A Confusão entre Decisão Compartilhada e Decisão Consentida

* Texto de Luis Correia, publicado originalmente no site do Slow Medicine sob o título "Médico sem Jaleco e Decisão Compartilhada"

Planejava há algum tempo escrever sobre o paradigma da “decisão compartilhada”, gravemente confundida com “decisão consentida”. E foi uma história de bastidor que inspirou a concretização deste texto. 

Recentemente, fui convidados pelo programa matinal Bem Estar, a fim de discutir o paradigma do choosing wisely (menos é mais). Embutida no choosing wisely está a decisão compartilhada. 

Ao chegar nos estúdios da Rede Globo em São Paulo, eu e Thiago Trindade (Sociedade dos Médicos de Família) fomos apresentados à ideia de que os médicos que participam do programa vestem um jaleco branco. E nos ofereceram um armário de jalecos, com todos os modelos e tamanhos para escolhermos. Confesso que fiquei desconfortável com a ideia do jaleco, por algum motivo aquilo não me pareceu “sábio”. E pensei, como vou sair dessa?

Neste momento, me veio uma metáfora em mente: “médico choosing wisely não usa jaleco”. Um dos componentes principais da sabedoria médica é a decisão compartilhada, quando o médico sai do seu pedestal e se coloca no nível do paciente. E vou mais longe, médico choosing wisely também não usa o símbolo fálico da gravata (mulheres são mais sábias), nem precisa usar roupa branca. Enfim, não há nada de sábio em tentar se diferenciar do paciente com base na autoridade da roupa. Precisamos nos aproximar. 

Consegui o que queria, o programa nos dispensou de usar o jaleco, nos despimos da farda, o que nos possibilitou “conversar” com o público, ao invés de “ensinar” aos espectadores. E o médico sem jaleco foi a temática que iniciou o debate do programa. 

Essa simbologia do médico sem gravata, sem jaleco, sem branco remonta à necessidade de discutirmos o que é uma verdadeira decisão compartilhada, conceito pouco compreendido até mesmo pelos que propõem a estratégia como componente importante do exercício da medicina baseada em evidências.

O que é decisão compartilhada?

Decisão compartilhada não é um médico de jaleco apresentar ao paciente uma opinião especializada e deixar que o paciente tome a decisão final. Isso é “decisão consentida”, quando damos ao paciente o direito de consentir ou não com nossa opinião de jaleco. 

Decisão compartilhada não é um médico de gravata traduzir uma série de dados estatísticos ao paciente, para que este possa tomar sua decisão final. Isso é “decisão delegada” ao paciente.

Decisão compartilhada não é apenas respeitar a preferência do paciente. Decisão compartilhada é utilizar as preferências e valores do paciente na formação da opinião médica. 

Na decisão compartilhada a opinião do médico é primariamente influenciada pelo paciente e não o contrário. Por este motivo, o médico precisa deixar o jaleco no armário (ou jogar fora de preferência, junto com suas roupas brancas). E pode guardar uma gravata para dias de casamento.

Há uma grande diferença entre respeitar (ética) e utilizar (raciocínio clínico). Devemos sempre respeitar, mas isso é básico, mas o respeito não implica necessariamente em compartilhamento. Utilizar a preferência do paciente aumenta a efetividade de nossas escolhas. Afinal, não queremos apenas ser eficazes (aplicar conceitos científicos), no final queremos ser efetivos (beneficiar no mundo real).

Como fazer decisão compartilhada?

Etapa 1. A Evidência

O processo de decisão começa pela evidência científica, pela prova do conceito. Imagine um tratamento comprovadamente benéfico de acordo com estudos de qualidade. Esse é o ponto de partida, o benefício e a magnitude desse benefício. Digamos um tratamento com redução relativa do risco de 30%. A redução relativa é a propriedade intrínseca do tratamento, constante em diferentes tipos de pacientes. Por isso, a redução relativa é o conceito científico trazido pela evidência. 

Etapa 2. A Clínica

Em segundo lugar, analisaremos a individualidade clínica do paciente, calculando seu risco e consequentemente seu número necessário a tratar (NNT). Sabemos que escores de risco estão disponíveis para a maioria das situações. Ao utilizar um modelo probabilístico, faremos a estimativa do risco individual do paciente com base em suas características individuais. Quanto maior o risco, maior será o benefício individual do tratamento que possui uma dada redução relativa do risco  (RRR) demonstrada cientificamente. 

Enquanto a RRR é uma prova de conceito generalizável, o NNT é uma propriedade individual do paciente que recebe o tratamento. 

Uma decisão individualizada não deve copiar o NNT do trabalho científico, pois este é apenas uma média dos NNTs da amostra. Para calcular o NNT individual do paciente, multiplicamos a RRR (evidência) pelo risco basal do paciente (individualidade clínica). 

Assim, se eu aplicar 30% de redução em um paciente de 10% de risco, obterei 3% de redução absoluta e NNT = 33. 

Se eu aplicar o mesmo 30% de redução de risco em um paciente de 1% de risco, obterei 0.33 de redução absoluta, e um NNT = 333. 

Para um mesmo tratamento, obteremos diferentes efeitos individuais. Portanto, nesta segunda etapa, olhamos o paciente em sua individualidade clínica, não copiamos o resultado de um trabalho, mas nos baseamos no conceito científico e generalizável para chegar à individualidade do paciente. 

