no final da postagem, eu mencionei a opção cirúrgica "caso o risco cirúrgico seja baixo" (penúltimo parágrafo). A efetividade é menor no mundo real. Porém, a redução de eventos foi substancial no estudo (NNT = 13), sugerindo que deve permanecer certa superioridade da cirurgia, desde que seja paciente de baixo risco.

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  18. Professor, uma dúvida: nesse comentário, você fala que a falta de significância estatística nos componentes do desfecho primário composto, pode ser devido ao N ter sido insuficiente para atingir a significância estatística, nesse caso, devendo ser avaliada a tendência numérica.
    No caso do Syntax, houve significância estatística no desfecho IAM, que teve um número de desfechos bem menor do que no desfecho mortalidade. Isso não nos levaria a pensar que de fato não houve redução de mortalidade, ao invés de falta de poder em demonstrar significância estatística?

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    1. André, é impossível provar que algo não é verdadeiro, provar que algo não é eficaz. Portanto, devemos de forma serena não considerar ar algo verdadeiro (ficar com hipótese nula) e mudar de pensamento apenas quando algo for comprovado. Nunca haverá um estudo grande o suficiente para eliminar uma ideia. O pensamento é inverso, o estudo precisa provar a ideia.

      No caso do Freedom, este foi um estudo de bom poder estatístico e não há qualquer diferença numérica que nos faça suspeitar de algo. Mesmo assim, uma diferença não estatisticamente significante pode ser tanto verdadeira, como falsa.

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