A Relação Médico - Indústria Farmacêutica

Não há dúvida da importância da indústria farmacêutica do desenvolvimento, avaliação e disponibilização de novos medicamentos. Parte da evolução médica e do financiamento de pesquisa em centros universitários se deve à indústria farmacêutica; devemos reconhecer este inestimável valor. Por outro lado, não parece saudável o tipo de relação que a indústria estabelece com os médicos. Neste ponto, a indústria exerce um papel que vai de encontro ao paradigma da medicina baseada em evidências.

A maioria dos médicos recebe presentes/vantagens da indústria, o que direta ou indiretamente influencia na prescrição médica. Artigo publicado no New England Journal of Medicine em 2007 mostra que 94% dos médicos americanos recebem algum tipo de incentivo da indústria, sendo cardiologia uma das especialidades em que este tipo de troca de favores está mais presente. Em segundo lugar, é patente que os argumentos da indústria a favor de seus medicamentos são enviesados e fogem em grande parte das vezes a uma análise científica correta. Porém há um certo tipo de ingenuidade ou conflito de interesse dos médicos, o que faz com que boa parte aceite alguns argumentos questionáveis da indústria. Por fim, existem os “formadores de opinião”, pagos pela indústria para emitir sua impressão a respeitos de condutas médicas. Em relação a esta questão, recomendo a leitura do artigo “Key opinion leaders: independent experts or drug representatives in disguise?” Há evidências de que a relação com a indústria enviesa a opinião do médico. Em 2009 foi publicado no American Heart Journal um trabalho mostrando que 35% dos médicos que tinham relação com indústria de stents apresentaram opinião crítica em relação ao estudo Courage (que foi desfavorável à angioplastia), comparado a apenas 15% de médicos clínicos sem relação com a indústria.

Hoje conheci um interessante Blog intitulado Campanha Alerta, cuja missão é discutir de forma crítica a influência negativa da indústria farmacêutica na comunidade médica. Recomendo a leitura do artigo que mostra o fundamento da missão daquele Blog, que é encabeçado por Dr. Guilherme Brauner Barcellos, diretor do Sindicato dos Médicos do RS. Parabéns pela iniciativa e qualidade das postagens.

Muitos justificam o íntimo vínculo da indústria farmacêutica pela necessidade de financiamento dos eventos de educação continuada. Em parte isso é uma justificativa. Porém vale salientar que há alternativas. Por exemplo, o I Congresso de Medicina Hospitalar, coordenado por Guilherme, foi um sucesso e não obteve financiamento da indústria farmacêutica ou de equipamentos. Com certeza, dá mais de trabalho, mas vale pela imparcialidade.

Acredito que a postura da indústria poderia ser melhor, porém isso em parte é justificado pela realidade do capitalismo. Por outro lado, não se justifica que os médicos permitam que seus pensamentos sejam manipulados pela indústria, cabendo a nós dar tom adequado à relação com a indústria. Ou seja, este tom deve ser gerido pelo paradigma da medicina baseada em evidências e sem conflitos de interesse. Nós é que temos de dominar a forma de relação.

A Polêmica Meta-Análise da Gordura Saturada

Recentemente Dr. Barral festejou em seu Blog a “descriminilização da manteiga” ao citar uma recém publicada meta-análise no American Journal of Clinical Nutrition, na qual um conjunto de 21 trabalhos não sugere benefício da dieta pobre em gordura saturada na prevenção de doença coronariana ou AVC. Nas últimas semanas este trabalho ganhou evidência na imprensa leiga, como mostra reportagem na Folha de São Paulo. Interessante observar as mais diversas reações. Há aqueles que comemoram a notícia, outros ficam atordoados e há os “especialistas” que simplesmente dizem que o estudo não muda as recomendações, sem justificar suas conclusões. Desta forma, precisamos analisar criteriosamente o nível de evidência deste estudo.