Nesta fase, devemos avaliar também o risco de efeito adverso do tratamento. Os ensaios clínicos trazem o risco relativo para efeito adverso. Por exemplo, clopidogrel tem um RR = 1.29 para sangramento em pacientes com síndromes coronarianas agudas sem supradesnível do ST.  Significa 29% de aumento do risco. Multiplicamos o risco basal de um paciente que usam apenas aspirina por 29% e saberemos qual o NNT para causar um sangramento com a adição de clopidogrel. 

Aqui vale um parêntese. Ouvimos frequentemente um lema contra a evidência e a favor da intuição médica de que “uma coisa é o que mostra um estudo, outra coisa é o paciente individual”. Isso é uma falácia, pois se não nos basearmos no estudo (RRR), não poderemos saber do impacto individual de nossa conduta.

Etapa 3. O Paciente, seus valores e preferências 

Agora vamos à terceira etapa, que levará em consideração o paciente do ponto de vista pessoal, seus valores e preferências. O que calculamos até a segunda etapa foi a probabilidade do paciente se beneficiar de sua conduta. A partir de agora, devemos nos perguntar: o paciente deseja fazer essa aposta probabilística? 

Digo aposta pois toda conduta implica em um custo para o paciente, não monetário. Custos não monetários podem ser de várias categorias: obrigação de lembrar de tomar um remédio diariamente ou gastar seu tempo fazendo um tratamento fora do domicílio; insatisfação de precisar tomar remédio quando o paciente é aquele que preza por coisas mais naturais; efeitos adversos que podem ser mais frequentes do que mostram ensaios clínicos; complicações sérias, sequelas, estresse psicológico de um tratamento.

Na prática, quando é uma conduta é voltada para melhorar prognóstico (futuro), o paciente paga um preço hoje para talvez (probabilidade) desfrutar de um benefício futuro (prevenção de doença ou melhor evolução de doença). A depender do paciente, este pode querer apostar ou não. E isso depende do valor do benefício no ponto de vista do paciente. Uma cirurgia de joelho para um jogador de futebol tem muito mais valor do que para um burocrata. O primeiro estaria disposto a pagar um preço mais alto para obter o mesmo benefício do segundo paciente.

Portanto, o benefício varia com o valor do desfecho para o paciente, que deve ser computado no processo de construção de nossa opinião médica. E o caminho não é exatamente perguntar ao paciente “qual o valor desta conduta para você?”. Cabe a nós, profissionais treinados, fazermos a leitura das preferências de nosso paciente, com base no que conhecemos dela (e) e no que conversamos com ela (e). Neste momento, nossa opinião está sendo moldada pela preferência do paciente. 

Este processo de utilização das preferências do paciente na construção de nossa recomendação é o inverso do habitual. Normalmente o médico emite sua preferência de conduta para que o paciente assimile essa recomendação de acordo com seu ponto de vista. Porém o paciente não é treinado para isso, ou seja, incorporar a evidência de acordo com sua preferência. Portanto, porque não considerar a perspectiva do paciente antes de emitir nossa opinião? Esta é a verdadeira decisão compartilhada, que não precisa estar explícita, mas sim implícita no pensamento médico.

Há dois motivos para a proposta deste tipo de decisão compartilhada. O primeiro é a efetividade da recomendação e o segundo é a satisfação do paciente.

Efetividade Clínica

Há uma lacuna entre eficácia (prova do conceito no trabalho científico) e efetividade (mundo real). Um dos fatores que promovem essa lacuna é que há certas condutas cuja efetividade depende da preferência do paciente. Uma recomendação dietética terá mais efetividade em um paciente que deseja muito perder peso, do que para um paciente que não tem esse interesse. Imaginem dois tipos de dieta (A e B), sendo que a dieta A é mais eficaz para perda de peso, de acordo com ensaios clínicos randomizados. No entanto, a dieta A é menos saborosa, mais difícil de obedecer, implica em uma série de privações, enquanto a dieta B é mais agradável. Assim, no mundo real, a dieta A pode ser menos efetiva do que a dieta B. Como médicos, nosso objetivo é efetividade. Teremos maior efetividade quando conseguirmos acoplar a evidência com a preferência. Pode ser que para alguns pacientes a dieta B seja uma melhor escolha, mais efetiva embora menos eficaz.  

Existem evidências de que a decisão compartilhada promove efetividade clínica? Até certo ponto, sim. Revisão sistemática de ensaios clínicos randomizados que compararam intervenção pró decisão compartilhada versus controle (Clin Psychol Rev 2014) sugere benefício em desfechos clínicos, de magnitude modesta. No entanto, a maioria dos modelos de decisão compartilhada corresponde ao que chamei de “decisão delegada” no início do texto. Ou seja, utilizam ferramentas que traduzem riscos e benefícios para que o paciente tome sua decisão.

Neste texto, propomos uma abordagem evolutiva em relação à tradicional: a opinião do médico ser influenciada pelo paciente. É possível que esta abordagem tenha maior tamanho de efeito. Nesta questão, precisamos de mais evidência.

Satisfação, o desfecho primordial

Em medicina falamos muito em desfechos clínicos duros, representando eventos relevantes que desejamos prevenir utilizando nossas condutas médicas. Neste sentido, o desfecho mais duro que existe é morte. Mas será que o desfecho primordial não deveria ser satisfação? 

Satisfação tem um componente garantido e imediato, que é o conforto com a conduta preferida; e um componente probabilístico e futuro, que é o resultado da conduta no desfecho clínico. Quando um paciente “aceita” um tratamento a contra-gosto, sua insatisfação é garantida e imediata. Enquanto o componente clínico da satisfação é probabilístico e futuro. 

Desta forma, pode não ser uma decisão muito econômica escolher uma conduta baseada apenas no benefício clínico probabilístico, em detrimento da preferência do paciente. Precisamos equacionar os dois. 

E quanto a evidências? Uma revisão sistemática de 115 ensaios clínicos randomizados publicada pela Cochrane em 2014 indica que decisão compartilhada promove mais satisfação sob a forma de conforto quanto à decisão, sensação de conhecimento do assunto e participação na decisão, redução de conflitos. 

The Doctor

“The Doctor” é o nome dessa famosa pintura, que retrata a cena de uma criança gravemente enferma. É uma obra de Sir Luke Fildes (1890) e está exposta no Museu Tate Britain de Londres. A menina era a filha do pintor, que morreu dias depois. 

Enquanto esta figura tem inspirado uma legião de médicos, uma peculiaridade precisa ser ressaltada: esta cena é a antítese da decisão compartilhada. Observem que o médico pensa com maestria no caso clínico, enquanto a presença dos pais passa quase desapercebida. Ao fundo, discretos, há uma pai que olha o médico e uma mãe desesperada. Os pais não têm participação ativa na cena, muito menos participação na decisão, imagino. A cena é uma apologia ao médico, que está no centro da figura, é uma antítese ao paradigma do médico sem jaleco.

The Doctor representa um aspecto da medicina tradicional, bem caracterizada na frase de Hipócrates: “Qualquer leigo que diga como o médico deve fazer seu trabalho está cometendo uma impertinência ultrajante.”

Decisão compartilhada não é o tradicional, e para que faça parte de nosso cotidiano médico necessitamos evoluir culturalmente. Choosing wisely é um movimento de transformação cultural. No processo compartilhado, o “menos é mais” poderá prevalecer a depender da preferência do paciente. Choosing wisely representa um paradigma a ser modificado progressivamente, a partir do diálogo entre profissionais e de profissionais com a sociedade. 

No estágio em que estamos, ainda confundimos decisão compartilhada com decisão consentida. E na prática científica, o que tem sido testado como decisão compartilhada é na verdade decisão delegada. Ensaios clínicos randomizados utilizam a metodologia de uma boa comunicação das evidências (panfletos com figuras que demonstram as probabilidades de benefício e risco) para que o paciente tome sua decisão. Porém esta metodologia faz o paciente se sentir sozinho, a ponto dele retornar a pergunta ao médico: “Dr., se fosse seu pai, o que você faria?”

Vale salientar que este é um texto conceitual. Este conceito de decisão compartilhada precisa ser testado cientificamente, a fim de demonstrar o efeito de uma verdadeira decisão compartilhada: reduz desfechos clínicos? Qual o tamanho do efeito na satisfação se comparado à decisão delegada ou consentida? 

O que de fato funcionará melhor, um médico de jaleco ou sem jaleco?

Enquanto aguardamos evidências a respeito do jaleco, utilizo minha preferência pessoal, evito o jaleco no consultório, abandono a gravata e as roupas brancas já entraram em desuso há quase três décadas. Essas escolhas pessoais nos tornam mais humilde, abrindo espaço para o desejo de  compartilhar incertezas com o paciente, conversar com transparência, e nos deixar influenciar pelos valores de quem está de fato com a “pele no jogo”.

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A Provável e Inconveniente Causalidade entre Tiazídico e Câncer de Pele

Gerou grande controvérsia a recente nota de alerta da ANVISA sobre a relação causal entre uso cumulativo de hidroclorotiazida e câncer de pele não-melanoma. Enquanto a imprensa leiga reproduziu a nota em tom de sensacionalista (1, 2, 3), profissionais de pensamento baseado em ciência saíram em defesa desta terapia diurética no tratamento anti-hipertensivo (1, 2), questionando a qualidade da evidência que suportava o papel cancerígeno da droga. 

Recebi mensagens de vários colegas questionando o caráter observacional do estudo que motivou a recomendação (J Am Acad Dermatol, abril 2018) e meu reflexo natural foi o de concordar com a crítica. Mas ao analisar com mais critério, desenvolvi uma opinião diferente que explicitarei nessa postagem. Minha análise se baseia na aplicação dos conceitos que apresentei no recente artigo  sobre o valor de “estudos observacionais: quando confiar, desconfiar ou descartar?". Vale a pena revisitar. 

Primeiro, precisamos nos preparar mentalmente para a análise de qualquer evidência externa, pois esta pode vir de encontro com nossas perspectivas científicas. Essa preparação passa pelo seguinte questionamento: quais são minhas evidências internas (crenças) a respeito do assunto? Esta proposta de aquecimento mental foi tema de postagem prévia no Blog. Vale a pena revisitar. 

A pergunta permite identificar nossa predisposição ao viés de confirmação. No meu caso pessoal, identifico uma predileção baseada em evidências pela terapia antihipertensiva com tiazídicos , o que pode me gerar um preconceito contra o argumento do efeito carcinogênico. Alguns colegas aventaram uma “teoria da conspiração” contra os baratos diuréticos, motivada por conflitos de interesse da indústria produtora de medicamentos "inovadores". É possível, mas antes precisamos analisar as evidências de uma forma a evitar a influência demasiada de nossos vieses pessoais.

A ANVISA poderia ter gerado uma nota baseada neste estudo observacional?

O primeiro passo é avaliar se o dado observacional diz respeito da “dano” ou “proteção”. Esta diferenciação é essencial para definir a magnitude do ônus da prova. Diferente da proposta da implementação de uma conduta “protetora”, quando investigamos potencial efeito danoso (fator de risco) estudos observacionais ganham força de evidência e, a depender de  alguns critérios, podem ser considerados evidências potencialmente confirmatórias.