A primeira característica que chama atenção é o fato de ser uma meta-análise de 21 estudos observacionais. Ou seja, não se trata de ensaios clínicos randomizados, o tipo de evidência considerada definitiva. Além dos desenhos observacionais serem mais vulneráveis a efeitos de confusão, este desenho é ainda mais limitado em estudos de dieta, pois esta é relatada pelos voluntários através de questionários, sem o controle que um ensaio clínico ofereceria. Apesar destas limitações, temos que reconhecer a consistência do resultado neutro da dieta: 19 dos 21 estudos não mostram associação entre dieta e incidência de eventos. O ajuste estatístico para o valor do colesterol poderia artificialmente ter feito desaparecer o efeito da dieta, porém este só foi realizado em metade dos trabalhos. Sendo assim, consideramos que o estudo tem limitações, mas esta é uma evidência que no mínimo deve despertar um questionamento.

A resposta ideal virá de ensaios clínicos randomizados. Há 4 ensaios clínicos que randomizaram indivíduos para dieta pobre em gordura ou dieta controle, sendo que 3 deles foram realizados na década em 70, de pequeno tamanho amostral, sugerindo benefício da dieta (Circulation 1969, Circulation 1970, Int J Epidemiology 1979), enquanto o maior e mais recente estudo não confirma o benefício (8000 pacientes, Lancet 1989). Portanto, no mundo dos ensaios clínicos, esta questão não está resolvida. Devemos lembrar que todos estes trabalhos foram realizados antes da era das estatinas, e hoje o efeito da dieta pode ser até menos significativa quando pessoas com dislipidemia estão em uso de drogas redutoras de colesterol.

Se por um lado não podemos considerar o resultado da meta-análise como definitivo, por outro lado, esta é uma evidência provocativa, que desperta nossa percepção para a realidade de que não temos resposta exata a respeito da questão. Precisamos de moderação: devemos moderar na ingestão de gordura saturada; e ao mesmo tempo devemos moderar na intensidade das recomendações, evitando mantras que repetimos diariamente aos pacientes, sem nem mesmo questionar se estamos plenamente embasados em evidências. A comunidade médica deve estimular a busca de mais evidências a respeito de hábitos de vida.

O Paradoxo da Obesidade

É de conhecimento geral que a obesidade é um fator de risco para o desenvolvimento de doença cardiovascular em indivíduos previamente saudáveis. Esse pensamento tem sido extrapolado para a população já portadora de doença cardiovascular, onde também se interpreta a obesidade como um fator prognóstico negativo. No entanto, as evidências epidemiológicas demonstram o contrário, ou seja, obesidade tem um fator protetor ou pelo menos neutro nas pessoas que já são portadoras de doenças cardiovasculares. Pelo fato deste fenômeno ser contrário ao que se considera plausível, chama-se isso de Paradoxo da Obesidade.

A primeira possível explicação do Paradoxo é a presença de variáveis de confusão provocando este resultado aparentemente espúrio. Porém, só de pensar um pouco percebemos ser mais provável que variáveis de confusão contribuam para um pior, e não melhor, prognóstico nos obesos, pois estes têm maior prevalência de diabetes, hipertensão, dislipidemia, hábitos de vida inadequados (sedentarismo, tabagismo, dieta pouco saudável) e até mesmo nível sócio-econômico inferior aos não-obesos. Mesmo assim, obesidade é um fator protetor. Porque?
Uma variável de confusão que pode contribuir com este fenômeno é a idade, pois os obesos desenvolvem doença cardiovascular mais precocemente que os não obesos. Ou seja, os primeiros são mais jovens na época do evento cardiovascular. Mas o Paradoxo permanece após ajuste estatístico para a variável idade.

Em janeiro deste ano foi publicado no European Heart Journal mais uma evidência a favor do Paradoxo da Obesidade. Durante nove anos, foram acompanhados 4.880 pacientes submetidos a angioplastia coronária, sendo evidenciado que pacientes com sobrepeso apresentaram menor mortalidade, quando comparados ao pacientes com peso normal. Após ajuste para variáveis de confusão (idade, fatores de risco, nível sócio-econômico, extensão da doença coronária), os indivíduos com sobrepeso permaneceram com risco de morte menor do que os pacientes com peso normal (Harzard Ratio = 0.59; 95% IC = 0.39 – 0.90). Já os obesos apresentaram o mesmo risco dos pacientes com peso normal. Este estudo avaliou apenas mortalidade geral, não descrevendo mortalidade cardiovascular. Porém estudos prévios também mostram este fenômeno com a variável mortalidade cardiovascular (Meta-análise - Lancet 2006).