Algumas razões suportam a maior tolerância com o nível de evidência para "dano". 

Primeiro, dizer “tome cuidado” traz consigo uma menor responsabilidade do que induzir a adoção uma conduta nova. 

Segundo, o sentido da indicação depende primariamente da eficácia e de forma complementar da segurança. Por este motivo, não se faz ensaios clínicos para demonstrar efeito adverso. Ensaios clínicos são dimensionados para eficácia e secundariamente avaliam segurança. 

Terceiro, os eventos adversos são menos comuns do que desfechos clínicos a serem prevenidos pelo tratamento. Por isso, estudos intervencionistas são subdimensionados para eventos adversos. Isto faz com que se precise comumente recorrer a relatos observacionais em estudos de fase IV para detectar eventos adversos. 

Portanto, guardadas algumas premissas, estudos observacionais podem definir fatores de risco. Que premissas? Como propomos na postagem sobre estudos observacionais são três as premissas: significativa probabilidade pré-teste em uma abordagem bayesiana, grande força de associação e dificuldade de evidências intervencionistas confirmatórias. Estes são o caso do tabagismo e etilismo como fatores de risco para suas respectivas doenças. 

Vamos agora analisar estas premissas no caso dos tiazídicos e câncer de pele.

A probabilidade pré-teste tem os componentes de plausibilidade e evidências prévias. Precisei estudar para acessar este tópico. Os tiazídicos estão no conjunto de drogas que causam fotosensibilidade à pele. Naturalmente, isto explica a plausibilidade biológica de que a droga pode deixar pacientes mais predispostos a um câncer induzido pela exposição a raios ultravioletas. Inclusive, há evidências sugerindo que fotossensibilidade farmacológica induz câncer de pele. 

Quanto a evidência prévias, notei que este não o primeiro estudo observacional a sugerir tal associação. O conjunto de evidências prévias é sugestivo, merecendo destaque um estudo prévio do mesmo grupo, mostrando associação com carcinoma de células escamosas. Portanto, o estudo que induziu a recomendação da ANVISA é um estudo reproduz evidências prévias. Portanto, temos uma probabilidade pré-teste razoável a favor da hipótese. Não estamos diante de uma ideia que acaba de surgir. Estamos diante de uma ideia vem sendo construída progressivamente e o presente estudo serve como mais uma evidência a favor. 

E quanto à força de associação? O trabalho em questão avaliou dois tipos de cânceres de pele não melanomas: basocelular e células escamosas. Ambos apresentaram um nítido gradiente dose-resposta e no caso de células escamosas, a maior dose da droga acumulada apresenta odds ratio de 7. Ou seja, estamos diante de grande força de associação, maior do que boa parte dos fatores de risco para doenças cardiovasculares ou cânceres. 

Por fim, é pouco provável que tenhamos um ensaio clínico desenhado para testar essa hipótese e estudos intervencionistas já realizados seriam de poder insuficiente e provavelmente carecem deste dado. A incidência desses cânceres de pele gira em torno de 1% ao ano, portanto um estudo de 5 anos teria uma incidência de evento menor do que a incidência de eventos usualmente testados por estudos prospectivos, que gira em torno de 10%-20%. Seria necessário um ensaio clínico de tamanho amostral em torno de 4 vezes maior do que os estudos usuais de anti-hipertensivos. 

Estes são três critérios sistêmicos a favor da ideia de causalidade. Mas precisamos ir no especifico e avaliar a qualidade do estudo observacional em questão. Trata-se de um estudo de caso-controle aninhado, proveniente de registros eletrônico dinamarquês. Guardando as limitações inerentes ao desenho, o estudo é bem realizado, na coleta e análise dos dados. Muito importante salientar que o estudo foi realizado tendo esta hipótese determinada a priori como o objetivo principal. Além disso, a escolha do tipo de antihipertensivo não tem grande potencial de carregar pacientes com maior risco de câncer de pele. 

Neste momento, vale reafirmar: aceitar efeito danoso de uma droga com base em estudos observacionais requer rigidez de avaliação, a qual não está presente da maioria das situações. Como comparação, podemos citar interessante exercício epidemiológico que mostrou associação entre uso de digoxina e morte em pacientes com fibrilação atrial. Aquele estudo tem grande potencial de efeito de confusão, pois a escolha por digoxina tende a carrear pacientes com disfunção ventricular esquerda e consequentemente maior risco de morte. Além disso, a associação não foi encontrada na análise usuários versus não usuários de digoxina, sendo percebida quando se migrou para uma análise baseada na concentração plasmática da droga (problema das múltiplas comparações). Por fim, a força de associação foi mais fraca do que observamos no presente caso dos tiazídicos (HR = 1.56). Trago este exemplo para exemplificar uma situação em que não julgo ser evidência suficiente para gerar uma advertência de risco.

Concluo portanto, com base em análise bayesiana que engloba a probabilidade pré-teste e a nova informação (força de associação, gradiente dose-resposta, qualidade do estudo), que devemos considerar possivelmente verdadeiro o conceito de causalidade entre tiazídicos e câncer de pele. Assim como ocorre com boa parte dos eventos adversos “estabelecidos”, que são baseados em dados observacionais.

Implicações e Lições

Nossa conclusão não deve implicar que evitemos os tiazídicos como antihipertensivos e a ANVISA não quis dizer isso. Devemos apenas considerar esta informação como mais um detalhe em nosso processo mental de decisão. Digo isso pois grandes tamanhos de efeito (odds ratio > 2) se deram com doses cumulativas a partir de 75.000 mg, o que corresponde a 16 anos de uso da dose de 12.5 mg. Vale salientar que não estamos falando aqui de desfechos graves como melanoma. Especialistas discutem até mesmo se é adequada a denominação de câncer para estes não-melanomas. 

Além disso, o câncer que gera preocupação se constitui em um desfecho probabilístico em futuro remoto, o que tem menor força no processo decisório do que o benefício obtido no presente: controle antihipertensivo e bom perfil de tolerabilidade da droga.

A ANVISA fez uma advertência com um critério adequado, como costuma fazer em muitas situações semelhantes. A diferença desta vez foi que a advertência foi contra uma pet drug (droga de estimação) de boa parte dos médicos, na qual me incluo. É droga de estimação de médicos baseados em evidências.

Podemos defender o valor dos tiazídicos, mas sem precisar negar este potencial efeito danoso. Se por um lado considero sensacionalista e inadequada a reação da imprensa, por outro lado foi a reação emocional com que parte da comunidade médica se posicionou que mais me chamou atenção neste caso. E em geral os que mais gritaram foram aqueles de mente analítica e científica. 

Este caso mostra que não são apenas os fantasiosos que se reunem em tribos apaixonadas. Temos que ter cuidado para que os científicos também não se dogmatizem em uma cega defesa de suas ideias. Esta é a principal lição deste caso.

Ensaio Clínico do Paraquedas: caricatura útil ou mera piada?

“Estudos caricaturais” têm sido usados com sucesso no meio científico para tornar interessante e palatável discussões metodológicas relevantes. Costumo citar com frequência as fortes correlações entre chocolate e prêmios Nobel ou cegonhas e taxa de natalidade, como exemplos inusitados de vieses de confusão. 

Em 2003, foi publicado British Medical Journal uma revisão sistemática sobre eficácia do uso de paraquedas em pacientes que pulam de grandes alturas. A revisão indicou ausência de ensaios clínicos randomizados para esta conduta. Foi uma forma inteligente de demonstrar que nem tudo necessita evidências experimentais. Aquele artigo nos inspirou na criação dos termos “paradigma do paraquedas” e “princípio da plausibilidade extrema”.

Ontem recebi uma infinidade de mensagens entusiasmadas sobre o mais novo ensaio clínico publicado no British Medical Journal: Parachute use to prevent death and major trauma when jumping from aircraft: randomized controlled trial. 

“Não é que fizeram o estudo?”; “gostaria de sua opinião sobre este importante ensaio clínico”.

Neste ensaio clínico, passageiros de avião teriam sido convidados para entrar em um estudo em que pulariam do avião para o solo, mas antes seriam randomizados para o uso de paraquedas ou mochila não paraquedas como grupo controle. O desfecho primário foi morte ou trauma grave. Baseado na premissa de que 99% do grupo controle sofreria o desfecho, para um poder de 99% na detecção de uma enorme (e plausível) redução relativa do risco de 95%, seriam necessários apenas 10 pacientes por grupo. Assim foi feito e, surpreendentemente, o estudo foi negativo: zero de incidência do desfecho primário em ambos os grupos. No entanto, apenas indivíduos que pulariam de aviões estacionados no solo aceitaram participar do trabalho.

Divertido, porém qual a mensagem implícita deste estudo?

“Randomized trials might selectively enroll individuals with a lower perceived likelihood of benefit, thus diminishing the applicability of the results to clinical practice.”

Conforme os autores, o novo estudo do paraquedas estaria apontando para o problema de que ensaios clínicos randomizados selecionam amostras menos predispostas ao benefício da intervenção, um fenômeno que promoveria estudos falso negativos. Os autores explicam que isto acontece pois pacientes que tem maior probabilidade de se beneficiar da terapia tem menor probabilidade de aceitar entrar em um estudo no qual podem ser randomizados para não tratamento. Isto tornaria a amostras de ensaios clínicos menos sensíveis à detecção do benefício, pois haveria uma exclusão parcial dos pacientes com maior chance de sucesso terapêutico. 

Caricaturas servem para acentuar características verdadeiras. No entanto, se tivéssemos que caracterizar amostras de ensaios clínicos (mundo ideal), estas tenderiam a ser mais predispostas a encontrar um benefício do que a população-alvo do mundo real. Portanto, esse estudo não é uma caricatura do mundo real dos ensaios clínicos. 

Assim o trabalho perde o status de caricatura, para se limitar a uma mera piada sem valor de ancoragem da nossa perspicácia científica. 

Como testes de conceitos, ensaios clínicos primam pela utilização de amostras muito favoráveis ao tratamento, utilizando restritivos critérios de inclusão e exclusão. Diferenças entre pacientes que aceitam e não aceitam entrar no estudo não são suficientes para gerar uma amostra menos predisposta ao benefício do tratamento do que a realidade.

O “estudo piada” comete um viés de seleção incomum nos ensaios clínicos randomizados: permite a inclusão de pacientes que não precisam do tratamento. Seria como se em um estudo voltado para testar trombólise permitíssemos a inclusão de qualquer dor torácica, independente do eletrocardiograma. Médicos que já acreditam na trombólise veriam o eletrocardiograma, trombolizariam os pacientes que precisassem e liberariam os que não precisassem da trombólise para serem randomizados para droga ou placebo. Piada sem valor científico.

Estudos caricatos são úteis quando ancoram a mente da comunidade para uma criticidade aguçada em relação a resultado de estudos. Porém nesse caso a ancoragem ocorreu no sentido contrário ao aguçado. Explicarei. 