Intrigante, não? Então, sobrepeso é bom?

Devemos sempre ter em mente que os sistemas biológicos são complexos e nem sempre a lógica de um pensamento reducionista prevalece. Podem existir fenômenos biológicos que justifiquem o Paradoxo, ou seja, a associação entre sobrepeso e prognóstico favorável pode ser causal. Por exemplo, os autores do trabalho chamam atenção de que o tecido adiposo produz receptor solúvel do TNF, que pode neutralizar os efeitos deletérios do TNF-alfa.

Na verdade, esta é uma área que futuros trabalhos ajudarão a entender melhor. Em ciência, é importante que a observação não seja enviesada com uma visão preconceituosa. Ou seja, temos que partir da premissa de que é possível que o Paradoxo represente uma relação de causalidade entre sobrepeso e bom prognóstico. Isso pode ou não ser verdadeiro.

Enquanto isso, devemos reconhecer que em pacientes com doença cardiovascular o efeito da obesidade pode ser algo diferente do que indica o senso comum. Se por um lado, não vamos recomendar que as pessoas com doença cardiovascular ganhem peso, por outro lado, devemos evitar o mantra dogmático da perda de peso nesta população. Podemos ser ponderados e razoáveis na interpretação das particularidades de nossos pacientes com sobrepeso.

Religiosidade e Doença Cardiovascular

Religiosidade tem sido associada de forma consistente a melhores condições de saúde e estudos longitudinais demonstram que pessoas religiosas apresentam menor taxa de mortalidade geral quando comparadas a pessoas não religiosas. Do ponto de vista biológico, esta vantagem dos religiosos se justifica por hábitos de vida mais adequados neste grupo; por exemplo, religiosos fumam menos. Do ponto de vista espiritual, não temos evidências para afirmar que há razões divinas. Mas como eu já disse em outra postagem, ausência de evidência não é evidência de ausência. Prefiro deixar esta questão em aberto, depende de cada um.

E do ponto de vista cardiovascular, há benefício da religiosidade? Acaba de ser publicado na sessão ahead of print do Circulation o artigo Burden of Cardiovascular Risk Factors, Subclinical Atherosclerosis, and Incident Cardiovascular Events Across Dimensions of Religiosity: The Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA). O MESA é um estudo de base populacional, que acompanha longitudinalmente 5.474 indivíduos de diversas etnias. Este trabalho não confirmou associação entre religiosidade e melhor prognóstico cardiovascular. A incidência de eventos cardiovasculares foi semelhante entre religiosos e não religiosos. Da mesma forma, o escore de cálcio coronário (marcador de aterosclerose) não foi associado a religiosidade em análise multivariada. Dentre os fatores de risco cardiovascular, religiosos fumavam menos, porém tinham mais obesidade. Um pode ter anulado o outro.

Devemos salientar que há estudos sugeriram redução de eventos cardiovasculares com religiosidade, portanto esta questão pode ser considerada controversa. O ideal seria randomizar os indivíduos para ser ou não ser religiosos, porém isso não é factível.

Em conclusão, de acordo com o estudo MESA, não há benefício em ser religioso no que tange incidência de eventos cardiovasculares.

Ablação de Fibrilação Atrial ao Vivo no Today Show

O equivalente ao Bom Dia Brasil nos Estados Unidos é o popular programa Today Show, da rede NBC. Nesta semana este programa resolver transmitir ao vivo uma ablação de uma idosa com fibrilação atrial paroxística, procedimento realizado em um hospital de Cleveland.

Será que é ético expor um paciente em rede nacional durante um delicado procedimento cardíaco? Mesmo a paciente tendo consentido, é uma questão complicada. Se houvesse uma grave complicação durante a transmissão ao vivo? Durante o procedimento o médico conversava com a repórter. Será que este estava concentrado no procedimento ou estava mais preocupado com sua aparição em rede nacional?