Primeiramente, quando pensamos no ecossistema científico, o maior problema são os estudos falsos positivos, mediados por diversos fenômenos: vieses de confusão dos estudos observacionais, escolhas a posteriori de desfechos a serem reportados (outcome reporting bias), conclusões enviesadas para o resultado positivo (spin) e finalmente viés de citação que privilegiam estudos positivos. Por trás de tudo isso, está a inata predileção da mente humana por afirmações falsas, em detrimento de negações verdadeiras. 

Em segundo lugar, há o problema da eficácia (mundo ideal) versus efetividade (mundo real). Ensaios clínicos têm como objetivo avaliar eficácia, que poderia ser interpretada como o potencial  intrínseco da intervenção de oferecer benefício clínico: “o tratamento tem propriedade benéfica?”.  Portanto os ensaios clínicos representam a condição ideal para que o tratamento funcione. Diante de um ensaio clínico positivo, devemos sempre refletir se esta positividade vai se reproduzir no mundo real, o que constitui a efetividade. 

Claro que existe o problema de estudos falso negativos e isso deve ser uma preocupação. Porém o viés sugerido pelo engraçado estudo do paraquedas não representa um mecanismo importante de falso negativo. Os mecanismos mais prevalentes são: reduzido poder estatístico, excessivo crossover na análise por intenção de tratar e aplicabilidade inadequada da intervenção. 

No entanto, o leitor deste interessante estudo pode sair com a seguinte mensagem: se um estudo promissor for negativo, cuidado, ensaios clínicos tendem a incluir pacientes menos predispostos ao benefício. Essa mensagem está errada, pois ensaios clínicos tendem a selecionar amostras mais predispostas ao benefício. Claro que há casos e casos, mas se temos que ancorar nossa mente, esta deve ser na direção do mais prevalente.

Minha previsão é de que este estudo passará ser citado pelas legiões de crentes inconformados com resultados negativos de estudos bem desenhados. Assim como o artigo seminal do paraquedas tem sido utilizado inadequadamente como justificativa de muitos tratamentos que nada tem a ver com o paradigma do paraquedas, sob a premissa de que “não há evidência para tudo”. Estudo recente demonstrou que grande parte das condutas caracterizadas como paradigma do paraquedas por artigos médicos na realidade não o são, muitas inclusive com ensaios clínicos de resultados negativos.

A grande atenção recebida pelo ensaio clínico do paraquedas é exemplo de como ocorrem os compartilhamentos de informações nas redes sociais. O principal critério para o compartilhamento é o caráter interessante, inusitado ou divertido, em detrimento da veracidade ou utilidade da informação. No apelo pela novidade, fake news acabam recebendo mais atenção do que true news, como foi recentemente demonstrado em trabalho na Science. Embora o artigo que discutimos não deva ser enquadrado como fake news, este também não é uma boa caricatura do mundo real.

O trabalho em questão não é uma caricatura do ecossistema de ensaios clínicos randomizados. É uma mera piada com potencial de enviesar nossas mentes para inadequada ideia de que a heterogeneidade entre amostras de ensaios clínicos e a população-alvo do tratamento reduz a sensibilidade destes estudos em detectar efeitos benéficos. Na verdade, as específicas amostras de ensaios clínicos possuem mais sensibilidade em detectar efeitos benéficos do que se toda a população-alvo do tratamento fosse incluída. 

O aprendizado de ciência deve ser desburocratizado e divertido, o que desperta enorme interesse da comunidade biomédica. Mas devemos sempre nos perguntar: qual a mensagem implícita na caricatura? Assim começa a análise crítica de um estudo caricatural. 

Estudos Observacionais: quando confiar, desconfiar ou descartar?

A popular utilização de coortes observacionais para testar benefício ou segurança de condutas e hábitos de vida talvez seja a mais importante fonte de falsas notícias médicas, mediadas principalmente por fatores de confusão. Assim cabe a pergunta: quando estes trabalhos poderiam trazer algum tipo de contribuição científica e quando nem deveriam existir? 

Atualmente, um grande número de publicações existe em função da manutenção do ecossistema da pesquisa na era industrial (produção em quantidade), dificultando a evolução para a era do conhecimento. Para conceito de eficácia ou para atribuir efeitos adversos a condutas médicas, muitas publicações observacionais servem mais para impulsionar carreiras acadêmicas do que para gerar valor científico.

Para complicar, vários destes estudos provém de coortes imensas, com alta precisão estatística. Este é o caso no estudo PURE, que utilizou uma amostra maior que 100.000 pacientes para concluir a favor da dieta com baixo teor de carboidrato na prevenção de eventos cardiovasculares. É paradoxal, pois imensas coortes observacionais possuem grande precisão para descrever resultados enviesados. Grande precisão significa baixa aleatoriedade, o que eleva a consistência do achado. No entanto, vieses (neste caso, viés de confusão) são erros que se repetem sistematicamente na amostra. Teremos portanto a consistência de um resultado potencialmente falso, com alto grau de significância estatística. É como uma mentira bem contada, que parece se tornar verdade por ser muito consistente. 

Meses depois, foi publicada a coorte do ARIC, sugerindo o contrário, dieta com baixo teor de carboidrato pode se deletéria. Em qual acreditar? Em nenhum dos dois. Sorte que a preguiça me impede de aprofundar a leitura desses trabalhos e sair com insights pseudo-elegantes. 

Quando confiar em coortes observacionais?