São exatamente estas estratégias de marketing que seduzem a população com base em sensacionalismo, em detrimento de evidências científicas. Nesta reportagem o eletrofisiologista afirma que o procedimento é 90% eficaz. Mentira, ensaios clínicos demonstram que o procedimento resolve fibrilação atrial paroxística em 60% dos casos. Muito melhor que terapia farmacológica, é verdade. Porém muito diferente de 90%. A repórter afirma que a radiação recebida pela paciente é desprezível, outra mentira. Tudo isso é o sensacionalismo marqueteiro.

Mas não é só nos estados Unidos. Já vi até na coluna social de A Tarde “propaganda” sensacionalista sobre novo equipamento dignóstico que chegou em hospital da cidade. Na coluna social, o que uma coisa tem a ver com a outra?

Veja crítica embasada em evidências a respeito da reportagem da NBC que um eletrofisiologista americano colocou em seu blog.

Medicina Baseada em Ervas

Publicado esta semana no Journal of the American College of Cardiology uma revisão sistemática a respeito dos efeitos cardiovasculares de ervas utilizadas como terapia complementar. Este artigo mostra diversas ervas possuem efeitos cardiovasculares e interações medicamentosas indesejadas. Ervas predispõem a sangramento, hipotensão, hipertensão, taquicardia, efeitos neurológicas, etc. Além disso, nenhumas destas ervas tem benefício cardiovascular comprovado. Já comentamos em post anterior que um recente ensaio clínico randomizado mostrou que Ginkgo Biloba não melhora função cognitiva. Da mesma forma, um ensaio clínico demonstrou que alho não reduz colesterol, como muitos pensam.

O pior problema vem do fato das ervas serem consideradas alimentos e não drogas. Isso faz com que ervas não estejam sujeitas às regras dos medicamentos: antes da comercialização, não há exigência de comprovação de segurança, nem eficácia; não há controle de qualidade a respeito dos métodos de fabricação e armazenamento; não há conhecimento adequado a respeito de interações com medicações; falta vigilância de efeitos adversos pós-marketing; e permitem-se estratégias de marketing não éticas, que utilizam falsa propaganda em revistas, rádio, televisão.

Apesar de todas estas deficiências, há uma falsa percepção coletiva de que produtos naturais são mais seguros. Tem sido vertiginoso o crescimento do consumo de ervas nos Estados Unidos, e (pasmem) o número de visitas a médicos complementares supera o número de visitas a médicos tradicionais, com gasto pessoal com medicamentos alternativos superando o gasto pessoal com tratamento tradicional (vide figura).

A alternativa da evidência científica é o mito. Medicina baseada em ervas é medicina baseada em mito.

Dieta Hipossódica – Mito ou Evidência?

Recentemente comentamos sobre o artigo do New England Journal of Medicine, que estima o benefício populacional da dieta hipossódica. Exatamente, é uma estimativa, pois não há dados concretos sobre redução de eventos cardiovasculares obtidos com a dieta hipossódica. Exceto em insuficiência cardíaca, não há ensaios clínicos randomizados que avaliam o benefício clínico da dieta hipossódica, comparando com a dieta usual. Só existem ensaios clínicos randomizados que avaliam o efeito hipotensor da dieta hipossódica. Ou seja, o que sabemos é que esta dieta reduz a pressão arterial, uma variável fisiológica. Se este efeito fisiológico leva a um benefício clínico, é outra história.

Variáveis fisiológicas ou laboratoriais são chamadas de desfechos substitutos. Supõe-se que o efeito em um desfecho substituto venha a provocar um benefício clínico, mas isso não é garantido. Por exemplo: há drogas que reduzem arritmia, mas aumentam morte súbita (Flecainide); há drogas que aumentam fração de ejeção do ventrículo esquerdo, mas aumentam mortalidade em pacientes com insuficiência cardíaca (Vesnarinone); há drogas que aumentam o HDL-colesterol, mas aumentam mortalidade (Torcetrapib); há drogas que controlam hipertensão, mas aumentam eventos cardiovasculares (Doxasozin); há drogas que reduzem peso, mas aumentam eventos cardiovasculares (Sibutramina). Etc.

Acredita-se que reduzindo a pressão arterial com a dieta, haja redução de eventos cardiovasculares. A estimativa feita pelo artigo do NEJM é baseada no benefício clínico do efeito hipotensor de certas drogas. Por isso é uma extrapolação do que acontece com as drogas. Esta ausência de certeza foi tema de um comentário publicado no Journal of American Medical Association nesta semana. Que avalie o efeito clínico da dieta hipossódica, só há estudos observacionais. E sabemos que os estudos observacionais são sujeitos às variáveis de confusão: foram os estudos observacionais que indicaram benefício cardiovascular da terapia de reposição hormonal, dado derrubado pelos ensaios clínicos, que mostraram justamente o contrário. Estudos observacionais mostraram benefício cardiovascular da Vitamina E, dado também anulado pelos ensaios clínicos. O mesmo pode ocorrer com a dieta hipossódica, pois as pessoas que comem menos sal provavelmente têm outros hábitos favoráveis à saúde. Estes hábitos são variáveis de confusão.

Mesmo assim, os dados dos estudos observacionais de dieta hipossódica são controversos: há 6 estudos sugerindo benefício, 5 estudos sugerindo efeito neutro e 4 estudos que mostram malefício desta dieta. Alguns inclusive sugerem o padrão de curva J, onde doses baixas são benéficas, mas doses muito baixas de sal são maléficas.

Desta forma, precisamos reconhecer a limitação desta evidência e ponderar nossas decisões no consultório e nossas recomendações de saúde pública. Devemos pedir para os pacientes não exagerarem no sal, mas não temos evidência para exagerar nesta recomendação.

Inclusive minha sugestão no post anterior a respeito da necessidade de medidas efetivas de saúde pública pode ter sido exagerada e não embasada em evidência. Melhor do que propor medidas de saúde pública imediatas, devemos propor a realização de ensaios clínicos randomizados para resolver esta questão.

Análise de Subgrupo: quando acreditar

Há dois tipos de análise de subgrupo. Uma confiável e outra não confiável.

A análise confiável é aquela que vem de um estudo onde o resultado da amostra total foi positivo. Por exemplo, um ensaio clínico mostra que a droga é benéfica. Depois disso, se faz análises de vários subgrupos para avaliar a consistência deste resultados de acordo com as características dos pacientes. Este foi o caso estudo OASIS-6, onde o Fondaparinux foi superior ao controle e depois os autores testaram os subgrupos, mostrando que no caso dos pacientes submetidos a angioplastia primária este resultado não é consistente. Veja primeira figura.

A outra situação, comumente encontrada em ensaio clínicos é representada pela segunda figura. Ocorre quando o estudo não mostra benefício da droga na amostra total e os autores ficam tentando desesperadamente encontrar algum subgrupo onde este efeito esteja presente. Neste caso, um resultado positivo pode ser devido ao acaso decorrente das múltiplas comparações. Sempre deve prevalecer o resultado da amostra total.

Falaremos mais a respeito de análises de subgrupo em posts futuros, mas este é o critério principal para julgar esta questão.

Fondaparinux no IAM com Supradesnível do ST?

Na mesma época do estudo OASIS-5, foi publicado o OASIS-6 no Journal of American Medical Association, que randomizou os 12.000 pacientes para Fondaparinux ou heparina não fracionada. O estudo relatou redução significativa de morte ou infarto com 30 dias (desfecho primário), sem diferença em sangramento. Este benefício se limitou aos pacientes que fizeram trombólise, sendo que os pacientes submetidos a angioplastia primária tiveram uma tendência a benefício no grupo heparina.

Então, devemos usar Fondaparinux com trombolíticos?