Coortes observacionais representam o desenho de primeira linha para construção de modelos probabilísticos preditores de risco; também são estes os estudos primordiais para avaliar efetividade, ou seja, o comportamento de uma conduta no mundo real, que depende da variabilidade do ambiente, do processo de decisão médica (no mundo real não se sorteia a decisão) e da preferência do paciente. Porém no caso da inferência de causalidade (fatores de proteção ou risco), a discussão quanto à veracidade da evidência precisa ser aprofundada. É o que faremos nesta postagem. 

Sabemos que para explorar benefício promovido por hábitos ou condutas, ensaios clínicos randomizados representam o único desenho de estudo que pode ser considerado confirmatório, o único capaz de eliminar efeitos de confusão. Embora haja muitas afirmações neste sentido, apenas ensaios clínicos randomizados seriam capazes de comprovar que uma taça de vinho ao dia tenha efeito cardiovascular protetor.

Por outro lado, na avaliação de “dano”, coortes observacionais podem ser consideradas evidências confirmatórias em casos especiais, quando três critérios forem preenchidos: grande probabilidade pré-teste (plausibilidade biológica), grande força de associação e impossibilidade ética de randomização. É o caso da associação entre etilismo e cirrose hepática, cujo risco relativo é em torno de 20. Esta associação é tão forte que se torna pouco provável que seja toda mediada por fatores de confusão.

Observem que o efeito do álcool no organismo humano traz os dois lados da moeda. A obrigatoriedade do ensaio clínico para propor vinho como conduta cardiovascular protetora, e suficiência de evidências observacionais para propor etilismo como hábito danoso ao fígado. Por trás dessa maior flexibilidade na aceitação de uma evidência observacional está a constatação de que a eliminação de um fator provavelmente deletério tolera melhor a incerteza do que a implementação de uma estratégia. 

Toda ação (implementação de conduta) tem maior "ônus da prova" do que uma não ação (deixar de fazer algo). 

A relação de tabagismo e câncer de pulmão é outro exemplo de conceito confirmado por estudos observacionais. O risco de quem fuma é 20 vezes maior do que o risco de quem não fuma (risco relativo = 20). Isto é diferente da força de associação entre tabagismo e doença cardiovascular, cujo risco relativo para um tabagista (40 cigarros ao dia) é "apenas" 2.0. A doença cardiovascular é multifatorial e tabagismo representa apenas um fator, com peso semelhante aos demais. Um dado que reforça esta relação causal é o gradiente dose-resposta de tabagismo e eventos cardiovasculares. Além disso, há inúmeros motivos para se recomendar contra o tabagismo. Mas se não fosse por estas questões, algum ceticismo se aplicaria a esta relação cuja força de associação é semelhante à da hipercolesterolemia e hipertensão. Diferente de tabagismo, estes dois fatores de risco possuem a prova do conceito confirmada por ensaios clínicos randomizados com anti-hipertensivos e drogas redutoras de colesterol. 

Ronald Fisher, tabagista e pai da estatística, provocou a comunidade médica ao questionar a associação causal entre tabagismo e câncer de pulmão, devido às conhecidas limitações de estudos observacionais. A intenção deve ter sido chamar a atenção para o conceito de efeito de confusão, originalmente descrito por ele próprio, que também propôs o artifício da randomização como forma de ajuste perfeito para confusão. Do ponto de vista epidemiológico um melhor exemplo seria a associação entre tabagismo e doença cardiovascular, pois a força de associação com câncer de pulmão é grande demais para não ter causalidade implícita. Mas ele queria causar desconforto, surpresa, controvérsia, chamando atenção para o fenômeno da confusão. Neste sentido, câncer de pulmão foi um exemplo mais provocativo. Vale a pena ler sobre esse estória. 

Quando desconfiar de coortes observacionais?

A maioria dos estudos observacionais que propõem fatores causadores de doenças não completam os critérios exemplificados pelo tabagismo ou alcoolismo. Nestes casos, devemos desconfiar.

Boa parte dos cânceres são desprovidos de causa genética ou ambiental. Motivados por um instinto de sobrevivência anticientífico, saímos a procura de pseudocausas. De forma caricatural, quase tudo pode causar câncer e quase tudo tem respaldo por trabalhos de coorte que avaliam múltiplas associações, com alto risco de viés de confusão e aferição, encontrando todos os tipos de resultados. Vivemos em um mundo de fantasia. O mesmo ocorre com fatores protetores de câncer. 

Nesta semana, o JAMA Internal Medicine publicou coorte de 60.000 pacientes sugerindo que comidas orgânicas reduzem incidência de câncer. Dá arrepio em observar a tabela que compara as características clínicas da amostra dividida em quartis do escore de ingesta orgânica. Tudo é diferente, abrindo enorme possibilidade de efeito de confusão, nunca plenamente resolvido por artifícios estatísticos multivariados.

Ao desconfiar, partiremos para uma análise mais aprofundada de quando valorizar o estudo como gerador de hipótese ou quando descartar o estudo pelo seu grande potencial de gerar fake news científica. 

Nesta análise, duas perguntas se tornam relevantes:

• Em que situações estes desenhos de estudo são menos susceptíveis a vieses, podendo ser usados pelo menos como geradores de hipótese?
• Estudos observacionais tendem mais a resultados falso positivos ou falso negativos?

A chave destas questões está na análise da potencial “confusão por indicação”. Ou seja, o quanto a indicação de um tratamento pelo médico ou opção de um hábito pelo paciente potencialmente se relaciona com variáveis confundidoras. 