O problema deste estudo é que o Fondaparinux não foi comparado à melhor terapia adjunta ao trombolítico, que é a Enoxaparina. Lembro que de acordo com o estudo Extract-TIMI a Enoxaparina é superior à heparina não fracionada, no caso de pacientes trombolizados. Portanto, podemos considerar que o OASIS-6 é um estudo com grupo controle desatualizado, perdeu o rumo da história. Não por culpa dos pesquisadores, mas sim porque o Extract-TIMI foi publicado em 2006, no mesmo ano em que o OASIS-6 foi publicado.

Desta forma, permanecemos com Enoxaparina associada a trombolíticos e heparina não fracionada no momento da angioplatia primária. Fondaparinux é para síndromes coronarianas agudas sem supradesnível do ST.

Que os não cardiologistas desculpem nossa conversa de anticoagulantes, mas precisávamos relembrar o resultados destes ensaios clínicos antes do lançamento da droga. Se não, ficamos na mão dos marketeiros.

Lançamento do Fondaparinux: a Morte da Enoxaparina?

A Glaxo-Smith-Kline está convidando vários médicos “formadores de opinião” para o lançamento do Fondaparinux (Arixtra) em um hotel cinco estrelas de São Paulo. Desta forma, vamos aproveitar essa oportunidade para relembrar as evidências científicas a respeito deste novo anticoagulante no tratamento de síndromes coronarianas agudas sem supradesnível do ST. Afinal, a gente aprende mais revisando as evidências do que participando de eventos de marketing.

Fondaparinux é novo um anticoagulante sintético que inibe a ação do fator X ativado, via ativação da antitrombina III. Esta droga não inativa a trombina, nem atua sobre plaquetas. O principal ensaio clínico em síndromes coronarianas agudas é o OASIS-5, publicado em 2006 no New England Journal of Medicine. Este estudo randomizou 20.000 pacientes com síndromes coronarianas agudas sem supradesnível do segmento ST para Fondaparinux 2.5 mg SC 1 vez ao dia ou Enoxaparina 1 mg/Kg 12/12h, ambos durante a fase aguda. Ficou demonstrada não inferioridade do Fondaparinux em relação ao desfecho primário de benefício (morte, infarto ou isquemia refratária durante internamento) e maior segurança desta droga em relação a sangramento maior (desfecho primário de segurança = 2.2% vs. 4.1%, P menor que 0.001). A menor incidência de sangramento esteve presente tanto em pacientes submetidos a angioplastia, quantos em pacientes tratados clinicamente.

Houve relato de maior trombose de cateter em pacientes submetidos a angioplastia, porém foi um problema de pequena magnitude em termos absolutos e este não foi um end-point primariamente definido, portanto não há certeza de ausência de casualidade. Mesmo assim, o fabricante passou a orientar o uso de heparina associada ao Fondaparinux durante angioplastias.

E agora vem a pergunta que não quer calar: ainda existe algum espaço para a Enoxaparina, a antiga estrela que está sendo desbancada por uma nova estrela? A relevância do benefício de prevenção de sangramento é modesta (NNT = 50), o que gera a questão de custo-efetividade. Embora de benefício modesto, em alguns subgrupos de maior risco para sangramento a droga faz mais diferença. Por exemplo, em pacientes com insuficiência renal (CC menor que 30 ml/min) a diferença em sangramento foi ainda maior (2.4% vs. 9.9%). Por outro lado, em pacientes com baixo risco de sangramento, provavelmente a magnitude do benefício em segurança seria desprezível. Devemos lembrar do princípio de que a magnitude de um benefício demonstrada em um ensaio clínico é uma média de todos os pacientes; na verdade o benefício individual varia em cada paciente e é proporcional ao risco do evento que estamos querendo prevenir.

Desta forma, concluímos que a preferência pelo Fondaparinux ocorrerá quando o risco de sangramento for moderado a alto. Para tomada de decisão, devemos utilizar escores preditores de sangramento na admissão do pacientes (calculadora). Para pacientes de baixo risco de sangramento, caso haja diferença de preço significativa, a preferência será pela Enoxaparina, principalmente em hospitais públicos.

Vamos acompanhar atentamento qual será o custo do Fondaparinux. Há rumores de que será lançado com o mesmo custo do Clexane. Porém cairá em breve a patente do Clexane, o que vai reduzir mais seu custo.