Situações de Baixo Potencial de Confusão

Ocorre quando a “indicação” não foi uma opção de acordo com o paciente, mas sim uma característica do ambiente. Por exemplo, um serviço tem a rotina de cirurgia laparoscópica e outro serviço a rotina de cirurgia aberta. A comparação dos resultados destas duas técnicas não sofre muito de confusão pois não é uma escolha feita com base na característica do paciente. Portanto a escolha não carreia variáveis de implicam em pacientes mais ou menos graves, desde que ambos os serviços tenham a mesma complexidade.

Ao comparamos a taxa de transfusão de sangue ou hemoderivados na cirurgia cardíaca de pacientes operados em uma época em que o tromboelastograma não era disponível em nosso hospital versus a época em que ficou disponível, a indicação desse teste hematológico não foi baseada no paciente. Trata-se do mesmo hospital, da mesma complexidade. Menor probabilidade de efeito de confusão.

Nestes casos, após análise multivariada para ajusta diferenças confundidoras entre duas amostras que podem ter surgido do acaso (não por indicação), podemos considerar estes estudos suficientes para gerar hipóteses. 

Lembrando que gerar hipóteses é diferente de gerar notícias … apenas estudos confirmatórios devem gerar notícia para o público em geral.

Por outro lado, quando há “indicação” da conduta de acordo com o paciente, coortes observacionais não devem servir nem mesmo para gerar hipóteses. Muito menos para impulsionar carreiras científicas. O que adianta publicar algo de baixo valor preditivo, seja superestimando associações ou subestimando associações. Estes são os casos de estudos a serem descartados, que podem tender ao falso positivo ou falso negativo.

Quando Coortes Observacionais Tendem ao Falso Positivo

Isto ocorre quando a indicação da conduta se associa a pacientes de melhor prognóstico. No caso de hábitos de vida, a escolha por um melhor hábito marca pacientes com outras características que fazem bem à saúde. Assim, hábitos como exercício, alimentação, uso de suplementos (omega-3, vitaminas) e até uma elegante taça de vinho ao dia se associam sistematicamente a menor risco de qualquer coisa. Sim, de qualquer coisa, pois essas pessoas são muito mais saudáveis.

Quanto à indicação do médico, esta se associa a melhor prognóstico quando o médico tem medo (risk aversion) da sua indicação causar dano ao paciente. Desta forma, ele escolhe pacientes menos doentes para adotar o tratamento, e isso carreia um melhor prognóstico para o grupo tratado, o que pode não decorrer da conduta médica per si.

Este fenômeno de risk aversion é o responsável pelo paradoxo risco-tratamento, onde pacientes de maior risco são menos tratados. Um exemplo é a terapia de anticoagulação para prevenção de AVC em pacientes com fibrilação atrial, especialmente na era da warfarina, quando havia mais relutância pela complexidade do tratamento.

Quando uma coorte observacional tende ao falso negativo

Isto ocorre em tratamentos que os médicos julgam efetivos e não temem as consequências negativas. Ou seja, quando a decisão do médico é mais norteada pelo benefício da conduta do que pelo receio de complicações. Nestes casos, quanto mais graves os pacientes, mais os médicos indicam o tratamento. Isto causa um viés negativo, ou seja, a gravidade dos pacientes aumenta o risco do desfecho e atenuará a percepção de um efeito supostamente benéfico do tratamento.

O melhor exemplo é a decisão por internar ou não internar um paciente com pneumonia. O médico internará os mais graves e por serem mais graves estes pacientes têm maior mortalidade, podendo anular a associação de internamento com desfecho favorável. Pode até parecer que o internamento cause morte, pois os mais graves, internados, têm maior mortalidade.

Trabalho publicado por Ioannidis no JAMA 2001 comparou resultados de estudos observacionais com ensaios clínicos randomizados em diferentes situações. Notamos que o mais frequente é a superestimativa do efeito, ou seja, uma tendência a mais estudos falso positivos do que falso negativos. Isto talvez esteja de acordo com a impressão da maioria dos leitores de artigos: estudos falso positivos são mais frequentes do que falso negativos. Provavelmente não, na verdade esta impressão vem do viés de publicação. As evidências positivas tendem a ser mais publicadas do que as negativas. Sendo assim, devemos considerar que em potencial, os dois mecanismos de falso positivo e negativo coexistem em semelhante proporção.

Conclusão

A definição de qual das três categorias acima se aplica a um estudo de coorte não está contida nos algoritmos tradicionais de critical appraisal de evidências observacionais, que focam em vieses de amostragem, observação, qualidade do ajuste estatístico que foi feito para variáveis de confusão (modelos multivariados, escores de propensão). Esta análise tradicional é insuficiente, pois um estudo observacional de metodologia perfeita não deve ser necessariamente considerado como suficiente para gerar notícia médica. Precisamos fazer a avaliação aqui proposta e sugiro que esta venha antes do critical appraisal tradicional. 

Meus alunos muitas vezes me perguntam: “estudos observacionais não deveriam existir?”. Respondo sempre com a valorização destes desenhos de estudo para as indicações de modelos preditores, efetividade ou causalidade como o caso do tabagismo. Porém o insight da pergunta inocente dos alunos está correto: muitos destes estudos não deveriam existir. Estes muitos estudos são representados por aqueles com alto potencial de viés de confusão negativo ou positivo.

O mundo a olho nu é uma fábrica de ilusões e o viés de confusão é o principal fenômeno ilusório. Mesmo assim, em meio a estudos observacionais podemos considerar alguns fenômenos verdadeiros. Desde que a análise seja criteriosa e feita como uma boa dose de ceticismo. Como solução, proponho o algoritmo abaixo.

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